Farmacogenomica

Facoltà di Medicina e Chirurgia Foggia, 14 maggio 2012

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Pharmacogenomics :

which perspectives in Medicine (& in Clinical Pathology

)?

G. Stefano Netti, MD PhD Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Il Laboratorio nell ’

Iter Diagnostico

‐

Terapeutico

nell’Iter Diagnostico‐Terapeutico

ESAME ESAMI DI

OBIETTIVO SCREENING

ANAMNESI

IPOTESI ESAMI • CONFERMA

DIAGNOSTICI • ESCLUSIONE • DECORSO

ESAMI • TERAPIA

PER IL MONITORAGGIO • STADIAZIONE

• PROGNOSI

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

"One Size Doesn't Fit All

“

All“

Strategia empirica

Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosi con lo stesso approccio farmacologico

Tuttavia esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai

farmaci: somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono

avere diverse risposte: beneficio, tossicità, nessun effetto, insorgenza di

resistenza. effetto terapeutico

effetto ridotto

resistenza

tossicità Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Problemi Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Refractory or Insufficient Response to Drugs

Refractory or Insufficient

Class of Drugs Responders

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) 10‐25%

ACE Inhibitors 10‐30%

Beta blockers 15‐25%

Tricyclic anti‐depressant 20‐50%

HMGCoA reductase inhibitors (Statins) 30‐70%

Beta‐2 agonist 40‐70%

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Diversa efficacia di un farmaco

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Glossary

Allele

• One of two or more forms of a gene or a genetic locus

Genotype

• The genetic makeup of a cell, an organism, or an individual usually with reference to a specific character

under consideration

Phenotype

• The composite of an organism's observable characteristics or traits

Allozyme

• Alternate versions of an enzyme determined by genetic variants (alleles) present at a genetic locus

Gene cluster

• Two or more genes in close physical proximity in the genome that encode similar gene products

Genome

‐

Wide Association Study (GWAS)

• An approach used in genetics research to look for associations between large numbers (typically hundreds

of thousands) of specific genetic variations (most commonly single‐nucleotide polymorphisms) and

particular diseases

Single

‐

Nucleotide Polymorphism (

SNPs )

• A single‐nucleotide variation in a genetic sequence; a common form of variation in the human genome

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Human Genome Project

February 15th, 2001 Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Che cosa può Genoma

accadere? ↓

Che cosa sembra Trascrittoma

possa accadere? ↓

Che cosa fa Proteoma

accadere? ↓

Che cosa è Metaboloma

accaduto o sta

accadendo? ↓

Fenotipo

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

What is pharmacogenomics?

Pharmacogenomics is the study of how an individual's genetic inheritance

• affects the body's response to drugs. The term comes from the words

pharmacology and genomics and is thus the intersection of

pharmaceuticals and genetics.

Pharmacogenomics holds the promise that drugs might one day be tailor‐

• to each person's own genetic makeup.

made for individuals and adapted

Environment, diet, age, lifestyle, and state of health all can influence a

person's response to medicines, but understanding an individual's genetic

makeup is thought to be the key to creating personalized drugs with

greater efficacy and safety.

Pharmacogenomics combines traditional pharmaceutical sciences such as

• biochemistry with annotated knowledge of genes, proteins, and single

nucleotide polymorphisms. Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

What are the anticipated benefits of pharmacogenomics?

1. More Powerful Medicines

2. Better, Safer Drugs the First Time

3. More Accurate Methods of Determining Appropriate Drug

Dosages

4. Advanced Screening for Disease

5. Better Vaccines

6. Improvements in the Drug Discovery and Approval Process

7. Decrease in the Overall Cost of Health Care Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Drug Discovery and Approval Process

Discovery Exploratory Development Full Development

Phase IV

Phase I Phase II Phase III

0 15

10

5 Years

11 ‐ 15 Years Marketed

Idea Drug

Patent life 20 years

It costs >$800 million to get a drug to market!!!

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche

Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica,

effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO

GENOTIPO

Mutazioni puntiformi (SNPs)

FENOTIPO Delezioni

Risposta terapeutica Sequenze ripetute

Effetti avversi Profili di espressione(mRNA o proteine)

Mancanza di effetto misurati con tecniche high throughput

come gli array

Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Quali ricadute degli studi di genetica e genomica

nella diagnosi e nella terapia?

…Alcuni esempi… Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Some Facts and Statistics

:

Factors to drug responses

Intrinsic factors: age, gender, race/ethnicity, disease states, organ dysfunctions,

• and genetics

Physiological changes: pregnancy, lactation

• Extrinsic factors: smoking, diet, concomitant medications

•

Adverse drug reactions (ADRs):

Caused 5% of hospitalization

• Experienced by 10% of the hospitalized patients

• 700,000 injuries/deaths per year

• th th

or 6 leading cause of death in the US for the

estimated to be the 4

• hospitalized patients back at 1998

Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89‐

‐ 99.

89 Cattedra di Patologia Clinica

Università degli Studi di Foggia

Some Facts and Statistics

59% of drugs causing ADRs are metabolized by polymorphic enzymes

• 7 ‐

22% of other randomly selected drugs are substrates for polymorp hic

• enzymes

Polymorphisms occur in transporters, receptors, and other therap eutic

• targets are also associated with interindividual variability in drug response.

Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89‐

‐ 99.

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