Farmacologia - parte generale e parte speciale

Farmacologia appunti di Luca Asberto

Introduzione al corso

Farmacologia Prof. Muccioli

Il corso durerà 25 ore di lezione: 10 generali + 15 speciali. giampiero.muccioli@unito.it

L'orario sarà il lunedì e il martedì dalle 17 alle 19. La lezione del martedì sarà identica a quella del lunedì. Le due lezioni sono quindi intercambiabili.

L'esame è orale. Occorreranno le dispense disponibili all'Edisu.

Testi facoltativi

• Farmacologia per immagini
• Farmaci e sport – Mottram – disponibile presso la Libreria Cortina

Definizioni e concetti base

Farmaco: sostanza chimica biologicamente attiva che produca una o più variazioni funzionali dell’organismo vivente.

Farmaco secondo l’OMS: qualsiasi sostanza o prodotto che si usa o si intende usare per modificare o esplorare uno stato fisiologico o patologico con beneficio di chi lo riceve.

La farmacologia studia:

• L'azione dei farmaci sull'organismo vivente;
• Le modificazioni che l'organismo determina sul farmaco;
• Meccanismo d'azione;
• Reazioni che ne conseguono;
• Impiego terapeutico e diagnostico;
• Effetti e manifestazioni tossiche.

Origini e somministrazione dei farmaci

Origini dei farmaci:

• Natuali: batteri, miceti, alghe, vegetali, animali.
• Semisintetici: prodotti per sintesi chimica o biochimica a partire da prodotti naturali.
• Sintetici: prodotti per sintesi chimica o con biotecnologie.

Somministrazione:

• Orale: con ingestione
• Buccale: senza ingestione (pastiglie da succhiare).
• Via parenterale (senza coinvolgere il sistema digerente: iniezioni, unguenti, pomate...)
• Topica: distribuzione locale (senza coinvolgere tutto l’organismo).

Classificazione dei farmaci

Classificazione:

• Steroidi: Stanozololo
• Diuretici: Furosamide (Lasix)
• Beta2agonisti (broncodil.): Salbutamolo (Ventolin)
• Narcotici analgesici: Morfina
• Beta bloccanti: Atenololo, propanololo
• GH: Somatropina
• Farmaci sintomatici (analgesici): rimuovono i sintomi ma non agiscono sulla causa.
• Farmaci causali (chemio – antibiotici): eliminano la causa.

Uso errato e abuso di farmaci

Uso, errato uso (misuse) e abuso:

• Abuso: effetti auto e etero lesivi (danni a sé e agli altri).
• Ricreazionali
• Cosmetici
• Doping sportivo

Uso (medico): diagnostico e terapeutico. Può comunque essere letale o avere effetti collaterali. Secondo il Prof. ogni uso non medico è abuso e, se abusato, il farmaco non è più un medicamento ma una sostanza tossica.

Gli aspetti repressivi hanno dimostrato di aver incoraggiato l’abuso di farmaci più che scoraggiarlo. L’aspetto educativo funziona meglio.

Doping nello sport

Doping: somministrazione di sostanze proibite in ambito sportivo (sostanze doping) ma anche il ricorso a misure illecite come il doping del sangue (autotrasfusione).

Doping positivo: aumenta il rendimento. Doping negativo: lo diminuisce (praticato contro gli avversari a loro insaputa).

L’uso di sostanze dopanti è punito con sanzioni penali; quello di sostanze che mascherano le dopanti con sanzioni ancora più severe.

Anfetamine + alcool: devastante per la guida a causa della coordinazione motoria.

Pressioni e droghe nello sport

Atteggiamenti che promuovono le droghe nello sport:

• Pressione dei media alla vittoria;
• Necessità di avere successo;
• Desiderio di essere il migliore;
• Pressioni dell’allenatore a vincere;
• Carattere competitivo;
• Competizioni troppo frequenti;
• Pressioni per la società sull’individuo.

Lecità dei farmaci nello sport

Uso legittimato dal medico:

• Infezioni locali e sistemiche;
• Asma bronchiale;
• Diabete;
• Ipertensione;
• Epilessia (4% degli sportivi);
• Trattamento degli infortuni;
• Analgesici;
• Trattamento basse temperature;
• Problemi di stomaco;
• Traumi a muscoli, legamenti, tendini

Illegali:

• Eccesso di caffeina (> 10-12 tazze);
• Eccesso di alcol
• Marijuana (THC)
• Narcotici
• Cocaina
• Allucinogeni

Uso delle droghe nello sport

Le droghe nello sport si usano per:

• Migliorare la capacità del sangue di trasportare o l’ossigeno (EPO).
• Dilatare i bronchi.
• Migliorare la forza; aumentare la % di massa magra;
• Cambiare la struttura muscolare o il tipo di fibre;
• Aumentare le prestazioni aerobiche o anaerobiche;
• Diminuire il tempo di recupero o ridurre diploma e fatica;
• L’ormone GH non aumenta la massa ma migliora il recupero;
• Combattere la ritenzione idrica e ridurre il peso;
• Migliorare la mobilità degli acidi grassi;
• Ridurre ansia e tremore;
• Migliorare i tempi di reazione;
• Mascherare il doping;

Esame e sostanze dopanti

All’esame occorrerà sapere l’elenco dei farmaci dopanti.

• Classi proibite:
  • Stimolanti;
  • Narcotici;
  • Anablizzanti;
  • Diuretici;
  • Ormoni peptidici ed analoghi e loro fattori di rilascio ed analoghi
• Pratiche proibite:
  • Doping ematico;
  • Somministrazione trasportatori artificiali di ossigeno e sostituti del plasma;
  • Manipolazioni farmacologiche, chimiche e fisiche.
• Farmaci proibiti in determinate condizioni:
  • Alcool (etanolo);
  • THC;
  • Anestetici;
  • Glucocortidi;
  • Betabloccanti.

Sostanze più utilizzate: stimolanti, anabolizzanti, betabloccanti. Gli sportivi amatoriali subiscono danni ancora maggiori perché assumono i farmaci senza controllo medico.

Lezioni di farmacologia

Lezione 21/02/05: Le fasi farmacologiche

Biofarmaceutica: preparazione del farmaco:

• Forma farmaceutica
• Via di somministrazione
• Schema posologico

Farmacocinetica:

• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione

Farmacodinamica:

• Effetti terapeutici
• Effetti collaterali
• Effetti tossici

Un farmaco può esercitare la propria efficacia già sulla cute, anche senza essere assorbito (=entrata nel circolo sanguigno). La farmacocinetica rappresenta il processo che permette al farmaco di entrare nei fluidi dell’organismo. Il farmaco può essere modificato dall’organismo (biotrasformazione o metabolismo): nelle urine non è presente nella stessa forma in cui è stato somministrato.

Assorbimento dei farmaci

Diffusione passiva: i farmaci liposolubili non hanno difficoltà ad attraversale le membrane cellulari perché queste sono costituite da lipidi.

Proprietà chimiche e variabili fisiologiche importanti

Proprietà chimiche: natura chimica (lipo o idrosolubilità), peso molecolare, solubilità, coefficiente di ripartizione.

Variabili fisiologiche: motilità gastrica, pH nel sito di assorbimento, area della superficie assorbente, flusso sanguigno, eliminazione presistemica, ingestione a digiuno o a stomaco pieno.

Legge della diffusione passiva (Fick):

∆DA C K=V ∆ x

• V= velocità di diffusione
• D= liposolubilità
• A= superficie di contatto
• C= gradiente di concentrazione
• K= coefficiente di ripartizione proprio del farmaco
• x= spessore della barriera

La velocità di diffusione di un farmaco è direttamente proporzionale alla sua liposolubilità, alla superficie di contatto, al suo gradiente di concentrazione e al suo coefficiente di ripartizione. È inversamente proporzionale allo spessore della barriera.

La cute rappresenta una barriera spessa e poco vascolarizzata.

Molecole idrosolubili: si dissociano in funzione del pH. Se acide forma HA non dissociata; H⁺ A^- forma dissociata. Se basiche forma HB non dissociata; H⁺ B^- forma dissociata. Una molecola acida in ambiente acido può attraversare la membrana solo in forma non dissociata.

Se il PK (coefficiente di ripartizione del farmaco) coincide con il PH, il 50% del farmaco si trova in forma non dissociata ed il 50% in forma dissociata. Una sostanza acida viene facilmente assorbita nello stomaco perché c’è un ambiente acido.

Assorbimento nei tessuti

Curva di assorbimento di un farmaco in un tessuto molto e poco irrorato:

• Tessuti molto irrorati: SNC, cuore, fegato, reni, polmoni.
• Tessuti poco irrorati: muscoli, pelle, tessuto adiposo

Dopo la somministrazione si ha un picco di concentrazione massima e via via una diminuzione. L’area della curva rappresenta la quantità totale di farmaco assorbito (AUC). Se si è somministrato 100 di farmaco e l’AUC = 30, avrò una biodisponibilità di farmaco del 30%.

Il massaggio, favorendo la circolazione, stimola l’assorbimento dei farmaci.

L’iniezione endovenosa è molto efficace per passare le barriere (100% di biodisponibilità). La sottocutanea anche ma meno.

Le vie enterali sono quelle naturali in cui i farmaci vengono assorbiti dall’intestino. Tutto quanto viene assorbito dall’intestino però passa dal fegato che è in grado di inattivare molti farmaci. Ad esempio il testosterone, se assunto per bocca, viene completamente inattivato dal fegato. I vasi che passano sotto la lingua, ad esempio, non vanno al fegato, quindi in questo modo il testosterone può essere assorbito. Via rettale: solo il 30% dei vasi passano dal fegato.

Fattori che influiscono sulla biodisponibilità

• Età
• Posizione del corpo
• Attività fisica
• pH gastrointestinale
• Acloridia
• Motilità grastrointestinale
• Svuotamento gastrico
• Stato della flora intestinale
• Secrezione biliare
• Cattivo assorbimento
• Alimentazione
• Metabolizzazione epatica
• Attività enzimatica
• Insufficienza cardiaca
• Gravidanza

Biodisponibilità locale (farmaci che non entrano nel sistema: creme, pomate, spray nasali...). Biodisponibilità sistemica: farmaci che entrano nel sistema. Uno spray che viene inalato finisce per il 90% nei polmoni (biodisponibilità locale) e per il 10% nello stomaco. Dallo stomaco poi nel sangue ne passa solo l’1% (biodisponibilità sistemica).

Il farmaco si trova nel sangue in forma legata (a proteine, in particolare all’albumina), che non può distribuirsi, o libera. Soltanto la forma libera può essere prima utilizzata e poi eliminata: trasferimento dal compartimento plasmatico agli altri compartimenti. Ad ogni passaggio di compartimento ci sono altre barriere da superare (ematoencefalica, molto difficile da superare; placentare; articolare, per questo alcuni farmaci vengono iniettati direttamente nell’articolazione). I farmaci liposolubili superano facilmente anche le barriere spesse.

Un farmaco legato resta nel sangue.

Un farmaco non liposolubile resta nel liquido extracellulare.

Un farmaco liposolubile penetra anche nelle cellule.

I legati perdono il legame man mano che la concentrazione del sangue diminuisce. Es: Introduco 100, 90 si lega e 10 resta libero. Man mano che 10 viene eliminato mi rimarrà nel sangue 81 e 9 in forma libera e così via.

Se si riduce la parte acquosa del sangue (esempio: dopo un esercizio fisico intenso e in mancanza di sufficiente reidratazione) aumenta la concentrazione di albumina a cui si legano i farmaci che si legano alla stessa che diventano meno disponibili. Questo è anche il motivo per cui l’abumina è considerata un farmaco mascherante dal CIO: maschera l’assunzione di farmaci. Se si assumono contemporaneamente 2 farmaci che si legano entrambi aumenterà invece la quota libera (rischio di sovradosaggio): effetto spiazzamento del legame farmaco – proteico, interazione tra farmaci in sede farmacocinetica.

Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci

• Liposolubilità del farmaco
• Grado di dissociazione del farmaco al pH dei diversi compartimenti
• Capacità del farmaco di attraversare le barriere degli organi
• Flusso ematico degli organi
• Capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche
• Variazione del volume dei compartimenti plasmatici ed extraplasmatici
• pH
• Concentrazione delle proteine plasmatiche
• Barriere d’organo
• Flusso ematico

Le persone obese depositano i farmaci liposolubili nel tessuto adiposo; essi possono quindi essere rilasciati anche dopo molto tempo. I farmaci ad elevato volume di distribuzione si diffondono in molti compartimenti rimanendo poco concentrati nel sangue. Ad un basso volume di distribuzione corrisponde invece un’alta concentrazione plasmatica.

Il plasma rappresenta il 4,5% del peso corporeo.

I liquidi extracellulari il 18%

I liquidi intracellulari il 38%

Il totale dei liquidi (plasma + extra + intra) il 60,5%

In un soggetto che fa esercizio fisico un farmaco fa un effetto diverso rispetto ad un sedentario (meno parte acquosa nel sangue e meno tessuto adiposo).

Lezione 28/02/05: Metabolismo dei farmaci

I farmaci introdotti nell’organismo vanno incontro, da parte dello stesso, a trasformazioni per ottenerne l’idrosolubilità finalizzata alla loro escrezione.

Fase 1: reazioni che trasformano il farmaco in un derivato (metabolita):

• Ossidazione
• Idrossilazione
• Dealchilazione
• Deaminazione
• Idrolisi

Fase 2: da derivato a coniugato se la fase 1 non ha reso la sostanza idrosolubile:

• Coniugato con acido glucoronico o glicina o solfati. Tutte sostanze endogene.

Le sostanze già idrosolubili vengono eliminate nelle urine senza trasformazioni.

Enzimi che determinano l'idrosolubilità

La velocità della metabolizzazione delle sostanze è geneticamente predeterminata. Gli individui si dividono quindi in metabolizzatori veloci e lenti. I metabolizzatori veloci smaltiscono rapidamente le sostanze, gli altri lentamente.

I farmaci poi, se sono idrosolubili, vengono eliminati rapidamente dai reni; se sono liposolubili devono passare dal fegato che può essere a sua volta veloce o lento a trasformarli secondo le sostanze.

I farmaci coniugati vengono trasferiti nell’intestino per mezzo della bile. Può capitare che l’intestino li riassorba in parte, in questo caso si verifica la fase 3: circolo enteroepatico.

Si possono quindi distinguere 3 casi:

• Il farmaco è già idrosolubile e lo si trova tale e quale nelle urine;
• Il farmaco non subisce trasformazioni di fase 1 ma passa direttamente alla fase 2 dove viene coniugato e si trova inattivo nelle feci (smaltito attraverso l’intestino e non dai reni).
• Il farmaco subisce trasformazioni di fase 1, si trova poi depotenziato o addirittura potenziato (o da inattivo viene attivato dalla fase 1); passa alla fase 2 dove viene inattivato e smaltito nelle feci.

La morfina e la codeina, ad esempio, arrivano al cervello così come sono e vengono trasformati dalla membrana dell’encefalo in morfina che è attiva sul cervello. I drogati prediligono l’eroina perché è molto liposolubile e arriva più rapidamente al cervello della morfina stessa.

Il paracetamolo si trasforma in un metabolita molto tossico per il fegato: ci sono meccanismi di difesa efficaci che però possono non funzionare se si assume una quantità di farmaco troppo elevata per essi.

Fattori che influiscono sul metabolismo dei farmaci

• Età: i neonati presentano un’immaturità metabolica e gli anziani deficit dovuti alla senescenza.
• Sesso: i maschi sono più attivi metabolicamente delle femmine.
• Individui rapidi o lenti a metabolizzare.
• Condizioni patologiche (epatopatie).
• Interferenze di altri farmaci, di alimenti, di xenobiotici (sostanze inquinanti) ambientali.