Fisiologia - gli ormoni calciotropici

ORMONI CALCIOTROPICI

Il calcio è il maggiore costituente del tessuto osseo e dei denti ed è indispensabile per l'attività di moltienzimi, per la coagulazione del sangue, per l'eccitabilità neuromuscolare e per la crescita. Nel plasma si trova per circa il 50% in forma libera o ionizzata, per circa il 10% complessato con anioni e per circa il 40% legato a proteine plasmatiche. Solo l'aliquota di calcio ionizzato (Ca2+) è attiva sotto l'aspetto funzionale. È da variazioni della sua concentrazione nel plasma che dipendono i sintomi dell'ipercalcemia e dell'ipocalcemia.

Ipercalcemia. Si riscontra nell'iperparatiroidismo e trova il suo fondamento in uno o più dei seguenti meccanismi:

• Aumento del riassorbimento di calcio dal tessuto osseo per incremento dell'attività osteolitica;
• Alterazioni renali che determinano riduzione dell'escrezione del calcio;
• Aumento dell'assorbimento

intestinale del calcio, generalmente dipendente da aumentata sintesi diidrossicolecalciferolo e quindi indirettamente di PTH. Nei casi di lunga durata lo scheletro si impoverisce progressivamente del suo contenuto in calcio per cui si manifesta osteopenia, che induce un grave rischio di deformazioni ossee e di fratture. Ipocalcemia: è la principale manifestazione dell'insufficienza renale cronica (ridotto riassorbimento tubulare di calcio e ridotta sintesi di 1,25 (OH)2 D3), del rachitismo e dell'osteomalacia, dell'ipoparatiroidismo. La concentrazione plasmatica del calcio è in rapporto inverso con quella del fosfato con la conseguenza che il prodotto delle rispettive concentrazioni è costante: Il tessuto osseo costituisce la maggior riserva di calcio nell'organismo; nel compartimento intracellulare la maggior parte di questo ione è localizzata nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico per cui nel compartimento intracellulare laLa concentrazione di calcio è molto bassa ed è mantenuta tale da un meccanismo di pompa presente nella membrana plasmatica che lavora contro gradiente e che rende possibile l'estrusione del calcio. Di tutto il calcio che arriva nel canale digerente, solo il 25% ne viene assorbito, essendo il resto eliminato con le feci. L'intestino, difatti, funziona come organo prevalentemente responsabile dell'escrezione del calcio. Con l'urina, invece, la quantità di calcio eliminata non supera l'1-2%. A livello renale, infatti, il calcio viene riassorbito sotto il controllo del paratormone. La regolazione della calcemia è effettuata da tre ormoni, definiti per l'appunto calciotropici, la cui produzione è a sua volta regolata dalla calcemia. Essi mantengono ad un livello costante nel plasma e nell'liquido interstiziale la concentrazione del calcio e del fosforo e sono: 1. Il paratormone (PTH); 2. La calcitonina; 3. L'1,25-dihidrossicalciferolo (vitamina D).diidrossicolicalciferolo detto anche calcitriolo. Prima di descrivere questi tre ormoni ricordiamo brevemente che i recettori sensori del calcio extracellulare sono presenti in molti distretti quali: tiroide, cellule della paratiroide, cellule C o parafollicolari, cellule del tubulo renale, osteoblasti, mucosa gastrointestinale,..

1. Il PARATORMONE è un ormone polipeptidico sintetizzato e secreto nell'uomo dalla cellule principali delle 4 ghiandole paratiroidi, situate sulla faccia posteriore dei lobi tiroidei e anche, quando presenti, dalle paratiroidi accessorie, generalmente situate sia nel contesto della tiroide che in punti diversi del collo, dell'esofago e del mediastino.
2. Il PTH ha una emivita breve (2-3 minuti), è lungo 84 aminoacidi ma sono i primi 34 che conferiscono ad esso l'attività biologica. La sua formazione avviene per clivaggi successivi del prodotto iniziale di sintesi che è il pre-pro-PTH. Durante il trasporto dai ribosomi alle

cisterne del reticolo endoplasmatico rugoso, questo polipeptide subisce due degradazioni idrolitiche e diventa così pro-PTH. Questo raggiunge poi la regione del Golgi dove vengono rimossi altri aminoacidi. Si forma il PTH, ormone che in parte viene inserito nei granuli secretori ed in parte è rilasciato libero nel citoplasma.

Il paratormone agisce legandosi a recettori di membrana che, espressi su osteoblasti, cellule tubulari del rene,... e accoppiati a proteine G, attivano l'adenilato ciclasi, con produzione intracellulare di AMPc, che agisce da secondo messaggero. Sono stati identificati due recettori per il PTH:

TIPO I. È molto abbondante nelle ossa e nel rene, lega PTH e PTHrP, è legato a proteina G ed è in grado di attivare l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C;

TIPO II. È espresso in pochi tessuti, lega PTH, ha bassa affinità per il PTHrP, è legato a una proteina G, attiva l'adenilato ciclasi ed ha un ruolo...

fisiologico poco caratterizzato.

N.B. I PTHrPs sono proteine correlate al paratormone che si legano agli stessi recettori di quest'ultimo. Sono codificate da uno stesso gene posto sul cromosoma 1 e sono generate per splicing alternativo ed alternative modificazioni post-translazionali. I PTHrPs svolgono diverse attività tra cui il controllo dell'equilibrio calcio-fosforo; alcune forme non vengono secrete ma agiscono a livello nucleare con azione intracrina.

EFFETTI DEL PARATORMONE

• Nel tessuto osseo, il paratormone stimola la mobilizzazione del calcio dalle ossa perché stimola il riassorbimento osseo che comporta non solo il rilascio di calcio ma anche quello di fosfato, magnesio e 2-idrossiprolina. La regolazione del calcio coinvolge anche quella del fosfato, del magnesio e del bicarbonato perché il calcio nelle ossa si trova sotto forma di idrossiapatite.
• Bersaglio del PTH nel tessuto osseo sono gli osteoblasti che esprimono recettori per questo ormone.

Dal quale sono stimolati a sintetizzare e secernere fattori, indicati nel loro insieme come OAF (Osteoclaste Activating Factors) tra i quali il più importante è l'IL-1. Gli OAF stimolano l'attività osteolitica degli osteoclasti. Possiamo dunque affermare che il PTH agisce con un meccanismo indiretto: stimola gli osteoclasti attraverso gli osteoblasti. Il PTH inoltre stimola la formazione di osteoclasti dai macrofagi e stimola gli osteoblasti a produrre fattori di crescita. Questi, per via autocrina/paracrina, stimolano gli stessi osteoblasti nella loro attività proliferativa ed osteogenica così da riformare la matrice ossea calcificata, rimossa dagli osteoclasti.

Nel rene, il paratormone agisce sulle cellule tubulari renali stimolando il riassorbimento del calcio e l'escrezione degli ioni fosfato. Più precisamente, nelle cellule dei tubuli distali stimola la sintesi delle proteine che presiedono al riassorbimento del calcio.

Aumentando rapidamente la concentrazione ematica di questo catione divalente. (Ricorda che in condizioni fisiologiche il calcio escreto con l'urina rappresenta solo il 2-3% del calcio filtrato visto che la maggior parte viene riassorbita dai tubuli). Nei tubuli contorti prossimali, invece, il paratormone inibisce il riassorbimento di fosfato e del bicarbonato favorendo dunque la loro escrezione urinaria.

Il PTH, infine, a livello intestinale svolge un'azione indiretta perché stimola l'attività dell'1-α-idrossilasi renale con aumento della sintesi dell'1,25(OH)2D, che favorisce l'assorbimento del calcio nell'intestino (legandosi a recettori nucleari e stimolando la trascrizione dei geni per le calbindine D e per la Ca-ATPasi). La produzione di PTH è inibita dal calcio e dal 1,25-colecalciferolo in modo sinergico.

2. La CALCITONINA è sintetizzata e rilasciata nel sangue prevalentemente dalle cellule parafollicolari.

Le ocellule C della tiroide, che costituiscono soltanto lo 0,1% della popolazione cellulare tiroidea. Questo ormone contrasta gli effetti espletati dal paratormone; riduce le concentrazione ematica di calcio e fosforo per cui ha un effetto ipocalcemizzante.

Nell'osso la CT blocca l'attività degli osteoclasti, impedendo la mobilizzazione del calcio dai depositi dello scheletro.

Nel rene incrementa l'eliminazione urinaria del calcio, del fosfato e del sodio e inibisce la α-1-idrossilasi. In questo modo blocca la formazione dell'1,25-idrossicolecalciferolo e in conseguenza di ciò si ha riduzione dell'assorbimento di calcio a livello intestinale.

La calcitonina svolge questi effetti legandosi ad un recettore di membrana che trasduce un segnale che comporta l'attivazione dell'adenilatociclasi e l'attivazione del c-AMP come secondo messaggero.

L'ipercalcemia, che inibisce la secrezione di PTH dalle paratiroidi, rappresenta

per le cellule C della tiroide il maggiore stimolo per la secrezione di CT. ^33. I CALCIFEROLI sono le vitamine D, composti sterolici liposolubili. A questa famiglia appartengono la vitamina D2 (o ergocalciferolo), utilizzata come additivo alimentare (prodotti ittici e caseari) e la vitamina D3 o colecalciferolo che si forma nell'organismo, essenzialmente in corrispondenza della cute, dal suo precursore che è il 7-deidrocolesterolo (un derivato del colesterolo) per azione dei raggi ultravioletti. Le vitamine D come tali non esercitano alcuna attività biologica in quanto questa viene acquisita da alcuni prodotti della loro trasformazione metabolica. Per quanto riguarda la vitamina D3, la prima tappa di trasformazione metabolica si verifica nel fegato dove viene enzimaticamente idrossilata in posizione 25 divenendo così il 25-idrossicolecalciferolo. La seconda tappa, invece, si verifica a livello renale dove ad opera dell'enzima 1-α-idrossilasi, che abbiamodetto essere attivato dal paratormone, diviene 1,25-diidrossicolecalciferolo. Questo composto attivo si forma se la concentrazione di calcio è bassa o se è alto il PTH; se invece è alta la calcemia, allora si forma un composto inattivo quale il 24,24(OH)2D. L’1,25 diidrossicolecalciferolo, che agisce legandosi ad un recettore nucleare, incrementa la concentrazione ematica del calcio nei modi seguenti: - Nell’intestino favorisce l’assorbimento per via transcellulare del calcio e del fosfato, agendo sugli enterociti che sono dotati di specifici recettori e aumentando la sintesi di proteine leganti il calcio; - A livello del rene facilita il riassorbimento di calcio ed riduce quello del fosfato; - Sul tessuto osseo ha azione antirachitica visto che favorisce la mineralizzazione dell’osteoide per blocco dell’attività osteoclastica. Il calcitriolo innesca un meccanismo a feedback negativo di regolazione della secrezione del PTH da parte dellecellule delle paratiroidi: quanto più elevata è la sua concentrazione nel plasma e tanto minore è lasecrezione di PTH e viceversa. IPOPARATIROIDISMO: è PRIMARIO quando la sinte