Farmaci dell'apparato digerente, Farmacologia

Farmaci dell'apparato digerente

Farmaci inibitori della secrezione acida e protettivi della mucosa

La concentrazione di acido cloridrico nel secreto gastrico è regolata dall’attività delle cellule parietali che, in risposta a stimoli di varia natura, sono in grado di sviluppare un gradiente di ioni idrogeno molto elevato, grazie alla presenza di una pompa H⁺/K⁺ ATP dipendente. La membrana basolaterale della cellula parietale possiede recettori specifici per i tre principali mediatori in grado di stimolare la secrezione gastrica: gastrina, istamina, acetilcolina. L’attivazione di questi recettori induce un aumento intracellulare di cAMP e di calcio, a cui segue l’attivazione della proteinchinasi specifica ed infine la traslocazione e l’inserzione dell’enzima H⁺/K⁺ ATPasi nella membrana apicale della cellula parietale.

In seguito all’applicazione di stimoli eccitatori, le cellule parietali passano da una condizione di quiescenza ad uno stato di attivazione. Questo comporta alcuni cambiamenti a livello dei canalicoli secernenti come la comparsa di una corrente di ioni cloro in uscita, potenziamento di una corrente di ioni potassio in uscita, e la traslocazione della pompa protonica verso la membrana apicale. Gli ioni idrogeno sono prodotti dall’anidrasi carbonica, la quale viene prodotta a partire da CO₂ ad acido carbonico il quale dissocia poi in carbonato e H⁺. La pompa protonica è costituita da due subunità una α e β.

Farmaci che interferiscono con l'acidità dello stomaco

• Antiacidi: agiscono neutralizzando la concentrazione di ioni H⁺ presenti nel lume intestinale.
• Antisecretori: inibiscono o diminuiscono il rilascio e la produzione di ioni idrogeno.

Antiacidi

Sono composti basici che neutralizzano l’acido presente nel lume gastrico senza interferire direttamente con il processo di secrezione acida. L’aumento del pH causa l’inibizione della conversione del pepsinogeno a pepsina (enzima contenuto nel succo gastrico, che durante la digestione idrolizza le proteine scindendole in prodotti più semplici). Generalmente questi preparati contengono idrossido di alluminio e magnesio. Meno usato è il bicarbonato di calcio, che in virtù della sua elevata solubilità, viene facilmente assorbito e può determinare alcalosi metabolica in seguito a somministrazioni protratte. Sono farmaci sintomatici che vengono usati per lenire il dolore e la pirosi causati da ipersecrezione acida. Resta dubbia la loro efficacia nella prevenzione di lesioni gastriche indotte da FANS.

Vengono somministrati in preparazioni liquide, compresse masticabili per via orale e il loro effetto, a digiuno, si ha dopo 1-3 minuti e persiste per circa 30 minuti. In genere è consigliata l’assunzione da 1 a 3 ore dopo il pasto. A basse dosi sono farmaci relativamente sicuri, tuttavia l’uso di dosi elevate per lunghi periodi può provocare reazioni avverse anche rilevanti. Il bicarbonato di sodio è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale o nei pazienti che necessitano di una dieta povera di sodio e che soffrono di ipertensione.

L’uso di carbonato di calcio oggi è molto ridotto per evitare ipersecrezione gastrica di rimbalzo dovuta alla stimolazione diretta del calcio sulle cellule parietali. Gli antiacidi possono influenzare la motilità gastrica: un’alcalinizzazione comporta un aumento della motilità. Per il fatto di essere meno assorbiti e meno solubili si preferisce l’uso di sali basici di magnesio e alluminio.

Antagonisti recettori H2

La scoperta di questi recettori a livello gastrico è stata fondamentale per capire l’importanza dell’istamina nel controllo della secrezione acida e per il trattamento dell’ulcera gastrica. L’istamina viene liberata dalle cellule ECL del fondo gastrico in risposta a stimoli vagali od ormonali ed esercita un’azione paracrina sulle cellule parietali dove attiva il recettore H2. Bloccando in modo competitivo il recettore istaminico localizzato sulla cellula parietale ottengo una riduzione della secrezione basale. L’effetto si osserva meglio nelle ore notturne, mentre risulta essere minore sull’effetto della secrezione acida post prandiale.

I farmaci che appartengono a questa famiglia sono: Cimetidina, Roxatidina, Ranitidina, Nizatidina. Sono farmaci rapidamente assorbiti per os, eliminati per lo più per via renale. Sono indicati nel trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale, nella prevenzione delle recidive e nel trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo. L’efficacia dei farmaci citati è simile e garantisce la cicatrizzazione dell’ulcera duodenale nell’80% dei casi con un trattamento di 4 settimane e il 50-60% per le ulcere gastriche. Alcuni suggeriscono una monosomministrazione giornaliera serale.

C’è da dire che esiste un 20% dei pazienti trattati con questi farmaci che non rispondono alla terapia, e in altri casi sono necessari dosaggi più elevati (sindrome di Zollinger-Ellison, lesione da FANS). Si possono sviluppare tolleranza dopo lunghi periodi di trattamento, e nonostante il meccanismo ancora sconosciuto, si pensa sia dovuto ad un aumento del numero di recettori e/o della sensibilità dei recettori H2 al blocco farmacologico. Gli stessi meccanismi potrebbero essere alla base dell’effetto rebound.

Con una frequenza del 2-4% si possono manifestare nausea, diarrea e cefalea. In rari casi nell’uomo si sono manifestati casi di ginecomastia, impotenza e riduzione della conta spermatica in seguito ad alte dosi di cimetidina. Nella donna invece si sono osservati galattorrea e un incremento dei livelli ematici di prolattina.

Antagonisti dei recettori muscarinici

A dosi in grado di inibire il 50% della ipersecrezione gastrica, gli antagonisti non selettivi come atropina e derivati hanno mostrato numerosi effetti indesiderati come secchezza delle fauci, stitichezza, midriasi, tachicardia, e ritenzione urinaria. Si è cercato così di sviluppare dei farmaci M1 selettivi, dato che gli M1 sono localizzati per lo più a livello gangliare e nelle cellule del ECL riducendo così teoricamente gli effetti come tachicardia mediata dagli M2 o gli effetti ghiandolari e oculari mediati dai M3. Purtroppo i derivati ottenuti, antagonisti selettivi M1 come la pirenzepina sono efficaci a intervalli molto limitati e non garantiscono l’efficacia antisecretiva come gli H2.

Inibitori della pompa protonica

Questi farmaci vengono assorbiti, entrano nel circolo sistemico, raggiungono la mucosa gastrica e si accumulano a livello dei canalicoli secretori delle cellule parietali dove a causa dell’ambiente fortemente acido subiscono una trasformazione a sulfenamide. Quest’ultima è in grado di legarsi ai gruppi sulfidrilici.