Nozioni per l'esame di Farmacologia generale

FARMACOCINETICA:

La dose standard di un farmaco viene calcolata in base ai risultati di trials clinici condotti su

pazienti aventi capacità metaboliche nella media. E di conseguenza questa stessa dose non sarà

adatta per tutti i pazienti.

I parametri che maggiormente influenzano la dose considerata ottimale per ciascun individuo

sono la clearance e il volume di distribuzione (ovvero il volume disponibile nell’organismo per

contenere il farmaco).

1. Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione si ottiene mettendo in relazione la quantità di farmaco presente

nell’organismo con la concentrazione dello stesso:

Vd = quantità di farmaco nell’organismo / C

Esso può essere definito in base al sangue, al plasma o all’acqua plasmatica, a seconda che si

prenda in considerazione la concentrazione dell’uno o dell’altro di questi compartimenti.

Bisogna tener presente che il Vd non corrisponde ad un volume reale, bensì al volume che

sarebbe necessario a contenere il farmaco se questo fosse ugualmente concentrato in tutto

l’organismo.

Molto spesso però accade che la concentrazione nei diversi compartimenti sia differente e quindi

esistono: 

farmaci con Vd molto alti sono molto concentrati nei tessuti extravascolari

• 

farmaci con Vd bassi sono più concentrati nel compartimento vascolare

•

2. Clearance

Dalla clearance di un farmaco dipende la sua velocità di eliminazione in rapporto alla sua

concentrazione: Cl = Velocità di eliminazione / C

Anche la clearance può essere riferita al sangue, plasma o acqua plasmatica, in base alla

concentrazione presa in considerazione.

In molti casi la clearance di un farmaco non è affidata solamente ad un organo ed è quindi

necessario calcolare le clearance di tutti gli organi coinvolti nell’escrezione della sostanza in

questione, per poter arrivare alla clearance totale (somma, ad esempio, di Clrene + Clfegato).

Per la maggior parte dei farmaci la clearance è costante nel range di concentrazioni usualmente

presente nell’organismo e quindi la velocità di eliminazione è direttamente proporzionale alla

concentrazione. In questo caso la il fenomeno viene denominato cinetica di primo ordine.

In questo caso la clearance può essere calcolata grazie alla AUC (area sotto la curva - ovvero

quantità di farmaco immodificato che aggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione

di una determinata dose, che è direttamente proporzionale alla quantità di farmaco assorbito).

Cl = Dose / AUC

Eliminazione saturabile:

La maggior parte delle vie di eliminazione dei farmaci diventa saturabile qualora la dose sia

abbastanza elevata da non permettere un aumento della velocità di eliminazione al crescere della

concentrazione.

In questi casi , quando l’ eliminazione del farmaco NON è limitata dal flusso ematico che giunge

all’organo deputato alla clearance, la V di eliminazione è pari a:

V di eliminazione = Vmax x C / (Km + C)

Dove: Vmax = velocità massima di eliminazione

• Km = concentrazione del farmaco alla quale la velocità di eliminazione è pari al 50% della

• Vmax

Per concentrazioni considerevolmente più elevate di Km la V di eliminazione tende a non essere

più influenzata da variazioni di concentrazione e quindi la cinetica diventa di ordine pseudo-

zero. (velocità costante indipendente dalla concentrazione).

Eliminazione flusso dipendente:

Altri farmaci (farmaci ad elevata estrazione) sono invece moto facilmente eliminabili ed il

flusso ematico attraverso l’organo costituisce il fattore determinante della velocità di

eliminazione. È da tenere presente che il legame alle proteine plasmatiche può giocare un ruolo

determinante nell’eliminazione di questo tipo di farmaci.

Emivita:

L’ emivita di un farmaco viene calcolata in base ai valori del volume di distribuzione e della sua

clearance, secondo l’equazione: t1/2 = 0,7 x Vd /Cl

Questa assunzione è basata sull’ipotesi, non corrispondente al vero, che l’organismo possa essere

considerato come un unico compartimento, ma moltissimi farmaci hanno una cinetica multi

compartimentale e quindi la loro emivita sarà maggiore rispetto a quella calcolata servendosi

della formula soprastante.

Frazione di accumulo:

Poiché è teoricamente impossibile eliminare completamente un farmaco somministrato, è utile

definire il fattore di accumulo come l’ inverso della frazione di farmaco eliminata ad ogni

intervallo tra le dosi:

frazione di accumulo = 1 /frazione eliminata ad ogni intervallo tra le dosi

Per ogni farmaco somministrato ad intervalli di un’ emivita questo valore è uguale a 1/0,5 = 2.

Alcuni farmaci si accumulano in siti preferenziali, legandosi a costituenti cellulari o tissutali

quali proteine, fosfolipidi e nucleoproteine. Si formano quindi dei siti di deposito nei tessuti per i

quali il farmaco possiede maggior tropismo e di conseguenza possono nel lungo termine

manifestarsi gli effetti tossici che ciò implica (ad esempio la deposizione di fluoro nelle ossa

induce una degenerazione pagetoide a causa dell’attivazione degli osteoclasti).

3. Fattori che determinano la biodisponibilità di un farmaco

Assorbimento : A seconda delle proprietà chimico-fisiche di un farmaco la percentuale di

assorbimento può variare. Ad esempio farmaci troppo idrofili non attraverseranno le membrane

cellulari mentre farmaci troppo lipofili saranno bloccati dagli strati acquosi adiacenti la cellula.

Altri farmaci non vengono ben assorbiti a causa della presenza della glicoproteina P, che ne

catalizza il trasferimento all’interno del lume intestinale.

Effetto di primo passaggio : La biodisponibilità dei farmaci assunti per via orale è

altamente dipendente dal rapporto di estrazione (RE) epatico

(ovvero Clepatica / Flusso ematico epatico). Si deve infatti ricordare che in primo luogo il sangue

refluo dall’intestino deve oltrepassare il fegato, organo estremamente attivo metabolicamente,

prima di raggiungere il cuore.

La biodisponibilità può infatti essere considerata come:

F = f – (1 x rapporto di estrazione)

Velocità di assorbimento : La velocità di assorbimento non va confusa con l’ entità

dell’assorbimento, e dipende dal sito di somministrazione e dalla forma farmaceutica.

Questo fattore può essere importante nel caso di farmaci usati a dose singola, come gli anestetici,

che devono raggiungere la concentrazione efficace in poco tempo.

Il meccanismo di assorbimento di un farmaco viene detto di ordine zero quando la velocità è

indipendente dalla quantità di farmaco presente nell’intestino, come nel caso dele formulazioni

farmaceutiche a rilascio controllato. Quando invece l’ intera dose viene disciolta nei liquidi

intestinali si parla di cinetica di primo ordine, e la velocità e proporzionale alla concentrazione

nel lume intestinale.

Biodisponibilità e vie alternative di somministrazione :

In caso di alto rapporto di estrazione la concentrazione efficace può ancora essere raggiunta, ma

pagando il prezzo di una dose molto alta somministrata al paziente. Questo può dar luogo

all’accumulo di metaboliti tossici che sono potenzialmente nocivi.

Esistono però altre vie di somministrazione, le quali saranno discusse si seguito, che possono

evitare la formazione di questi ultimi e fornire altri vantaggi:

Via intestinale: come detto in precedenza la via intestinale subisce i problemi di non

• completo assorbimento, azione relativamente lenta (10-90 minuti), first pass effect, e

nessun farmaco che venga degradato dagli acidi gastrici può essere somministrato in

questo modo. Tuttavia si tratta di una via di somministrazione semplice che spesso ottiene

una compliance elevata da parte del paziente.

Sublinguale (o buccale): in questo caso il farmaco viene assorbito dai plessi venosi del

• pavimento della bocca e attraverso questi, tributari della vena cava superiore, giunge

direttamente nel circolo sistemico. La velocità d’ azione è rapida (5-10 minuti).

Via rettale: Il farmaco, spinto nel canale anale sotto forma di supposta, viene sciolto dalla

• temperatura corporea e assorbito attraverso un plesso venoso tributario sia della vena porta

che della vena cava inferiore. Di conseguenza circa i 2/3 del farmaco giungono

direttamente nella circolazione sistemica mentre 1/3 subisce il first pass effect. Questa via

può essere particolarmente utile per i pazienti con problemi di deglutizione oppure

patologie che compromettono l’ assorbimento nell’alto intestino.

Cutanea: Per via cutanea possono essere somministrati farmaci ad uso topico o ad azione

• trans dermica. Nel primo caso il farmaco agisce dove somministrato, senza effetti

sistemici, mentre nel secondo caso il farmaco viene assorbito e da origine ad una risposta

sistemica. Il vantaggio di questa metodica è che il rilascio è prolungato nel tempo e

vengono mantenute concentrazioni ematiche costanti ed efficaci fino anche a 7 giorni.

Via endovenosa: In questo caso la biodisponibilità è pari al 100%. È anche vero però che

• i rischi connessi con questa via di somministrazione sono molti: si va infatti da una banale

periflebite a gravi problemi di sovraccarico cardiovascolare (volume infuso troppo

elevato). Le formulazioni così somministrate devono inoltre essere isotoniche, al fine di

non causare squilibri osmotici dannosi per il paziente.

Via intramuscolare: In questo caso il tempo medio di assorbimento è di circa 10-30

• minuti, ma può essere prolungato in caso venga utilizzata un’ emulsione oleosa (ad

esempio la benzabenza penicillina intramuscolo in emulsione oleosa viene assorbita entro

pochi giorni ma le sue concentrazioni ematiche rimangono costanti per circa 3 settimane).

In genere questi farmaci sono disponibili in dosi da 1 mL (volume massimo

somministrabile = 5mL)

Via sottocutanea: Anche in questo caso il volume tipo somministrato è di 1 mL.

• Il farmaco viene assorbito attraverso i vasi del derma, che hanno un flusso leggermente

inferiore rispetto a quelli del muscolo, ma la velocità di assorbimento è comunque molto

simile. Per rendere l’ assorbimento più rapido, a queste formulazioni può essere aggiunta

la ialuronidasi, che fluidifica la matrice, mentre se si vuole che il rilascio sia più lenti si

associa una piccola dose di adrenalina, che a causa del suo effetto vasocostrittore rallenta

il flusso nella zona dell’iniezione.

EFFETTO FARMACOLOGICO NEL TEMPO:

Effetti immediati

Nel più semplice dei casi l’ effetto di un farmaco sarà direttamente correlato alla sua<