farmacoterapia dei disturbi metabolici

Farmacoterapia dei disturbi metabolici

L'acqua è il componente essenziale della vita. È un solvente universale degli organismi viventi, ma non tutti i composti biochimici sono solubili in essa. Poiché l'acqua è un solvente polare, composti carichi come elettroliti (NaCl, KCl, NaHCO₃) e non elettroliti con gruppi polari comparabili (saccarosio, glucosio, etanolo, amminoacidi, proteine idrofiliche come l'albumina) sono idrosolubili. Sostanze neutre liposolubili come N₂, CH₄, trigliceridi e proteine idrofobiche come il collagene sono insolubili in acqua. Il movimento dell'acqua attraverso i differenti compartimenti dei fluidi corporei è correlato alla concentrazione di particelle osmoticamente attive a prescindere dalle loro dimensioni o valenze. La concentrazione di soluto può essere espressa in termini di osmoli/L o in termini del reciproco (mL/osmole).

La linea guida per l'assunzione di acqua da parte di esseri umani adulti è in media 2 ml/Kcal energia consumata o 200 mL. Per persone più anziane, bambini e individui esposti ad un ambiente caldo la raccomandazione è di 1,5 ml/kcal di energia. Durante la gravidanza la necessità di assunzione di acqua aumenta a causa delle necessità della madre e del feto.

Elettroliti

Gli elettroliti sono ioni che posseggono una carica elettrica e che si dissolvono in acqua proprio per le caratteristiche ioniche.

Sodio

Il primo che ci interessa è il sodio, che viene assunto tutti i giorni con la dieta, ed è un costituente essenziale. Il sodio è il principale catione extracellulare (essendo presente negli alimenti e nelle bevande in forma ionica solubile, è totalmente disponibile all'assorbimento che avviene nel tratto distale dell'intestino tenue e nel colon). Il sodio contenuto negli alimenti (sia naturalmente sia aggiunto nelle trasformazioni artigianali o industriali) è definito non discrezionale, mentre quello aggiunto durante la cottura o direttamente sugli alimenti è definito discrezionale. Perdite obbligatorie si verificano attraverso feci e sudore (<10%).

Il sale da cucina rappresenta circa il 36% dell'assunzione. Negli alimenti si trova soprattutto sottoforma di sodio cloruro o sodio glutammato ed uno degli alimenti in cui è maggiormente presente è il pane. Si ingeriscono in media 10 g di sale/die. 1 g sale = +0,4 g Na. 575 mg/die – 3500 mg/die che corrispondono a 1,5-8,8 g di sale. Il problema che noi abbiamo è quello della dieta, che è esploso recentemente, quando anni fa l'obesità era una situazione rarissima.

Il NaCl (cloruro di sodio) è costituito da 1 Na, 1 Cl e 12 H₂O, questo spiega il perché insieme ai movimenti di NaCl nell'organismo ci sono movimenti dell'acqua. Questo volume di NaCl aumenta la volemia, e quindi un aumento del volume ematico che porta ad un aumento della pressione. A livello renale si ha un sistema che è in grado di indurre l'eliminazione di scorie e determinare il recupero del sodio e quindi anche dell'acqua in cui è disciolto.

Il sodio regola la pressione osmotica e quindi il volume dei liquidi extracellulari. Inoltre, è coinvolto nei fenomeni elettrofisiologici dei tessuti nervosi e muscolari, nel mantenimento del potenziale di membrana e dei gradienti transmembrana essenziali per gli scambi di nutrienti e substrati.

Accanto a questo sistema c'è il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Se si abbassa la pressione sanguigna e si riduce la volemia si agisce con liberazione della renina dalle cellule iuxtaglomerulari. Va a livello sanguigno dove attiva la trasformazione dell'angiotensinogeno in angiotensina II che va a stimolare la produzione di aldosterone da parte della midollare del surrene. L'aldosterone agisce a livello tubulare renale promuovendo il riassorbimento di NaCl e di H₂O, quindi aumenta la volemia e di conseguenza si aumenta la pressione sanguigna.

Un altro sistema coinvolto è il sistema nervoso simpatico che porta alla liberazione della renina attraverso i recettori β₁, quindi si ha una connessione tra sistema nervoso simpatico e sistema renina-angiotensina-aldosterone. Infine, i recettori β a livello del tronco dell'encefalo aumentano l'output e l'attivazione del sistema nervoso simpatico.

Il controllo della volemia serve a mantenere una pressione arteriosa normale (90-120 mmHg), ma che non sia una ipotensione. Gli anziani sono quasi tutti ipertesi poiché hanno sviluppato una resistenza ai meccanismi di regolazione della pressione. Oggi si arriva all'ipertensione poiché nella dieta si ha un eccesso di sodio, circa 20-22 gr ingeriti contro i 7 gr necessari = graduale aumento pressorio. Nell'antichità si sono sviluppati questi meccanismi di recupero del sodio per ovviare alla dieta povera di sodio, in quanto si consumavano molti vegetali che sono poveri di sodio = conservare il sodio a livello renale diventava importante così come il consumo di cibi salati.

La pressione arteriosa viene regolata per interventi a livello periferico, come il sistema nervoso simpatico ed il sistema renina-angiotensina-aldosterone, che risentono dei meccanismi a livello centrale. Questi sistemi centrali causano l'attivazione del simpatico e la liberazione di vasopressina. La vasopressina è un ormone prodotto dalla ghiandola neuroipofisi, che viene riversato nel sangue dove va a causare una ritenzione di acqua a livello renale con aumento del volume ematico che porta ad un aumento della pressione. Si definisce anche ormone antidiuretico poiché si oppone alla formazione di urina poiché trattiene acqua.

Uno studio fatto sugli indiani della tribù Yanomamo che consumano 1/12 del sodio che consumiamo noi ha mostrato che presentano una pressione arteriosa di 60/96 mmHg che non tende ad aumentare con l'età.

La carenza di sodio è dovuta soprattutto a sudorazione estrema, traumi, diarrea cronica e malattie renali. Essa determina crampi, nausea, debilitazione, ipotensione arteriosa e può portare fino al collasso cardiocircolatorio.

L'eccesso di sodio, quando arriva in circolo, induce da parte dell'ipotalamo la sintesi di alcune sostanze endogene appartenenti alla famiglia dei glicosidi cardioattivi (sostanze simili ai glicosidi cardioattivi; i glicosidi cardioattivi sono sostanze di origine vegetale) che:

• Aumentano l'attività simpatica
• Aumentano la gittata cardiaca
• Aumentano la volemia

Quindi il sodio in eccesso attiva i canali epiteliali specifici per questo catione, che stimola l'aldosterone e di conseguenza si ha lo stimolo dell'ipotalamo alla sintesi di sostanze endogene simili ai glicosidi cardioattivi che producono ipertensione. A livello periferico, però, la produzione di glicosidi cardioattivi endogeni da parte della ghiandola surrenale blocca la pompa Na⁺/K⁺-ATPasi periferica a livello renale che causa una perdita di sodio (ridotto assorbimento) = azione diversa da quella ipotalamica. Quindi quantità eccessive di sodio determinano un aumento del volume dei fluidi extracellulari con edema e ipertensione.

Potassio

Il potassio è un catione monovalente per il quale non abbiamo nessun interesse. Per il potassio non sono stati sviluppati questi meccanismi in quanto in antichità si aveva un grande apporto di potassio dato dai vegetali. Il potassio è il principale catione intracellulare (95%). È contenuto negli alimenti in forma ionica, solubile e quindi disponibile all'assorbimento, che avviene nel tratto prossimale dell'intestino tenue. Il contenuto di potassio è indice della massa magra dell'individuo, in quanto è proporzionale alla massa corporea cellulare. Perdite giornaliere si verificano nelle secrezioni intestinali (<10%). Gli alimenti che ne contengono la maggior quantità sono cacao, frutta secca, lievito, farina di soia, legumi secchi e banane.

Il potassio è coinvolto nella trasmissione degli impulsi nervosi, nel controllo della contrattilità muscolare e della pressione arteriosa. Un supplemento dietetico di potassio, in una metanalisi di 19 studi, ha mostrato di ridurre la pressione sistolica di 5,9 mmHg e la diastolica di 3,4 mmHg. I farmaci antiipertensivi riducono la pressione di 6,9-9,3 mmHg.

Il potassio riduce la pressione nei normotesi (3,11 mmHg). La riduzione della pressione causata dal potassio è più marcata negli afro-americani che nei caucasici. Il potassio riduce il riassorbimento renale di sodio ed aumenta l'escrezione renale di sodio. Questi effetti rapidamente tendono ad essere ridotti; permane un effetto del potassio sull'endotelio (cellule che rivestono la parete interna dei vasi sanguigni), dove causa vasodilatazione dovuta ad attivazione della Na⁺/K⁺-ATPasi (aumenta il potassio intracellulare) ed apertura dei canali del K⁺ (fine della fase di depolarizzazione delle cellule muscolari lisce).

Una dieta costantemente ricca di potassio e povera di sodio riduce le patologie cardiovascolari quale ictus. È la costanza degli apporti alimentari corretti negli anni che permette di avere una protezione cardiovascolare maggiore. Il potassio, insieme agli antiossidanti presenti nella dieta ricca di potassio (data dalla dieta vegetariana), riduce la formazione delle specie radicaliche che portano a danno delle pareti vasali che possono portare ad ictus e a formazione di ateromi (dovuti ad una dieta ricca di colesterolo).

Inoltre, il potassio rafforza la massa ossea e si è proposto che il potassio possa modificare l'omeostasi del pH a livello osseo, dato che i sali di potassio alcalini (bicarbonato di potassio e citrato di potassio) tamponano l'ambiente acido che promuove il riassorbimento dell'osso con aumento della mobilizzazione del calcio. Nell'osso si ha il sale che costituisce la massa ossea e due tipi di cellule: osteoclasti che distruggono l'osso e osteoblasti che lo formano. Quindi costantemente si ha un rimodellamento associato, da una parte, ad un aumento del riassorbimento dell'osso per effetto degli osteoclasti, e dall'altra gli osteoblasti che lo riformano. Tutto questo è in equilibrio ed il problema si ha quando si riduce questo equilibrio, aumenta l'ambiente acido che promuove il riassorbimento dell'osso che mobilizza il calcio dalla matrice ossea per andare nel sangue → Quindi il potassio è importante in caso di osteoporosi.

Si è osservata anche una riduzione della perdita di calcio a livello renale con aumento del rafforzamento dell'osso. La carenza di potassio è dovuta a perdite eccessive per via gastrointestinale o urinaria che può portare ad alterazioni dei fenomeni elettrofisiologici delle membrane cellulari, stanchezza muscolare, anoressia, nausea, sonnolenza, fino ad aritmie. La tossicità si ha in condizioni patologiche di insufficienza renale (in quanto il rene regola l'omeostasi ed il bilancio di potassio attraverso un processo di filtrazione glomerulare e di secrezione tubulare) ed in caso di disidratazione → bradicardia. Dose giornaliera: 3600-3800 mg/giorno (1000 mg oltre quelli necessari).

Coenzima Q10

Il coenzima Q10 (ubichinone) è un coenzima mitocondriale che è essenziale per la produzione di ATP (base dell'energia cellulare). Essendo al centro della produzione di energia cellulare, assume importanza in cellule con richiesta di elevati consumi di energia, come le cellule cardiache che sono estremamente sensibili alla carenza di Coenzima Q10 che si osserva nelle malattie cardiache. Coenzima Q10 ha quindi un ruolo potenziale per la prevenzione e il trattamento di disturbi cardiaci, migliorando la bioenergetica cellulare. Inoltre ha un'azione antiossidante come scavenger di radicali liberi e un effetto vasodilatatore che può essere utile in queste condizioni. Esso inibisce l'ossidazione delle LDL e quindi si oppone alla progressione dell'aterosclerosi. Diminuisce la produzione di citochine proinfiammatorie e diminuisce la viscosità del sangue che è utile nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Migliora anche l'ischemia e la fase di riperfusione nella rivascolarizzazione coronarica (quando si ha la fase di infarto si ha un'ostruzione dei vasi coronarici da parte dell'ateroma che si è staccato dal vaso coronarico di medie dimensioni per ostruire uno di piccole dimensioni, quindi il sangue ossigenato non passa. Finita la fase infartuale si arriva alla riperfusione dei vasi sanguigni attraverso l'uso degli stent che sono degli strumenti che permettono di pulire il vaso sanguigno ostruito e renderlo pervio al sangue. Questo può dare dei problemi e quindi il coenzima Q10 migliora l'ischemia e la fase di riperfusione coronarica). Un miglioramento significativo è stato osservato per i parametri clinici ed emodinamici e della tolleranza allo sforzo nei pazienti trattati con terapia aggiuntiva Coenzima Q10 in dosi da 60 a 200 mg al giorno nei vari studi clinici condotti in pazienti di insufficienza cardiaca, ipertensione, cardiopatia ischemica e altre malattie cardiache. Recentemente è stato trovato che il coenzima Q10 può essere un predittore indipendente di mortalità nell'insufficienza cardiaca congestizia. Ulteriori ricerche sono in corso per stabilire saldamente il suo ruolo nella terapia di malattie cardiovascolari.

Obesità e ipertensione

In un soggetto obeso si ha un aumento degli acidi grassi che sono alla base della composizione delle cellule adipose, un aumento dell'ormone leptina prodotto dagli adipociti, si ha una riduzione del sistema di peptidi natriuretici che portano alla vasodilatazione; infine si ha l'apnea ostruttiva (fasi di apnea del sonno per ostruzione respiratoria). Questi elementi causano un aumento del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico. Questo aumento determina vasocostrizione, ritenzione idrica ed aumento dell'output cardiaco che aumenta il lavoro cardiaco. Tutto questo converge nell'ipertensione = connessione tra obesità ed ipertensione.

Dieta DASH – approccio dietetico per fermare l'ipertensione

Gli approcci dietetici sono il punto di riferimento per la dieta DASH ed hanno dimostrato che un apporto dietetico di frutta e verdura con contenuto di grassi tipici per la popolazione degli Stati Uniti ha abbassato la pressione sanguigna di 2,8/1,1 mmHg rispetto a una dieta di controllo. Quando una dieta conteneva un basso contenuto di grassi animali e basso contenuto di grassi saturi la pressione arteriosa è diminuita di 5,5/3,0 mmHg. I risultati sono stati ancora più pronunciati negli ipertesi con riduzione di 11,4/5,5 mmHg).

Se si interviene con la dieta DASH si ha una riduzione dell'ipertensione. È importante sottolineare che la riduzione della pressione inizia entro 2 settimane ed è stata mantenuta per tutta la durata dell'intervento dietetico (ulteriori 6 settimane). Lo studio non è stato progettato per valutare gli effetti a lungo termine delle diete sulla pressione arteriosa o eventi cardiovascolari clinici.

Si ipotizza che il grasso viscerale, cioè quello a livello delle cosce, (anziché quello sottocutaneo) e la pressione sanguigna sono collegati attraverso un aumento dell'ingestione di calorie, proteine e carboidrati, con un conseguente aumento delle catecolammine nel plasma, del tono simpatico e secrezione di insulina. In conseguenza di ciò, si attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) promuovendo attraverso la sintesi di aldosterone una ritenzione renale di sodio. Si ha un aumento della gittata cardiaca in un quadro di scarsa regolazione delle resistenze vascolari periferiche che convergono sullo sviluppo di ipertensione.

La pressione è inferiore al rapporto, quindi si ha una condizione ideale nel paziente normoteso di normale costituzione. Se si va verso l'obesità si ha un aumento della pressione; quindi l'aumento di peso fa spostare dalla normotensione all'ipertensione. La pressione arteriosa è bassa se il paziente ha un peso corporeo ridotto; più aumenta il peso aumenta la pressione. Poi questa pressione, soprattutto la diastolica, si inverte.

Quindi l'aumento pressorio è collegato all'aumento del peso corporeo. Un aumento riproducibile della pressione arteriosa è osservata con un eccesso di peso indotta da una dieta ad alto contenuto di grassi negli animali da esperimento. Le modifiche metaboliche, endocrine, cardiovascolari e renali causate dall'obesità provocata dalla dieta imitano i cambiamenti osservati nell'uomo obeso. Ad esempio, l'iperfiltrazione glomerulare iniziale in presenza di obesità può essere sostituita da una graduale diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare in conseguenza del danno renale e perdita dei nefroni che si verifica in associazione con un'ipertensione prolungata, diabete mellito e dislipidemia.

L'obesità è associata ad una espansione del volume extracellulare e aumento del flusso sanguigno in molti tessuti che, a sua volta, aumenta il ritorno venoso e la gittata cardiaca. Parte dell'aumento del flusso di sangue è causato dalla crescita dei tessuti ed egli organi. I meccanismi responsabili degli effetti deleteri di obesità sul sistema vascolare non sono stati completamente chiariti, ma sono probabilmente causati da molteplici interazioni, tra cui una maggiore pressione arteriosa, infiammazione, iperglicemia, lipotossicità causata dal metabolismo non β-ossidativo degli acidi grassi, lo stress ossidativo e l'attivazione di molteplici sistemi neuronali. Ci sono prove che l'eccesso di grasso viscerale è una fonte importante di citochine e di altri fattori che favoriscono lo stress oxidativo.