Definizioni ed esempi di Farmacologia generale

Farmacologia generale

Definizione di farmaco

Per farmaco intendiamo qualunque sostanza che, se introdotta in un organismo, è in grado di modificare una funzione biologica. Possiamo utilizzare un farmaco a scopo terapeutico ma anche a scopo diagnostico, come ad esempio alcuni radiofarmaci. Il farmaco può avere proprietà curative o profilattiche. Molte patologie cardiovascolari, a seguito di un evento, vengono trattate con terapie profilattiche per scongiurare altri eventi.

Effetti tossici dei farmaci

Tutti i farmaci, quando vengono somministrati, possono diventare veleni o tossici. Ci sono però delle sostanze che sono tossine e veleni di per sé, come ad esempio alcuni metalli pesanti. Ci sono anche delle sostanze che sono state identificate in origine come delle tossine ma che poi sono state studiate e adattate all’uso terapeutico. L’emblema è rappresentato dalla tossina botulinica, che oggi trova diverse indicazioni terapeutiche.

Caratteristiche e formulazione dei farmaci

I farmaci si distinguono sulla base delle loro caratteristiche fisiche, per cui possiamo avere farmaci di natura liquida, solida o anche gassosa (come alcuni anestetici). Possono distinguersi anche in base alle loro dimensioni. La molecola farmaceutica più piccola sono i sali di litio, utilizzati nel trattamento dei disturbi bipolari. L’eparina, al contrario, è una molecola con elevato peso molecolare. La dimensione influirà sulle caratteristiche cinetiche del farmaco (capacità di distribuzione, di assorbimento, di somministrazione attraverso determinate vie).

Di un farmaco dobbiamo considerare anche la formulazione che utilizziamo. In genere è presente un principio attivo combinato a eccipienti di varia natura che condizionano la cinetica di quel farmaco. Oggi abbiamo possibilità di intervenire sulla formulazione grazie alla scienza definita "drug delivery" e ciò consente, ad esempio, di ottenere molecole a lento rilascio che migliorano la compliance del paziente.

Sviluppo di un nuovo farmaco

Esperienze osservazionali

Molte molecole si sono rivelate sostanze curative in osservazioni casuali. Ad esempio, storicamente si sapeva che popolazioni esposte a determinate sostanze naturali traevano beneficio da queste. Questo ha poi portato allo studio e alla scoperta dei principi attivi, estrazione, purificazione e formulazione del farmaco.

Target farmacologico

Oggi si attenziona più il target su cui vogliamo agire farmacologicamente e da lì si sviluppa e si studia una determinata molecola.

Biotecnologie

Negli anni ’90, l’avvento delle biotecnologie ha portato a una svolta. I farmaci biotecnologici (cioè farmaci che richiedono un organismo vivente per la loro produzione) possono essere creati con tecniche di DNA ricombinante o tramite anticorpi monoclonali. Le biotecnologie sono un mezzo per utilizzare organismi per la produzione di farmaci mediante la comprensione della struttura e della funzione di geni e proteine e per la coniugazione di farmaci con sostanze capaci di veicolarli in modo specifico. Tra i principali farmaci biotecnologici in uso abbiamo l’insulina (primo farmaco biotecnologico prodotto nel 1982), il GH, interferoni, citochine, fattori di crescita (eritropoietina) e anticorpi monoclonali.

Nota: bioreattori = organismi i cui geni sono stati modificati al fine di produrre farmaci o proteine umane.

Fasi di sviluppo di un farmaco

Nella fase di sviluppo di un farmaco dobbiamo distinguere due fasi:

• Fase di ricerca: identificazione di una molecola candidata allo sviluppo. Si parte da un’idea che ci fa immaginare una molecola che possa agire su un determinato bersaglio. Si arriva a validare l’utilizzo di quel farmaco e da lì poi si sviluppa.
• Fase di sviluppo: ha una durata che va dai 6 ai 12 anni. È un processo lungo che comporta un investimento enorme dal punto di vista economico che giustifica in parte il costo di molecole nuove immesse sul mercato. La spesa media è di 800 milioni di dollari per lo sviluppo di una singola molecola. Delle molecole che vengono prese in considerazione per lo sviluppo, 1/7500 ha speranza di arrivare sul mercato. Molte decadono nella fase di sviluppo clinico, cioè nella fase in cui già si sperimenta sull’uomo.

Evoluzione della sperimentazione

In passato, in genere, una sostanza presente in natura veniva valutata prima in vitro e poi in vivo e infine facilmente veniva immessa sul mercato. Questo esponeva alla comparsa di eventi avversi, che potevano essere anche gravi, con la possibilità di dover ritirare il farmaco anche in una fase successiva. Un esempio sono alcuni FANS, diuretici ecc.

Il caso talidomide

Negli anni ’60 esplose il caso talidomide. È una molecola che aveva un effetto sedativo e anti-emetico, per cui veniva somministrato alle donne in gravidanza. Cosa successe? Un medico notò che i bambini nati da donne trattate con talidomide mostravano una malformazione chiamata “focomelia”. Egli comunicò questa osservazione alla comunità scientifica e da lì la talidomide venne ritirata. La correlazione tra un farmaco e i suoi eventi avversi ha portato allo sviluppo della farmacovigilanza, una vigilanza continua che deve essere fatta sui farmaci già immessi sul mercato per la notifica di relazioni avverse correlate all’utilizzo di quel farmaco.

Farmaco-epidemiologia e farmaco-economica

La farmaco-epidemiologia e la farmaco-economica sono scienze parallele che condizionano l’uso dei farmaci. Negli anni ’80, le tecniche di biologia molecolare hanno portato all’immissione sul mercato di nuovi farmaci. Tra questi i primi furono sostanze di natura proteica come l’insulina e il GH, che prima erano solo di natura estrattiva (di origine porcina, bovina) e avevano notevole potere antigenico.

Farmaco-genetica e personalizzazione delle terapie

Nel tempo, lo sviluppo di tecniche ha portato alla nascita della farmaco-genetica (conoscenza delle caratteristiche geniche di un individuo correlabile all’uso di determinati farmaci), che nasce dal bisogno di personalizzare quanto più possibile la terapia sul singolo paziente in modo da ottimizzare la responsività alla terapia. Oggi si tende a tipizzare il paziente in modo da conoscere le caratteristiche che possono condizionare la risposta ai farmaci.

Un esempio è dato dall’uso di farmaci antineoplastici il cui uso limitato solo ai soggetti responsivi evita molti problemi per il paziente. Quando si individuano molecole che potrebbero essere idonee allo sviluppo, si cominciano a fare tutta una serie di analisi (biochimiche, di attività cellulare, di produzione del farmaco su ampia scala) che portano alla selezione delle molecole più idonee per l’eventuale sviluppo.

Fasi della sperimentazione preclinica e clinica

Fase preclinica

Nella fase preclinica, cioè nella ricerca del farmaco, si va per step successivi, dai più semplici ai più complessi, dagli estratti di membrane cellulari fino agli animali in vivo. Quando si identifica una molecola, uno dei primi aspetti ad essere valutato è l’interazione con il citocromo p450, enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci. È importante definirlo subito perché, a livello di metabolismo operato da questi enzimi, possono avvenire interazioni importanti tra farmaci diversi somministrati allo stesso soggetto. Alcuni farmaci hanno la capacità di indurre o inibire l’attività del citocromo p450.

Studio su animali

Dopo lo studio a livello molecolare si passa allo studio cellulare, su colture cellulari dell’organo su cui il farmaco deve andare ad agire. Via via si passa a sistemi più complessi fino allo studio su preparati tessutali. Poi il farmaco deve essere valutato sull’animale. In genere le sperimentazioni vengono condotte su poche specie animali: piccoli roditori (topo, ratto, coniglio), cani (per farmaci cardiovascolari) ecc. Negli animali valuteremo le modifiche che il farmaco può determinare sulle funzioni vitali dell’animale. È anche opportuno valutare l’efficacia terapeutica del farmaco in vivo e ciò non può essere fatto sull’animale sano, ma ci si serve di modelli di patologie contro cui stiamo sviluppando il farmaco. L’induzione delle patologie può avvenire o in maniera farmacologica, in maniera fisica o in maniera genetica (che oggi viene preferita).

Studio della tossicità

Quando si fa la sperimentazione preclinica, una parte importante è lo studio della tossicità, se esiste una tossicità specifica per quel determinato farmaco. La tossicologia ha lo scopo di definire la dose massima che non causa nessun effetto, la dose massima tollerata, la tossicità acuta allo scopo di determinare la dose letale 50 (DL50), cioè la dose che determina la morte del 50% degli animali trattati, e la dose minima efficace. Questi parametri vengono ottenuti oggi su piccole popolazioni di animali. La tossicità comprende uno studio della tossicità acuta e uno studio della tossicità per somministrazioni croniche. Esistono anche studi di mutagenesi in vivo. Limitato è l’uso di primati.

Quando vengono completati gli studi preclinici, avendo un’idea della tossicità e una buona caratterizzazione degli effetti sugli animali, si può richiedere la sperimentazione sull’uomo.

Studio di tossicologia sugli animali

Gli studi di tossicologia ancora sono incompleti e si ha solo un’idea della tossicità sugli animali. Quando la sperimentazione passa all’uomo, continuano gli studi sulla tossicità del farmaco sugli animali nelle somministrazioni prolungate (fino a 2 anni, vita del roditore). Si valuta anche la tossicità sulla riproduzione. L’eventuale teratogenicità di un farmaco deve essere valutata in questi studi in quanto non è possibile e non è etico condurre studi tossicologici sulla riproduzione nell’essere umano. È quindi uno studio parziale che non sempre è predittivo di ciò che avverrà a livello umano. La tossicità sulla riproduzione verrà testata sia sul maschio che sulla femmina e sul feto dell’animale e anche dopo la nascita.

Si passa quindi alla sperimentazione clinica.

Brevetti e farmaci generici

Quando si è identificata una molecola che può avere possibilità di sviluppo, chi l’ha sviluppata può tutelarsi depositando un brevetto. I brevetti possono essere di tre tipi:

• Di prodotto: scopro una molecola nuova;
• D’uso: ho una molecola già disponibile ma scopro nuovi effetti di questa, come nel caso dell’aspirina;
• Di processo: posso ottenere la stessa molecola con metodi differenti, quindi deposito il procedimento che mi porta ad ottenere quella molecola, come è successo per l’insulina.

Un brevetto per essere depositato deve essere dotato di novità, innovativo (è innovativo un farmaco che rappresenta un reale avanzamento del livello della terapia farmacologica per una specifica malattia, o se a parità di efficacia è più tollerabile), riproducibile e applicabilità industriale.

Nota: il profilo di un farmaco viene definito fondamentalmente da due parametri che sono efficacia e tollerabilità. Il brevetto ha una durata ventennale. Dopo questi 20 anni, altre case farmaceutiche possono replicare, produrre e commercializzare un farmaco contenente quello specifico principio attivo e il farmaco diventa generico.

Concetto di farmaco generico

Concetto attuale di generico = medicina a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto che sia bioequivalente rispetto a una specialità medicinale già autorizzata. Un farmaco generico deve solo dimostrare di essere bio-equivalente rispetto alla molecola originale, cioè devo dimostrare che la biodisponibilità sia equivalente con un margine di +25% o -20%. Si definiscono bioequivalenti due farmaci che non differiscono in modo significativo per quanto riguarda la biodisponibilità. La biodisponibilità viene riferita alla frazione di principio attivo che raggiunge il circolo generale e la velocità con cui lo raggiunge. Generalmente la biodisponibilità viene valutata con i parametri farmacocinetici.

Farmaci biotecnologici e biosimilari

I farmaci biotecnologici sono molto complessi, non sono solo piccole molecole chimiche ma hanno una struttura complessa. Quando scade il brevetto non si parla di generico ma di farmaco biosimilare. Per questi farmaci non basta dimostrare la bio-equivalenza ma devono essere condotti studi più completi.

Sperimentazione clinica

Una volta ottenuto il farmaco e i risultati dei primi studi tossicologici, depositato il brevetto e ottenuto il permesso di passare alla sperimentazione sull’uomo, comincia la sperimentazione clinica (sempre mentre si continuano gli studi di tossicologia sugli animali). Questa è composta da quattro fasi:

• Fase I: È una fase che viene condotta su volontari sani (da 20 a 80) e ha lo scopo di valutare la farmaco-cinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) del composto che stiamo somministrando e la sua tollerabilità, con l’eventuale comparsa di eventi avversi. Per la farmaco-cinetica si considerano i livelli plasmatici del farmaco in prelievi seriati. Per i farmaci antineoplastici che hanno elevata tossicità, la fase I viene saltata.
• Fase II: È la prima volta in cui esponiamo il farmaco a soggetti malati e ha come obiettivo anche la valutazione dell’efficacia terapeutica. La prima fase della fase II (fase IIA) va fatta su una popolazione molto ristretta di pazienti (poche decine) e ha lo scopo di valutare l’efficacia terapeutica (e quindi la posologia), la farmaco-cinetica nel paziente e la tollerabilità. La seconda fase (fase IIB) prevede la somministrazione a una popolazione più allargata (qualche centinaio di pazienti) e quanto più omogenea possibile. A volte gli studi possono essere condotti in open, in aperto (cioè il paziente sa di essere trattato con un farmaco nuovo). Nella maggior parte dei casi però lo studio viene condotto in doppio cieco, cioè sia il paziente che il medico che lo segue non sanno che tipo di trattamento sta subendo quel paziente. ATTENZIONE: un paziente che viene incluso in uno studio deve dare comunque il consenso informato quindi sa a cosa può andare incontro! Non sa in quale braccio dello studio viene inserito essendo questo randomizzato. Una forma intermedia è quella in cui lo studio viene condotto in singolo cieco. In questo caso il paziente non è a conoscenza di ciò che gli viene somministrato ma il medico sì. Questo si può applicare nelle occasioni in cui la valutazione clinica si basa su dati oggettivi. Non ci può essere un fattore soggettivo da parte del medico, ci devono essere parametri oggettivabili.
• Fase III: È un’estensione della fase II in cui si allarga la popolazione (qualche migliaio di pazienti) e i criteri di inclusione diventano un po’ meno restrittivi. In genere sono studi multicentrici che vengono condotti a livello internazionale. Anche in questa fase l’obiettivo è studiare efficacia terapeutica, farmaco-cinetica e tollerabilità, in una popolazione più ampia. Dopo la fine della fase 3 si richiede la AIC cioè l’autorizzazione all’immissione in commercio. In Europa si richiede all’EMA (agenzia europea delle medicine) che poi deciderà vari aspetti del commercio del farmaco. Dopo l’approvazione EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicines) il tempo per immetterlo in commercio è variabile da paese a paese.
• Fase IV: La fase IV non ha un termine, né temporale né in termini di inclusione dei pazienti, in quanto è una fase che ha come obiettivo la sorveglianza continua del farmaco dopo che questo viene commercializzato, quindi la farmacovigilanza. Possiamo avere farmaci che abbiamo in commercio da 20 anni in cui si rileva un evento avverso grave, segnalazione, sospensione o ritiro del farmaco. Questo è successo con una statina un paio di anni fa, in particolare con la cerivastatina che ha causato alcuni casi di morte improvvisa per rabdomiolisi. Da un’analisi successiva si è evidenziato come questa reazione avversa fosse dovuta all’associazione con altri farmaci come i fibrati (farmaci ipolipemizzanti). Lo scopo della farmacovigilanza è di mantenere basso il rapporto rischio/beneficio nell’uso dei farmaci. Gli obiettivi della farmacovigilanza sono dunque individuare reazioni avverse, determinare la frequenza delle reazioni avverse note e cercare di capire che correlazione c’è tra la nuova reazione avversa e il farmaco.

Tutte le fasi della sperimentazione sono fatte secondo delle norme internazionali (GCP = good clinical practices) che consentono una uniformità di conduzione degli studi in fase pre-clinica, clinica e in quella di preparazione del farmaco oltre che il rispetto del malato e dell’etica.

Motivazioni per lo sviluppo di nuove molecole

Perché una molecola viene sviluppata? L’interesse verso una nuova molecola è dato da diversi fattori: malattie emergenti, malattie con maggiore incidenza, mancanza di farmaci per il trattamento di una determinata malattia ecc., ma alle volte è un evento fortuito: il sildenafil (Viagra) ad esempio era stato sperimentato per problemi cardiovascolari, ma poi vennero fuori eventi collaterali che si pensò di poter sfruttare terapeuticamente. Il primo fattore comunque è la necessità di sviluppare un farmaco verso una determinata malattia. Ad esempio, oggi non si cerca di sviluppare nuove molecole per il controllo dell’ipertensione visto che ce ne sono numerose, ma ad esempio si cerca di sviluppare un farmaco efficace contro l’Alzheimer, che sappiamo essere una malattia sempre più frequente e verso cui non si hanno ad oggi cure efficaci. Altro esempio è quello dell’AIDS. Negli anni ’80, con la diffusione dell’AIDS, nacque l’emergenza di scoprire una cura e nell’arco di 5-6 anni si trovò un trattamento adatto, perché la ricerca fu indirizzata verso il trattamento dell’AIDS.