Fisiopatologia epatica

FISIOLOGIA EPATICA

FUNZIONI DEL FEGATO:

· Metabolismo glicidico: gluconeogenesi, glicogenosintesi e glicogenolisi (per il

mantenimento dei normali livelli glicemici nei periodi interprandiali);

· Metabolismo proteico: sintesi delle proteine plasmatiche circolanti e dell’urea;

· Metabolismo lipidico: sintesi di lipoproteine (VLDL) per il trasporto dei trigliceridi sintetizzati

a livello epatico e del colesterolo nel sangue e di acetilCoA (corpi chetonici e β-

ossidazione);

· Produzione della bile (costituita da acidi e sali biliari, importanti nel riassorbimento dei

grassi e delle vitamine liposolubili nell’intestino tenue);

· Biotrasformazione di farmaci, ormoni e tossine e primo passo idrossilativo nella sintesi di

vitamina D;

· Emopoiesi extramidollare nei pazienti con gravi anemie.

UNITA ANATOMO-FUNZIONALE: lobulo esagonale, centrato sulla vena epatica terminale (vena

centrolobulare) con le triadi portali localizzate in tre dei sei angoli dell’esagono (spazi portali),

contenenti i rami intraepatici dell’arteria epatica, della vena porta e dei dotti biliari, immersi in una

matrice connettivale e circondati da uno strato circolare di epatociti.

Gli epatociti sono organizzati in cordoni, a stretto contatto con i sinusoidi epatici, in cui scorre

sangue arterioso e venoso, che si irradiano dalla vena centrolobulare verso la periferia.

I sinusoidi sono capillari fenestrati che permettono una facile diffusione del plasma allo spazio

sottostante (spazio di Disse) che li separa dagli epatociti. Nello spazio di Disse ci sono le cellule di

Ito (stellate), quiescenti, contenenti lipidi, coinvolte nel metabolismo e deposito della vitamina A. Si

attivano in seguito a danno cellulare e si trasformano in miofibroblasti dando la deposizione di

collagene e ruolo nella patogenesi della cirrosi.

Tra le cellule endoteliali sono localizzate le cellule fagocitanti del Kupffer (macrofagi, aumentano la

produzione di citochine in pazienti con epatite alcolica). Il sangue che proviene dall’arteria epatica

e dalle vene portali si mescola nei sinusoidi, ove i due sistemi confluiscono, per raccogliersi nella

vena centrolobulare. La direzione del flusso sanguigno è centripeta e opposta a quella del flusso

biliare. Poiché nel fegato vi è un duplice apporto di sangue, l’infarto epatico costituisce un evento

raro.

Le vene centrolobulari si riuniscono per formare la vena epatica che si getta nella vena cava

inferiore che a sua volta sbocca nell’atrio destro.

Gli epatociti secernono la bile in canalicoli biliari formati da introflessioni della membrana

plasmatica di due cellule adiacenti. Direzione del flusso biliare: dalla zona centrolobulare verso la

periferia del lobulo, in un sistema canalicolare (canali di Herings) che confluisce nel sistema dei

dotti biliari interlobulari degli spazi

portali formando prima i dotti epatici, poi il dotto epatico comune e infine il dotto coledoco, insieme

al dotto cistico.

Bile: liquido viscoso, giallo-verde, costituito da acqua, sali biliari (circolo entero-epatico del

taurocolato e glicocolato di sodio), pigmenti biliari (biliverdina e bilirubina), colesterolo Funzioni:

permette l’assorbimento intestinale dei grassi alimentari e delle vitamine liposolubili e l’escrezione

della bilirubina; è il principale veicolo di eliminazione di numerose sostanze tossiche, di farmaci e

dell’eccesso di colesterolo.

SEGNI E SINTOMI DELLA PATOLOGIA EPATICA:

Bilirubina: deriva dalla degradazione dell’eme (emoglobina, emoproteine sieriche). La bilirubina

extraepatica, legata all’albumina, viene trasportata al fegato dove viene coniugata con acido

glucuronico e si creano dei metaboliti idrosolubili secreti con la bile. La flora intestinale la degrada

in urobilinogeni, eliminati con le feci o riassorbiti ed eliminati con le urine come urobilina.

Iperbilirubinemia clinicamente evidenziabile: bilirubina totale > 2-3 mg/dL.

Ittero: si hanno anche delle forme con iperbilirubinemia coniugata (cause epatiche e

extraepatiche, le più frequenti) e non coniugata (da aumentata produzione o da difetti di

coniugazione). Classificazione:

Itteri preepatici: dovuti ad aumento di bilirubina non coniugata nel sangue per cause extraepatiche

(emolisi di vario tipo) con degenerazione delle cellule nervose a causa della liposolubilità.

Itteri epatici: incompleta coniugazione della bilirubina a causa del danno all’epatocita.

Itteri postepatici: ostacolo al deflusso delle vie biliari (calcoli alla cistifellea).

MALATTIE INFETTIVE CHE COINVOLGONO IL FEGATO

EPATITI ACUTE:

Epatite virale: malattia infiammatoria prodotta da virus:

fase prodromica;

 fase itterica: aumento delle transaminasi;

 fase di guarigione.



Può evolvere in carcinoma epatocellulare; il quadro istopatologico è simile nelle diverse forme:

rigonfiamento e apoptosi degli epatociti. La progressione o la guarigione sono legate alla attività

del sistema immunitario: se compromesso produce un’epatite cronica, invece se iperattivo può

causare epatite fulminante (dovuta a un’eccessiva risposta immunitaria; necrosi epatica massiva

con diminuzione delle transaminasi). Tipi di epatite:

1. HAV: provoca spesso un’infezione subclinica che guarisce;

2. HBV: doppia elica incompleta di DNA; lungo periodo di incubazione generalmente seguito

da un’epatite acuta; si può evolvere in guarigione (virus eliminato dalla risposta

immunitaria) o cronicizzazione. Non esercita un effetto citopatico diretto ma gli epatociti

sono distrutti dalla risposta immunitaria cellulo-mediata diretta contro gli antigeni virali. La

risposta umorale è importante nell’eradicazione della malattia, mentre la risposta cellulo-

mediata danneggia gli epatociti:

· l’interferon favorisce l’espressione di MHC di I classe causando un aumento della

+

presentazione degli antigeni virali e l’attivazione dei CD8 ;

· fagocitosi degli antigeni virali da parte del macrofago e presentazione accanto a

+

MHC di II classe dando una stimolazione dei Thelper e attivazione dei CD8 con

liberazione di perforine e citochine; alla fine si avrà l’uccisione o apoptosi degli

epatociti.

3. HCV: è la seconda causa di cirrosi e trapianto epatico negli USA e in Europa; nell’85% dei

casi si sviluppa una patologia cronica, con vari stadi di progressione, peggiorata dall’abuso

di alcol poiché insieme rappresentano la principale causa di patologia epatica nei paesi

occidentali. Meccanismo patogenetico: l’epatite C sarebbe il processo primario e l’abuso il

processo secondario, o l’alcol potrebbe aumentare la viremia o instaurare una disfunzione

immunitaria.

4. HDV: virus con replicazione difettiva, che causa epatite solo in presenza dell’HBV e in caso

di: · coinfezione acuta, per esposizione a siero infetto; può dare forme da lievi a

fulminanti;

· superinfezione di un portatore cronico di HBV; può anche dare forme croniche.

EPATITI CRONICHE: suddivise in:

· Epatite cronica persistente: la normale architettura acinare è conservata;

· Epatite cronica attiva: continua necrosi epatica, infiammazione portale cronica e fibrosi;

l’infiltrato infiammatorio si estende al di fuori dello spazio portale, invade lo strato di

epatociti che circonda lo spazio portale e penetra nel parenchima circostante.

EPATITE TOSSICA O DA FARMACI: il danno epatico può risultare da tossicità diretta o dalla

conversione di uno xenobiotico a composto tossico; spesso il composto viene metabolizzato dal

sistema dei citocromi P-450.

CIRROSI EPATICA (vedo pag. 535): forma finale e irreversibile di epatopatia, anche non alcolica;

si ha la sostituzione dell’architettura epatica con noduli di fegato rigenerato, separati da fasci di

collagene.

INSUFFICIENZA EPATICA: si verifica quando il parenchima funzionante e ridotto al 15-20% del

totale.

Può essere anche dovuta ad una patologia epatica cronica (cirrosi epatica); si ha una progressione

della malattia molto più lenta e insidiosa con perdita della funzionalità epatica legata alle alterazioni

prodotte nel

fegato dai cambiamenti della struttura emato-parenchimale del lobulo epatico. Conseguenze:

 Sindrome epato-renale: ipoperfusione renale e riduzione del GFR, oliguria, ridotta escrezione di

+

Na ;

 Sindrome epato-polmonare: ipossiemia e vasodilatazione polmonare.

IPERTENSIONE PORTALE: si possono avere anche ecchimosi e sanguinamenti; aumenta il

rischio di carcinoma epatico. Tra le altre cause si trova anche lo scompenso cardiaco.

PATOLOGIA EPATICA DA ALCOL:

MECCANISMI EZIOPATOGENETICI: molti alcolisti consumano il 30-50% del loro apporto calorico

totale sotto forma di alcol, si può quindi creare una situazione di malnutrizione.

Metabolismo dell’etanolo:

Nel 90% dei casi:

1) Ossidazione ad acetaldeide catalizzata dall’alcol-deidrogenasi (citoplasmatica), che contiene

+

NAD , con formazione di NADH;

2) Ossidazione dell’acetaldeide ad acido acetico ad opera dell’aldeide-deidrogenasi mitocondriale,

con ulteriore formazione di NADH;

3) Formazione di CO e acqua attraverso il ciclo dell’acido citrico.

2

Acetaldeide: gli addotti passano nel sangue e si ha un’eccessiva produzione di acetilCoA

dall’acetato, con iperproduzione di NADH. L’eccesso di acetaldeide inibisce le funzioni e le reazioni

mitocondriali, con diminuito metabolismo ad acido acetico, ulteriore accumulo e danno.

Meccanismi biochimici alterati: +

1. Conversione dell’acido piruvico in acido lattico: acido piruvico + NADH + H → Acido lattico

+

+ NAD :

si ha acidosi; le basse concentrazioni di acido piruvico inibiscono la gluconeogenesi dando

ipoglicemia.

2. Sintesi dei lipidi: l’aumentata sintesi degli acidi grassi (FFA), insieme alla loro diminuita

demolizione e

all’aumentata disponibilità dell’α-glicerofosfato promuovono un'aumentata sintesi di trigliceridi e

quindi ipertrigliceridemia (aumento delle VLDL circolanti) e steatosi.

3. Catena di trasporto elettronica: poiché l'ossigeno viene utilizzato per l’ossidazione dell'alcol

ad acetato, si riduce la sua disponibilità per la scomposizione degli acidi grassi (inibizione della β-

ossidazione) e per il ciclo dell’acido citrico. Si avrà quindi lipogenesi e accumulo di acetilCoA,

aumento della produzione di corpi chetonici con chetosi e acidosi metabolica e iperlipidosi.

FORME CLINICHE:

Steatosi: si sviluppa nel 10-20% della popolazione;

Epatite alcolica: rigonfiamento e necrosi degli epatociti per accumulo di lipidi e acqua; l’infiltrazione

di neutrofili determina infiammazione cronica; stadio importante nell’evoluzione cirrotica se

compare la fibrosi.

MALATTIE METABOLICHE, INFILTRATIVE ED EREDITARIE CHE COINVOLGON