Emostasi e trombosi

Emostasi e trombosi

Tipi di anticoagulanti

Esistono due tipi di anticoagulanti:

• Anticoagulanti per via parenterale: eparina e affini.
• Anticoagulanti orali.

Anticoagulanti orali

Il farmaco cardine agisce su un meccanismo molto complesso che coinvolge tanti fattori della coagulazione: II, VII, IX e X. Tutti i fattori della coagulazione sono inerti, perché devono essere trasformati in elementi attivi; inoltre, sono attivati da calcio e una volta trasformati da precursori a fattori attivi, agiscono sul fattore che sta a valle, attivandolo. La carbossilazione di alcuni residui di queste proteine della coagulazione è uno dei meccanismi che rende un fattore della coagulazione intrinsecamente più attivo. La carbossilazione offre un sito di legame per il calcio e modifica in modo subdolo la struttura terziaria della proteina. Quindi, c'è un enzima chiamato carbossilasi che carbossila questi fattori della coagulazione. Questa proteina è intimamente legata alla disponibilità di vitamina K ridotta, perché è un cofattore della carbossilasi. Quando avviene la carbossilazione, l'enzima non è più lo stesso e non è più attivo. Per tornare ad essere attivo e consentire la carbossilazione, è necessaria una vitamina K reduttasi.

Gli anticoagulanti orali erano tutti diretti a bloccare la vitamina K reduttasi che rigenerava la vitamina K ridotta dalla vitamina K ossidata. Infatti, spesso sono citati nei libri come antagonisti della vitamina K. Non è una terminologia corretta ma rende l'idea. Sono farmaci che impediscono la coagulazione inibendo la vitamina K reduttasi. Il warfarin è il capostipite. In realtà, è uno pseudosubstrato, molto simile alla vitamina K naturale. È il famoso cumadin che abbiamo già sentito. C'è anche un nuovo derivato che è l'acetocumarolo. In realtà, tutti derivano dal dicumarolo.

Su questa classe chimica c'è ancora una grande ricerca non tanto diretta all'uomo ma paradossalmente al topo. I dicumarolici rappresentano i topicidi più diffusi al mondo. Una volta i topicidi erano a base di stricnina. Morire di stricnina è spaventoso, perché la stricnina rimuove i meccanismi di controllo dei muscoli flessori ed estensori mediati dagli interneuroni e moriamo per una violenta paralisi spastica in estensione. Anche i topi muoiono così, ma i topi sono animali intelligenti. Se vedono un loro compagno morire dopo aver mangiato qualcosa, non lo mangeranno più. Ecco i dicumarolici: il topo mangia, gira, va in coma e muore. Le esche a base di dicumarolici se le mangiano anche i bambini. Ogni anno finisce al pronto soccorso più di qualche persona che si è avvelenata con i topicidi e ha una sindrome emorragica come da sovradosaggio di cumadin.

Indicazioni

• Tutti i pazienti con protesi valvolari non incompatibili. Le protesi incompatibili rappresentano un luogo di flusso turbolento che va eliminato.
• Persone con sindromi varicosiche importanti. La saccoccia ha un flusso turbolento e stasi.
• Fibrillazione atriale cronica.

Posologia

Oggi si usano dosi relativamente basse. Il dosaggio giusto per il nostro paziente lo troviamo con un monitoraggio costante di un parametro di laboratorio. Questo dosaggio è l'INR. Praticamente è un TTP normalizzato a un TTP di riferimento mediato da una tromboplastina di laboratorio. Bisogna stare molto attenti a non andare troppo su o giù. Se il nostro paziente viaggia, non tutti i paesi hanno ancora uniformato i reagenti di laboratorio. In Europa il TTP di laboratorio di riferimento usa una tromboplastina di origine umana. In alcuni paesi come gli USA non usano tromboplastina umana, ma animale che tende a sottostimare il valore di INR; il che potrebbe non essere buono in un altro paese.

Se trattiamo un paziente qui, con INR basato su un TTP europeo, il nostro cumadin sta facendo quello che deve fare quando l'INR del paziente (che fisiologicamente deve essere 1) è andato verso il 2,5-3,5. Questo è un fisiologico aumento del TTP e innalzamento dell'INR nel paziente che trattiamo perché ha un rischio. L'INR deve diventare 3-4. Questo è l'unico metodo per controllare il paziente sia quando cominciamo sia quando lo dobbiamo mantenere. Questo perché le statistiche ci dicono che da 2-3,5 stiamo nel range scoagulante desiderato; al di sopra di stiamo nel range emorragico, al di sotto nel range trombotico. Per molti pazienti è stressante andare tutti i mesi a controllarsi, perché entrano in ansia, ma non c'è altro modo.

Tossicità

L'emorragia non è tossicità, ma estensione dell'effetto farmacologico. Mai darli in gravidanza, perché si può avere emorragia del feto e poi perché il meccanismo di carbossilazione è utile anche per le ossa nascenti. Se blocchiamo queste modifiche, possiamo avere delle gravi malformazioni. La carbossilazione è importante per i fattori della coagulazione, ma è importante anche per proteine anticoagulanti, o proteina C, che funziona meglio quando è carbossilata. Un medico iperscrupoloso dovrebbe misurare la proteina C perché un paziente con proteina C bassa potrebbe essere a rischio.

In alcuni casi si è visto che la somministrazione di anticoagulante orale può provocare, soprattutto nei primi giorni di terapia, strani fenomeni di necrosi di estremità delle dita, mammarie e intestinali, dovute a trombosi venose. C'è il problema dell'emorragia. Ho sbagliato T e in genere le emorragie iniziano nel retroperitoneo, articolazioni e poi si può arrivare all'emorragia cerebrale. Questo è il meccanismo per cui può morire il topo. Se diagnostichiamo e trattiamo una fase precoce, si può intervenire con la vitamina K ed è quello che si fa. Ma no si può dare solo vitamina K perché quando do un dicumarolico, blocco il riciclo di vitamina K ridotta e blocco la carbossilazione. Purtroppo la vitamina K ridotta è anche un regolatore dell'espressione e della sintesi dei fattori della coagulazione. Normalmente l'effetto anticoagulante deriva dal blocco della coagulazione e da un certo grado di inibizione di sintesi dei fattori.

Quando vado in emorragia la vitamina K somministrata come antidoto mi riattiva la funzionalità dei fattori della coagulazione, che però sono pochi e per tornare alla normalità si deve dare il tempo al fegato di riprendere la sintesi (1-3 giorni). Per almeno 24 ore ho un paziente che è carente di fatto.