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Emostasi e trombosi

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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EMOSTASI E TROMBOSI

Esistono due tipi di anticoagulanti:

• anticoagulanti per via parenterale: eparina e affini.

• Anticoagulanti orali.

Anticoagulanti orali.

Il farmaco cardine agisce su un meccanismo molto divertente che è un meccanismo che coinvolge tanti fattori della coagulazione: II,

VII, IX e X. Tutti i fattori della coagulazione sono inerti, perché devono essere trasformati in elementi attivi; in più sono attivati da

calcio e una volta che sono trasformati da precursori a fattori attivi vanno ad agire sul fattore che sta a valle, attivandolo. La

carbossilazione di alcuni residui di queste proteine della coagulazione è uno dei meccanismi che rende un fattore della coagulazione

intrinsecamente più attivo. La carbossilazione offre un sito di legame per il calcio e modifica in modo subdolo la struttura

terziaria della proteina. Quindi c'è un enzima che si chiama carbossilasi che va a carbossilare questi fattori della coagulazione. Questa

proteina è intimamente legata alla disponibilità di vitamina K ridotta, perché è un cofattore della carbossilasi. Quando è avvenuta la

carbossilazione l'enzima non è più lo stessa e non è più attivo. Per tornare ad essere attivo e consentire la carbossilazione ci vuole una

vitamina K reduttasi. Gli anticoagulanti orali erano tutti diretti a bloccare la vitamina K reduttasi che rigenerava la vitamina K

ridotta dalla vitamina K ossidata. Infatti li troviamo spesso citati nei libri come antagonisti della vitamina K. Non è una terminologia

corretta ma rende l'idea. Sono farmaci che impediscono la coagulazione inibendo la vitamina K reduttasi.

Il Warfarin è il capostipite. In realtà è uno pseudosubstrato, molto simile alla vitamina K naturale. È il famoso cumadin che abbiamo

già sentito. C'è anche un uovo derivato che ì l'acetocumarolo. In realtà tutti derivano dal dicumarolo. Su questa classe chimica c'è

ancora una grande ricerca non tanto diretta all'uomo ma paradossalmente al topo. I dicumarolici rappresentano i topicidi più diffusi al

mondo. Una volta i topicidi erano a base di stricnina. Morire di stricnina è spaventoso, perché la stricnina rimuove i meccanismi di

controllo dei muscoli flessori ed estensori mediati dagli interneuroni e moriamo per una violenta paralisi spastica in estensione. Anche

i topi muoiono così, ma i topi sono animali intelligenti. Se vedono un loro compagno morire dopo aver mangiato qualcosa, non lo

mangeranno più. Ecco i dicumarolici: il topo mangia, gira, va in coma e muore. Le esche a base di dicumarolici se le mangiano anche

i bambini. Ogni anno finisce al pronto soccorso più di qualche persona che si è avvelenata con i topicidi e ha una sindrome emorragica

come da sovradosaggio di cumadin.

Indicazioni.

• Tutti i pz con protesi valvolari non incompatibili. Le protesi incompatibili rappresentano un luogo di flusso turbolento che

va eliminato.

• Persone con sindromi varicosiche importanti. La saccoccia ha un flusso turbolento e stasi.

• Fibrillazione atriale cronica.

Posologia.

Oggi si usano dosi relativamente basse. Il dosaggio giusto per il nostro pz lo troviamo con un monitoraggio costante di un parametro

di laboratorio. Questo dosaggio è l'INR. Praticamente è un TTP normalizzato a un TTP di riferimento mediato da una tromboplastina

di laboratorio. Bisogna stare molto attenti a non andare troppo su o giù. Se il nostro pz viaggia, non tutti i paesi hanno ancora uniformato

i reagenti di laboratorio. In Europa il TTP di laboratorio di riferimento usa una tromboplastina di origine umana. In alcuni paesi come

gli USA non usano tromboplastina umana, ma animale che tende a sottostimale il valore di INR; il che potrebbe non essere buono in

un altro paese.

Se trattiamo un pz qui, con INR basato su un TTP europeo, il nostro cumadin sta facendo quello che deve fare quando l'INR del pz

(che fisiologicamente deve essere 1) è andato verso il 2,5-3,5. Questo è un fisiologico aumento del TTP e innalzamento dell'INR nel

pz che trattiamo perché ha un rischio. L'INR deve diventare 3-4. questo è l'unico metodo per controllare il pz sia quando cominciamo

sia quando lo dobbiamo mantenere. Questo perché le statistiche ci dicono che da 2-3,5 stiamo nel range scoagulante desiderato; al

di sopra di stiamo nel range emorragico, al di sotto nel range trombotico.

Per molti pz è un nevrotizzante andare tutti i mesi a controllarsi, perché entrano in ansia, ma non c'è altro modo.

Tossicità.

L'emorragia non è tossicità, ma estensione dell'effetto farmacologico.

Mai darli in gravidanza, perché si può avere emorragia del feto e poi perché il meccanismo di carbossilazione è utile anche per le

ossa nascenti. Se blocchiamo queste modifiche, possiamo avere delle gravi malformazioni. La carbossilazione è importante per i fattori

della coagulazione, ma è importante anche per proteine anticoagulanti, o proteina C, che funziona meglio quando è carbossilata. Un

medico iperscrupoloso dovrebbe misurare la proteina C perché un pz con proteina C bassa potrebbe essere a rischio.

In alcuni casi si è visto che la somministrazione di anticoagulante orale può provocare, soprattutto nei primi giorni di terapia, strani

fenomeni di necrosi di estremità delle dita, mammarie e intestinali, dovute a trombosi venose.

C'è il problema dell'emorragia. Ho sbagliato T e in genere le emorragie iniziano nel retroperitoneo, articolazioni e poi si può arrivare

all'emorragia cerebrale. Questo è il meccanismo per cui può morire il topo. Se diagnostichiamo e trattiamo una fase precoce, si può

intervenire con la vitamina K ed è quello che si fa. Ma no si può dare solo vitamina K perché quando do un dicumarolico, blocco il

riciclo di vitamina K ridotta e blocco la carbossilazione. Purtroppo la vitamina K ridotta è anche un regolatore dell'espressione e della

sintesi dei fattori della coagulazione. Normalmente l'effetto anticoagulante deriva dal blocco della coagulazione e da un certo grado di

inibizione di sintesi dei fattori.

Quando vado in emorragia la vitamina K somministrata come antidoto mi riattiva la funzionalità dei fattori della coagulazione, che

però sono pochi e per tornare alla normalità si deve dare il tempo al fegato di riprendere la sintesi (1-3gg). Per almeno 24h ho un pz

che è carente di fattori di coagulazione. Dobbiamo dare sangue, plasma ricchi di fattori di coagulazione.

Interazioni farmacologiche.

La cosa più semplice è che sto dando cumadin a un pz epatopatico distiroideo che in quanto tale ha una scarsa sintesi di fattori della

coagulazione. In questo pz il cumadin deve essere dosato di meno. Devo tenerlo sotto stretto monitoraggio.

Alcuni antibiotici, ad esempio cefalosporine di III generazione, possono sopprimere la flora batterica che è una sorgente naturale di

vitamina K. Per cui se do cumadin, l'INR sarà il risultato di tante cose: blocco della vitamina K reduttasi, blocco di sintesi, produzione

di K da parte dei batteri. Mettiamo che sia 3. A questo punto do cefalosporine e vedo che l'INR aumenta. Questo perché ho rimosso un

fattore endogeno.

Il cumadin deve essere metabolizzato dal citocromo. Un banale bactrim può farmi andare in emorragia.

Il rischio di tromboembolia, nonostante la terapia, ce l'ho se uso una resina.

Alcuni diuretici si segnalano per una tendenza a far aumentare i fattori della coagulazione.

Altri farmaci agiscono sempre sul citocromo p450 aumentandone i livelli, hanno effetto opposto al bactrim: aumentano il metabolismo

del cumadin e quindi il rischio di tromboembolia.

Poi c'è il grosso problema dell'interazione con alimenti. La cosa più semplice è che tutte le verdure fresche molto verdi, essendo

ricche di vitamina K, possono diminuire l'azione dell'anticoagulante orale di tipo cumadinico. Questo significa che ci devono essere

variazioni stagionali nella somministrazione degli anticoagulanti orali. Quando arriva la bella stagione possiamo vedere che l'INR

scende. Se il pz è un vegetariano può avere un annullamento dell'effetto.

Lo spiazzamento.

Il Warfarin e l'acetocumarolo si legano molto alle proteine plasmatiche, il legame può essere anche del 95%. l'INR è il risultato del

5% libero e di quanto rimpiazziamo ogni giorno il farmaco che si lega. Abbiamo detto i fibrati. Tanti farmaci possono spiazzarli.

Quanto è effettivamente grave il rischio che una somministrazione di altri farmaci ci mandi in emorragia per spiazzamento?

• Quanto tempo prendiamo il farmaco.

• Se ci sono altri problemi → se la quantità di farmaco libero diventa da 5 a 10% non è detto che l'INR raddoppi perché il rene

è molto efficiente. Se invece ho un pz con IR lieve, comincio ad entrare in una zona grigia.

Anticoagulanti orali selettivi per il fattore X.

Per tutti questi problemi, la necessità del monitoraggio, la necessità di stare attenti ad interazioni, sono stati sviluppati nuovi farmaci

che non appartengono alla terapia del dicumarolo. Inoltre, mentre il cumadin agisce su II, VII, IX, X, questi nuovi anticoagulanti

agiscono selettivamente sul fattore X che congiunge le due vie, oppure della trombina. Sono anticoagulanti orali inibitori selettivi

del fattore X o della trombina.

I farmaci di cui abbiamo parlato finora sono arrivati negli anni '50 e fondamentalmente tutto è rimasto come era fino a quel tempo, a

parte il monitoraggio in laboratorio. Oggi ci sono nuovi farmaci che rappresentano l'evoluzione di questa storia, che è l'evoluzione

della specificità di anticoagulanti orali e parenterali.

Pixapan, edoxapan, rivaroxapan → trombina.

Questi farmaci sono stati tutti approvati negli USA e sono in corso di approvazione in Europa per la profilassi delle complicanze

tromboemboliche in ortopedia in caso di operazioni maggiori. Gli interventi chirurgici che richiedono immobilizzazione sono

pericolosi, perché l'osso rilascia tante sostanze. Man mano che si sono affinate le terapie con eparina, con derivati simi eparinici la

mortalità è scesa a livelli più bassi.

Il dabigatran è stato anche approvato per la prevenzione dello stroke nella fibrillazione non valvolare. Se ho un problema mitralico,

molto probabile che ho fibrillazione, ma non tutti i fibrillanti sono mitralici. Si è arrivati a sviluppare questi farmaci per i motivi che

abbiamo anticipato prima. Se guardo alcune caratteristiche dal Warfarin, i nuovi anticoagulanti orali sono opposti: il Warfarin per

arrivare al primo dosaggio di INR ha bisogno di giorni perché è un farmaco che entra, viene molto legato, abbassa la carbossilazione

ecc. Questi nuovi farmaci invece hanno un'azione più rapida.

Dosaggio.

Dosaggio di INR.

Con gli anticoagulanti di nuova generazione il dosaggio è fisso, tutti prendono la stessa quantità.

Warfarin Farmaci di nuova generazione.

forte influenza della dieta La dieta non influisce.

tante interazioni farmacocinetiche che mi vanno nell'annullamento dell'effetto Interazioni limitate.

Tra l'altro, vediamo che è anche sbilanciato il confronto perché non uso il Warfarin nella prevenzione delle complicanze

tromboemboliche della chirurgia maggiore dell'osso. Chi ha fatto questi farmaci vuole sostituire il Warfarin anche nelle indicazioni

che abbiamo e si stanno avvicinando con la fibrillazione atriale non valvolare.

Gli scopi erano dettati da queste esigenze. Infatti questo è l'incipit di un lavoro scientifico. Fino ad ora gli antagonisti sono stati la

prima scelta, però ho un sacco di problemi che rendono l'uso di questi farmaci difficile.

Gli studi clinici fatti sulla fibrillazione atriale non valvolare, non erano studi clinici di superiorità, cioè non miravano a dimostrare che

questi anticoagulanti nuovi erano più efficaci, ma più sicuri. La maggiore sicurezza è stata la motivazione per sviluppare questi nuovi

farmaci. Effettivamente così sembrerebbe. Questi in blu sono eventi tromboembolici da dabigatran e in rosso da Warfarin, questi sono

i mesi dopo la randomizzazione. Le linee sono quasi sovrapposte. Certamente non è inferiore.

Le cose cambiano quando vado a guardare la sicurezza, allora se guardo eventi emorragici maggiori, tipo grande emorragia intracranica,

non vedo differenze tra i due e l'incidenza è molto bassa. Se vado a guardare un qualunque sanguinamento, live, moderato grave, vedo

che il dabigatran me ne provoca molto meno del Warfarin. Siccome stiamo parlando di mesi di terapia, ci può stare che ha preso un


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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