Fisiologia: seconda parte

Fisiologia dei recettori sensoriali

Ad ogni azione motoria corrisponde un’azione sensitiva e tutta la nostra attività dipende dall’informazione di tipo sensoriale che riceviamo: sensazione. Le sensazioni arrivano sia dall’esterno che dall’interno del nostro organismo, per questo i recettori di senso si distinguono in base alla locazione della sorgente energetica da cui parte lo stimolo in:

• Esterocettori → ricevono segnali dal mondo esterno
• Enterocettori → ricevono segnali dall’ambiente interno
• Propriocettori → ricevono segnali dai muscoli e articolazioni (informazioni posturali)

In base alla natura della fonte energetica, i recettori sensoriali possono essere classificati in:

• Fotorecettori → rispondono all’energia luminosa (E. elettromagnetica)
• Meccanocettori → rispondono alle deformazioni meccaniche (E. meccanica)
• Termocettori → rispondono alle variazioni di T (E. termica)
• Chemiocettori → rispondono alla presenza di determinate molecole (E. chimica)

Il sistema nervoso centrale è in grado di ricevere solo una forma energetica, quella elettrica, sotto forma di potenziale d’azione, ma la sensibilità si basa su forme energetiche diverse. È quindi necessario un sensore che operi una trasduzione energetica tra l’energia dello stimolo e l’unica forma energetica accettata dall’SNC, ossia l’energia elettrica.

Trasduzione dell'energia nei recettori sensoriali

Come avviene la trasduzione dell’energia del segnale stimolo in una risposta elettrica? Consideriamo un recettore chiamato corpuscolo di Pacini, che si trova nella regione sottocutanea; esso è un meccanocettore. Uno stimolo meccanico proveniente dall’esterno (in questo caso una vibrazione), provoca la deformazione della struttura del corpuscolo e, di conseguenza, apre i canali sensibili allo stiramento. Così facendo aumenta la conduttanza a specie ioniche che depolarizzano il recettore. In questo modo, la struttura del meccanocettore ha già operato la trasduzione del segnale meccanico, cambiando il suo potenziale di membrana.

Questa variazione del potenziale del recettore è trasformata in una scarica di potenziali d’azione che percorrono la via afferente fino alle corna dorsali del midollo spinale, quindi vengono elaborati nel SNC. Sensazione o percorso sensitivo = trasduzione dello stimolo in una variazione del potenziale di membrana. Percezione.

Funzione dei recettori sensoriali

• Rilevano una determinata forma di Energia (=stimolo)
• Trasducono questa energia in un segnale elettrico.
• Inviano l’informazione al SNC.

La trasduzione dell’energia del segnale (stimolo) in una risposta elettrica avviene in una struttura specializzata che può essere una cellula o una regione cellulare. Consideriamo la cellula della retina (cono), che è un recettore con una morfologia particolare, caratterizzata da settori diversi tra loro in cui avvengono processi diversi. Solo una parte della cellula della retina è deputata a ricevere lo stimolo luminoso, ossia il segmento esterno, dove avviene la trasduzione del segnale.

La luce che giunge al segmento è in grado di modificare il potenziale di membrana di questa sezione della cellula perché in questa porzione di membrana sono presenti dei canali ionici sensibili all’energia luminosa (A). La variazione del potenziale è graduata, ma NON è un potenziale d’azione, perché nella cellula della retina mancano i voltaggio dipendenti. La variazione del potenziale che si ottiene è proporzionale all’intensità dello stimolo che riceve la struttura ed è chiamata potenziale di recettore (B).

Il potenziale di recettore viene inviato al sistema nervoso centrale in due modi (C):

• DIRETTAMENTE se lo stesso recettore di senso è collegato al sistema nervoso centrale a cui invia il potenziale.
• INDIRETTAMENTE se il recettore di senso è una cellula a se stante e ha bisogno di una sinapsi per trasmettere il potenziale all’SNC. Il potenziale di recettore è in grado di provocare il rilascio di neurotrasmettitore che viene ricevuto dalla cellula nervosa a valle in cui diventa un potenziale d’azione, che viene poi trasmesso al SNC.

Il potenziale d’azione del recettore, oltre che essere proporzionale all’intensità dello stimolo, ha un rapporto di proporzionalità anche con la scarica di potenziali d’azione. Questo rapporto dipende dal tipo di recettore di senso; in base al numero di sinapsi che intercorrono tra il recettore ed il primo neurone che c’è lungo la via sensitiva, si distinguono 2 famiglie di recettori:

• Recettori di tipo I → è rappresentato dalla specializzazione funzionale di una terminazione assonica appartenente ad un neurone sensitivo primario, che è sempre un neurone a T. Il corpo cellulare della cellula a T si trova nel ganglio di una radice dorsale e ha due diramazioni: una diretta verso la periferia e l’altra diretta verso il midollo. L’assone diretto verso la periferia è ricoperto da mielina, mentre quello diretto verso il midollo è privo di mielina ed è circondato da strati di tessuto connettivo. Il terminale assonico con la sua specializzazione funge da recettore di senso. Esempio: il corpuscolo di Pacini che non è una vera e propria cellula, ma un terminale assonico di un neurone (cellula a T).
• Recettori di tipo II → sono delle vere e proprie cellule specializzate (esempio coni e bastoncelli della retina, le cellule del Corti = cellule ciliate dell’orecchio interno) che necessitano di sinapsi con la fibra afferente di un neurone gangliare per trasmettere il segnale. In questo caso, il potenziale generatore e il potenziale d’azione insorgono su due cellule diverse, in diretto contatto fra loro.

Lo stimolo efficace apre (o chiude) direttamente o indirettamente un certo numero di canali e le correnti ioniche che si originano generano un potenziale di recettore graduale. La principale differenza tra i due gruppi di recettori è la trasmissione dello stimolo:

1. Nei recettori di tipo I (terminali di cellule nervose) il potenziale del recettore viene convertito in potenziale d’azione appena giunge al primo nodo di Ranvier.
2. Nei recettori di tipo II il Pdr deve scatenare l’entrata di calcio nel citosol quindi l’esocitosi delle vescicole di neurotrasmettitore. Poi il neurotrasmettitore deve legarsi ai recettore canale dell’elemento post-sinaptico della cellula nervosa provocando un potenziale post-sinaptico, che scatena un PDA al primo nodo di Ranvier.

Canali ionici e potenziale di recettore

Quali canali ionici scatenano il potenziale di recettore? I canali ionici che fanno variare il potenziale del recettore di senso sono canali cationici scarsamente selettivi e scarsamente voltaggio-dipendenti. La loro modalità di apertura varia in base all’organo di senso ma in generale si può dire che in alcuni casi l’apertura è data direttamente dallo stimolo, in altri casi sono necessari dei passaggi intermedi.

Due famiglie sono predominanti:

• CNG (cyclic-nucleotide-gated)
• TRP (transient receptor potential)

I CNG sono canali ionici regolati da nucleotidi ciclici che fungono da secondi messaggeri. I canali CNG vengono attivati indirettamente dallo stimolo, perché da esso dipende la sintesi dei messaggeri ciclici, che vanno a legarsi ai canali attivandoli. Il secondo messaggero prodotto (AMPc o GMPc) si lega al canale ionico aprendolo o chiudendolo. I sistemi di trasduzione del segnale che prevedono la sintesi di secondi messaggeri amplificano il segnale stesso. L’amplificazione che avviene in questo caso assume particolare importanza ad esempio al buio. Al buio un solo fotone si può vedere perché con l’amplificazione anche una piccola quantità di energia può essere trasdotta in una variazione del potenziale del recettore che diventa di un’entità tale da poter essere sentita dal sistema nervoso centrale.

La trasduzione dell’energia dello stimolo in attività elettrica, nei chemorecettori e nei fotorecettori, avviene mediante la sintesi di secondi messaggeri. Dal punto di vista strutturale i canali CNG sono simili ai voltaggio dipendenti del potassio. Sono formati da 4 subunità, ognuna delle quali ha 6 attraversamenti ad α-elica della membrana con una regione P che determina la struttura del poro. Le 4 regioni P, hanno carica negativa e cadono nella regione del poro; il poro può quindi essere attraversato da ioni positivi. L’ultima α-elica, ossia l’S6, termina con una regione intracellulare che lega il secondo messaggero; il legame determina un cambiamento conformazionale che provoca l’apertura e la chiusura del canale.

Differenze rispetto ai canali volt-dip del K+:

• No filtro di selettività per il Potassio - l’unica selettività del canale CNG riguarda la carica, perché attraverso il poro possono passare tutti i cationi monovalenti o bivalenti, che entrando nella cellula causano depolarizzazione.
• Non essendo voltaggio-dipendente l’α-elica S4 del canale CNG non è carica, quindi non funge da sensore del voltaggio.
• Dominio C-term lega nucleotidi ciclici.

Questa categoria di canali ha due sottofamiglie: ALFA e BETA, ognuna delle quali ha 4 componenti diversi tra loro per composizione amminoacidica. Combinazioni diverse delle 4 subunità origina canali ionici con diverse proprietà. La differenza nella composizione determina, ad esempio, la diversa capacità di legare l’AMPc o il GMPc:

• CNG dei recettori olfattivi sono sensibili a cAMP e cGMP;
• CNG dei fotorecettori sono sensibili solo a cGMP.

I canali TRP (Transient Receptor Potential - Rc canale che determinano variazioni transitorie del potenziale) sono molto simili ai CNG per quanto riguarda la struttura, formata da 4 subunità, ma lievemente sensibili al voltaggio, perché le prime 4 α-eliche hanno delle cariche. Solitamente sono ancorati al citoscheletro. Questi canali hanno regioni di attivazione variabili e sono quindi aspecifici, possono cioè essere attivati da stimoli diversi che abbiano un’elevata energia.

Possibili attivatori: pH; DeltaT; IP3/DAG; Variazioni della pressione osmotica; PUFA; Stiramento. I vari canali TRP differiscono tra loro per le code intracellulari N-terminale e C-terminale mentre sono accomunati dalla presenza di una sequenza di amminoacidi conservata, chiamata TRPDOMAIN, identica in ogni canale. Sono divisi in 4 sottofamiglie, ciascuna delle quali presenta diverse caratteristiche:

• TRPC
• TRPV (5 e 6 permeabili solo al Calcio)
• TRPM (4 e 5 permeabili solo ai monovalenti)
• TRPA

Esempi di Rc TRP negli organi di senso:

• TRPM8, freddo intenso.
• TRPV3, dolore.
• TRPA1, stimoli meccanici.

Informazioni contenute nello stimolo

Ogni sistema sensoriale, una volta attivato, trasmette 4 informazioni inerenti lo stimolo:

• Modalità → identifica il tipo di E che ha attivato il recettore (la maggior parte dei Rc è specifica per una sola forma di energia).
• Intensità → quanta energia contiene lo stimolo?
• Localizzazione → quale popolazione di recettori viene attivata?
• Durata → quanto durano stimolo e la risposta?

Intensità

L’intensità dello stimolo è codificata prima come Pdr (la cui intensità è proporzionale all’I dello stimolo); poi l’intensità dello stimolo è colta dal SNC come frequenza di potenziali d’azione.

I stimolo → I Pdr → Freq. PdA

Prendiamo in considerazione un esperimento in cui viene codificata la temperatura utilizzando i recettori per il freddo. Un tratto di cute viene raffreddato da 34°C, fino ad arrivare a 10°C, attraverso una sonda di calore che abbassa la temperatura della cute. A 34°C il recettore sensibile alla temperatura non è spento, ma invia un firing costante di potenziali d’azione. → Ciò indica che ogni recettore ha un’attività di base, non è mai spento o acceso. Aumentando il raffreddamento si nota che la frequenza di scarica aumenta e questa frequenza è proporzionale all’intensità dello stimolo.

Se la variazione di temperatura è piccola, la frequenza di stimolazione aumenta e poi ritorna al firing di base al termine della stimolazione; se invece la variazione di temperatura aumenta, al termine dello stimolo la frequenza si spegne. Questo è importante per capire quando termina lo stimolo.

Campo recettoriale e localizzazione

L’insieme di stimoli in grado di attivare un determinato recettore forma il suo campo recettoriale.

• Sistemi visivo e tattile: il campo recettoriale di un recettore consiste di una regione spaziale (zona cutanea/frazione del campo visivo).
• Sistemi acustico-vestibolare, olfattivo e gustativo: i campi recettoriali sono localizzati in spazi astratti (es. frequenze nel sistema acustico).

Parti dei campi recettoriali di più recettori possono sovrapporsi (esempio meccanorecettori della mano) e la localizzazione risulta quindi “grossolana”. La sede e le proprietà spaziali di uno stimolo sono codificate dalla distribuzione spaziale della popolazione di Rc attivati.

Consideriamo il caso del tatto. Ogni recettore presente nel sottocutaneo genera potenziali d’azione solo quando la cute che si trova in sua prossimità viene toccata, cioè quando uno stimolo cade all’interno del suo campo recettivo. Il recettore immediatamente sotto il punto della cute toccato viene stimolato in maniera più efficace, ma con un’intensità più bassa vengono stimolati anche quelli adiacenti; il recettore principale entra in azione per primo, mentre gli altri sono attivati dopo. A livello del primo nodo di Ranvier si registra che:

• La via generata dal primo recettore è a più alta frequenza perché recepisce meglio lo stimolo.
• Quelle generate dagli altri recettori hanno una frequenza minore per cui i neuroni secondari (collegati cioè con un recettore laterale), sono stimolati a bassa frequenza.

Ogni stimolo è sottoposto a fenomeni di convergenza e divergenza e l’informazione finale che scorre verso il SNC è trasmessa da più vie contemporaneamente, tra cui si distingue quella principale a più alta frequenza e quella a minore frequenza. Se viene considerata una cellula di Corti, il suo campo recettoriale è un insieme di frequenze; queste se sono molto basse e con una bassa intensità NON vengono udite dall’orecchio, ma se invece hanno intensità più alta allora possono essere udite.

Con questo esperimento è possibile trovare una frequenza precisa, circa 2KHz, che può essere udita ad una soglia di intensità molto bassa. Spostandosi da questo valore di frequenza verso valori minori, bisogna modificare l’intensità aumentandola. Si possono udire tutti i suoni compresi nell’intervallo tra 0,5 e 5 Khz, aumentando l’intensità a valori superiori alla curva V = Curva di Weber-Fechner. Gli stimoli superiori alla curva sono quindi gli stimoli efficaci.

Discriminazione nel campo recettoriale

Come è possibile avere una più alta o bassa discriminazione all’interno di un campo recettoriale? Ossia come è possibile migliorare l’informazione di localizzazione? Il grado di discriminazione all’interno di un campo recettoriale dipende dal numero di recettori di senso per millimetro quadrato. Questi recettori possono essere paragonati ai pixel di un pc: un monitor a bassa risoluzione, possiede pochi pixel, ognuno dei quali si trova all’interno di quadrati molto grandi; l’immagine che si ottiene ha una scarsa definizione ed appare sfumata. Se in ogni zona del monitor vengono aumentati i pixel allora aumenta anche la definizione dell’immagine. In maniera analoga, la discriminazione a livello del tatto dipende dalla concentrazione dei recettori.

Con degli oggetti puntiformi si toccano 2 punti della cute avvicinandoli man mano tra loro per capire che grado di discriminazione si ha in quel tratto di cute. La discriminazione è alta se si riescono a distinguere i due punti anche se sono molto vicini. Per il tatto, la discriminazione è massima a livello dei polpastrelli, ossia la distanza alla quale due punti vengono ancora percepiti come distinti è di circa 0,5-1 mm. A livello della cute del dorso o delle gambe il grado di discriminazione è molto basso, infatti in questo caso la distanza minima alla quale due punti vengono percepiti come distinti è di 40-45 mm. In tutti i sistemi sensoriali, la densità di recettori è massima nelle regioni più usate per l’esplorazione.

A livello del derma troviamo recettori di senso ognuno specializzato nel captare uno stimolo specifico:

• Le cellule di Merkel e i corpuscoli di Meissner sono recettori di senso superficiali (rispetto a quelli del derma più profondo); essendo più superficiali il loro campo recettoriale è più piccolo perché uno stimolo esterno li attiva più facilmente rispetto a quelli profondi.
• I corpuscoli di Pacini e i corpuscoli di Ruffini si trovano più in profondità ed hanno un campo recettoriale maggiore.

Cinetica dei segnali temporali: durata

Consideriamo il tatto. Un corpuscolo di Meissner che viene stimolato aumenta improvvisamente la raffica di potenziali d’azione, che si interrompono se si mantiene costante l’intensità dello stimolo. Interrompendo lo stimolo, dopo alcuni secondi il corpuscolo di Meissner si riattiva, con una piccola raffica di potenziali d’azione. Un disco di Merkel (anche lui superficiale) è fatto da strutture più piccole e quando viene stimolato aumenta inizialmente la frequenza del potenziale d'azione, per poi stabilizzarsi. La risposta dei recettori è quindi variabile e dipende dalla natura e dalla durata dello stimolo. La capacità di codificare i cambiamenti temporali dello stimolo è essenziale per interpretare correttamente il segnale sensoriale nel contesto dell’ambiente circostante.