Esame Farmacologia (intro, neuro e psico)

TERAPIA FARMACOLOGICA PARKINSON

Malattia neurodegenerativa dovuta a un deficit di dopamina.

Clinica

Esordio tardivo (50-60) e decorso progressivo; triade sintomatologica

1. Tremore: a piccole scosse, a riposo, mani (no durante il sonno)
2. Rigidità o ipertono: plastico (no spastico, tipico dell'ictus, che genera resistenza con un fenomeno definito "coltello a serramanico") cioè una resistenza che cede a scatto e crea il fenomeno della "troclea" o "ruotadentata", prevale in flessione (alterazione della stazione eretta, atteggiamento tipico in flessione in avanti)
3. Bradi o acinesia: lentezza o assenza, difficoltà soprattutto ad iniziare i movimenti (andatura a piccoli passi, assenza dei movimenti automatici es. normale fluttuazione degli arti superiori, facies amimica, eloquio rallentato, micrografia)

Possono esserci sintomi associati che riguardano il sistema autonomico (ipotensione, scialorrea), sintomi affettivi e un quadro...

depressivo (intelligenza di solito conservato, tranne che concomitante demenza). L'aspettativa di vita è in genere ridotta, non per effetto diretto della malattia in sé ma per l'immobilità che essa comporta, la quale facilita e accelera l'exitus predisponendo a piaghe da decubito, polmoniti ab ingestis, infezioni etc. Patogenesi (degenerazione neuronalesquilibrio dopamina-acetilcolinasintomi) La malattia è caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra (anapat appare più pallida perché carente di dopamina, da cui deriva la melanina) coinvolti nella via nigro-striatale con effetto inibitorio sul rilascio di acetilcolina; i sintomi si manifesteranno quando i neuroni residui saranno inferiori al 30-40%. La causa della degenerazione è sconosciuta (Parkinson idiopatico), tra le ipotesi eziologiche: - Infettiva: soprattutto virale - Genetica: mutazioni di geni che codificano per proteine

specifiche (alfa-sinucleina, parkina), ma non suff- Ossidativa: accumulo di radicali liberi- Tossica: es. effetto di sostanze d’abuso

Tra i parkinsonismi (parkinson da causa nota) i più frequenti sono- Infezioni virali: encefaliti, AIDS- Malattie cerebrovascolari: TIA del tronco encefalico- Traumi cranici: pugile- Neoplasie: del tronco encefalico (rare)- Farmaci: es. antipsicotici utilizzati per la schizofrenia (più frequente)

SISTEMA DOPAMINERGICO

Precursore fenilalaina o tirosina (diidrossifenilalanina) introdotte con la dieta, trasformata in DOPA, convertita in Dopamina ad opera della DOPA-decarbossilasi.

Una volta rilasciata nel vallo, è in parte ricaptata e catabolizzata tramite enzimi MAO (monoaminossidasi; MAO-Bpù specifiche per la dopamina, MAO-A più per la NAdr e serotonina) e COMT (Catecol- O metiltransferasi).

Essa agisce su 5 tipi di recettori accoppiati a proteine G- D1 e D5: stimolazione dell’adenilato ciclasi- D2, D3, D4:

stomaco) viene convertita in dopamina e non raggiunge il sistema nervoso centrale. Per questo motivo viene somministrata insieme a un inibitore della DOPA-decarbossilasi (carbidopa o benserazide) che impedisce la conversione periferica di L-DOPA in dopamina. L-DOPA viene utilizzata nel trattamento della malattia di Parkinson. b. Agonisti dopaminergici: farmaci che stimolano direttamente i recettori della dopamina. Possono essere utilizzati nel trattamento della malattia di Parkinson o di altre patologie che richiedono un aumento della trasmissione dopaminergica. 2. Farmaci che inibiscono la trasmissione dopaminergica a. Antipsicotici: farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi psicotici come la schizofrenia. Agiscono bloccando i recettori della dopamina nel cervello, riducendo così l'attività dopaminergica e alleviando i sintomi psicotici. b. Inibitori della ricaptazione della dopamina: farmaci che impediscono la ricaptazione della dopamina da parte dei neuroni presinaptici, aumentando così la disponibilità di dopamina nello spazio sinaptico. Possono essere utilizzati nel trattamento della depressione o di altri disturbi che richiedono un aumento della trasmissione dopaminergica. È importante sottolineare che l'uso di farmaci che agiscono sulla trasmissione dopaminergica deve essere attentamente valutato e prescritto da un medico, in base alla specifica condizione clinica del paziente.

fegato) diventa dopamina che stimola il centro del vomito: nella nuova formulazione perciò è associato un inibitore della DOPA-decarbossilasi che non supera la BEE, che consente di aumentare la quota di L-DOPA che raggiunge il cervello, abbassare la dose e avere minori effetti collaterali.

Efficace su tutti i sintomi in particolare sulla lentezza o assenza di mobilità; gli effetti favorevoli però durano 3-5 anni, dopodiché l'efficacia si riduce e aumentano gli effetti indesiderati; a questo punto bisognerà cominciare ad associare altri farmaci riducendo la dose.

Essa tuttavia non è in grado di far cessare la degenerazione neuronale, motivo per cui se il paziente è giovane in genere si risparmia per quando potrà essere maggiormente utile (degenerazione maggiore), se è anziano la si può dare subito per migliorarne la qualità di vita.

Effetti collaterali- Acuti Gastrointestinali (nausea,

• Effetti collaterali:
• Gastrointestinali: nausea, vomito
• Cardiaci (minimi)
• SNC
• Neurologico: discinesie (movimenti involontari)
• Psichico: paranoia, allucinazioni, deliri, sindrome da disregolazione dopaminergica (abuso di farmaci, ipersessualità, gioco d'azzardo, shopping compulsivo, binge eating)
• A lungo termine:
• Fluttuazioni motorie
• Fenomeno di acinesia di fine dose: nel corso degli anni il periodo di benessere si riduce e occorre anticipare le compresse successive
• Fenomeno on-off: dalla completa immobilità ad una mobilità eccessiva
• Trattamenti alternativi:
• Agonisti dopaminergici (insieme a L-DOPA quando questa comincia a essere meno efficace o a dare disturbi)
• Bromocriptina, usata nei prolattinomi
• Minore efficacia, minori effetti a lungo termine
• Inibitori delle MAO B e delle COMT: minore efficacia
• Amantadina: utilizzato come antivirale, si è dimostrata efficace perché da un lato favorisce il rilascio di dopamina e dall'altro ne blocca la ricaptazione

Farmaci che riducono la trasmissione colinergica (anticolinergici): ottimi antitremorigenia. Effetti collaterali:

• Gastrointestinali: stipsi
• Vescica: ritenzione urinaria (aggravata nei pz anziani prostatici)
• SNC: memoria

FARMACI ANTIEPILETTICI

EPILESSIE

FARMACI ANTIEPILETTICI

EPILESSIE

Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, con o senza perdita di coscienza, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali (focus epilettogeno).

In base all'eziopatogenesi si distinguono:

• epilessie idiopatiche: congenite, frequenti in età infantile e giovanile
• epilessie secondarie o sintomatiche: soprattutto nell'anziano (traumi, masse neoplastiche)

Classificazione

• Crisi parziali (coscienza conservata):
• semplici: si osservano gli effetti dell'attività di un focus epilettogeno che si genera in un'area cerebrale specifica (es. frontalemotorie, parietalesensitivooccipitalevisive, temporaleuditive).

complesseo secondariamente generalizzate (evoluzione)- Crisi generalizzate (perdita di coscienza):o convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male: talvolta il paziente può presagire l'inizio dellacrisi, poi perdita di coscienza, caduta a terra, inizio delle contrazioni (dapprima in ipertono e poicloniche) della durata di circa 40-60", dopodiché il pz si sveglia ma non ricorda l'avvenimento. Tra lepossibili manifestazioni:Contrattura del massetere: il mordersi la lingua può provocare emorragie, possibile causa di occlusione delle vie aeree e asfissiaContrattura e rilasciamento della muscolatura sfinterica, con perdita di urineTraumi alla testa: importante prevenirli sorreggendola o usando un cuscino se possibileo assenze semplici o del tipo Piccolo Male: senza cadere a terra, il pz interrompe ciò che stava facendo e resta incosciente per poco tempo (più frequenti in età pediatrica).Diagnosi- EEG (grafoelementi

diagnostici in epilessia, coma e morte cerebrale): scariche diffuse (più spesso monolaterali nelle forme parziali) di complessi punta-onda (alterazioni importanti e grossolane punte, polipunte, onde aguzze bi-trifasiche) talvolta anche nelle fasi intercritiche (nelle crisi di piccolo male hanno una ritmicità di 3 cicli ogni secondo).

Può essere eseguito anche in modalità Holter o durante il sonno per rilevare alterazioni minime.

- TC o RMN (soprattutto nell’anziano)

Diagnosi differenziale

- Crisi parziali:

o TIA (durata 7-8h)

- Crisi generalizzate

o TIA vertebro-basilare

o Crisi isterica (sempre in pubblico)

FARMACI ANTIEPILETTICI

Non guariscono l’epilessia e non impediscono il manifestarsi delle crisi, ma tendono a circoscrivere il focus epilettogeno impendendone la propagazione alle aree cerebrali circostanti.

Meccanismi d’azione neurochimici e molecolari

- Blocco della propagazione dell’impulso e della nascita di nuovi potenziali

d'azione

1. Riduzione dell'attività del canale del Na+ voltaggio-dipendente
2. Riduzione dell'attività del canale del Ca+ voltaggio-dipendente di tipo T
3. Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA
4. Riduzione della neurotrasmissione eccitatoria mediata dal glutammato

Classificazione - Antiepilettici tradizionali

• Fenobarbital (C): lega recettore GABA determinandone l'apertura, si genera così un flusso di ioni Cl- che iperpolarizza la cellula a riposo. Come i due successivi (fenitoina e carbamazepina) è induttore del metabolismo epatico.

Effetti collaterali:

• Sedazione (principale); a dosi elevate si ha una profonda depressione dell'attività del SNC con possibile esito fatale (scopo suicida).
• Sintomi cerebellari come nistagmo, atassia, disartria (soprattutto iniziali).

Indicazioni: tutte le tipologie di epilessia (eccetto piccolo male), convulsioni febbrili nei bambini (da

so il disturbo bipolare e l'emicrania.

• Fenitoina (A)
• Effetti collaterali:
• Sintomi cerebellari
• Iperplasia gengivale (reversibile con la sospensione)
• Acne, irsutismo (non indicato in donne)
• Indicazioni: ut supra
• Carbamazepina (A)(B)
• Effetti collaterali:
• Leucocitopenia (monitoraggio emocromo)
• SSJ e Lyell
• Indicazioni: originariamente utilizzata per nevralgia del trigemino (causata da crisi epilettica a livello del ganglio di Gasser), usata anche nel trattamento del disturbo bipolare, non indicata nel piccolo male.
• Acido valproico (A)(B)(C)
• Effetti collaterali:
• Epatite fulminante (raro; monitorare transaminasi)
• Sintomi gastrici
• Sintomi cerebellari (atassia)
• Teratogenicità (max)
• Indicazioni: tutte le forme epilettiche, incluso il disturbo bipolare e l'emicrania.