Emostasi e trombosi

Tra l'altro, vediamo che è anche sbilanciato il confronto perché non uso il Warfarin nella prevenzione delle complicanze

tromboemboliche della chirurgia maggiore dell'osso. Chi ha fatto questi farmaci vuole sostituire il Warfarin anche nelle indicazioni

che abbiamo e si stanno avvicinando con la fibrillazione atriale non valvolare.

Gli scopi erano dettati da queste esigenze. Infatti questo è l'incipit di un lavoro scientifico. Fino ad ora gli antagonisti sono stati la

prima scelta, però ho un sacco di problemi che rendono l'uso di questi farmaci difficile.

Gli studi clinici fatti sulla fibrillazione atriale non valvolare, non erano studi clinici di superiorità, cioè non miravano a dimostrare che

questi anticoagulanti nuovi erano più efficaci, ma più sicuri. La maggiore sicurezza è stata la motivazione per sviluppare questi nuovi

farmaci. Effettivamente così sembrerebbe. Questi in blu sono eventi tromboembolici da dabigatran e in rosso da Warfarin, questi sono

i mesi dopo la randomizzazione. Le linee sono quasi sovrapposte. Certamente non è inferiore.

Le cose cambiano quando vado a guardare la sicurezza, allora se guardo eventi emorragici maggiori, tipo grande emorragia intracranica,

non vedo differenze tra i due e l'incidenza è molto bassa. Se vado a guardare un qualunque sanguinamento, live, moderato grave, vedo

che il dabigatran me ne provoca molto meno del Warfarin. Siccome stiamo parlando di mesi di terapia, ci può stare che ha preso un

farmaco che spiazza, un cibo diverso ecc. sembrerebbe che abbiamo svoltato. Anche perché con il Warfarin i pz ogni mese devono

farsi l'INR, invece con questi nuovi anticoagulanti l'INR non ci dice nulla, per cui la vita è più semplice.

Indicazioni.

Arrivano sul mercato e cominciano ad uscire lavori che dicono che il dabigatran sembra provocare emorragie. Se così è ci siamo

sbagliati. Anche l'agenzia italiana per il farmaco ha mandato note cautelari su questi farmaci. Se vado a guardare il lavoro mi si

complicano le cose. Mai fermarsi ai titoli. Questi ricercatori hanno preso un periodo fisso, sono andati nelle banche dati e hanno visto

eventi emorragici in tutti i pz che hanno fatto dabigatran e Warfarin. Ne escono numeri importanti: 11.000 diagnosi di fibrillazione,

12.000 senza. 11.000 per complicanze emorragiche intracraniche ecc. Poi vanno a guardare l'incidenza ogni 100.000 pz e viene fuori

che il dabigatran non dà emorragia.

La conclusione è che come tutti i farmaci nuovi e innovativi quando escono sul mercato hanno i riflettori puntati addosso e ogni singolo

evento viene riportato. È possibile che questi farmaci siano in questo momento oggetto di una farmacovigilanza molto ossessiva. Quindi

non gli si lascia passare un evento. Se vado nelle banche dati delle assicurazioni americane dico che non è vero. Quindi è presto. Sicuri

sicuri non sono; non abbiamo ancore elementi per dire che sono più sicuri del Warfarin. La prudenza assolutamente ci vuole.

Monitoraggio e complicanze.

Il fatto che con il Warfarin il monitoraggio sia obbligatorio, viene considerato un punto di debolezza. Il fatto che con i nuovi farmaci

il monitoraggio non si debba fare è visto come positivo. Un clinico pragmatico dice il contrario. Preferisce un farmaco che si possa

monitorare. Chiedo al pz se ha preso altri farmaci e magari il pz mente, mene frego e faccio il prelievo di sangue. Vedo come sta la

situazione. Questo elemento potrebbe non essere poi così a vantaggio dei farmaci anticoagulanti.

Il Warfarin ha una emivita lunga, questi altri anticoagulanti ce l'hanno più breve. Se sto viaggiando verso l'emorragia è meglio avere

un farmaco con emivita breve perché il rischio si elimina prima alla sospensione del farmaco. Ammesso però che ho sbagliato

monitoraggio o che il pz abbia autonomamente aumentato il numero di compresse, se succede il disastro, l'antidoto ce l'ho. Con questi

altri l'antidoto no ce l'ho.

Tutto ciò che i fautori dei nuovi farmaci anticoagulanti orali portano a supporto dell'innovatività i clinici dicono che non sono punti di

forza, ma di debolezza.

Se il pz si dimentica di prendere il farmaco va subito in rischio tromboembolico, il Warfarin invece non dà questi problemi.

Siccome fino adesso hanno indicazioni specifiche, lo svantaggio è che nel momento in cui hai un incidente non hai antidoto e

schizzano i costi per le complicanze.

Per dabigatran e rivaroxatram c'è una forte clearance renale. Questo significa che devo avere una funzione renale a posto, altrimenti

la sicurezza va a farsi benedire. Con il Warfarin una funzione renale compromessa devo solo dire che non spiazzi. Dopo di che ho

l'INR per verificare.

Con emivite così brevi se un giorno non lo prendo, il pomeriggio sono scoperto. Quindi il pz non deve dimenticarselo e il giorno dopo

deve ricominciare con la dose normale e non perdere più il ritmo.

Anticoagulanti parenterali.

In caso di chirurgia maggiore dell'osso. Non usiamo dabigatran o rovaroxapam, ci avvaliamo del classico anticoagulante parenterale

che è l'eparina.

L'eparina è stra attiva e funziona perché ha queste unità pentasaccaridiche ricorrenti una dopo l'altra, solforate che sono importanti per

l'attività. L'eparina ha un'azione antitrombotica e anti fattore X attivato. L'eparina funziona come un anticoagulante orale.

L'eparina ha bisogno di antitrombina III. Quando si ricoverava un pz per intervento chirurgico a titolo cautelativo si chiedeva

l'antitrombina III. Il pz è in grado di beneficiarne con la sua antitrombina III perché, dato che ci sono queste unità pentasaccaridiche

che si ripetono, l'eparina è grossa e praticamente aggancia sia l'antitrombina III che il fattore X e li porta a contatto. Nel portarli a

contatto aumenta l'attività catalitica dell'antitrombina III. L'attività dell'antitrombina III sulla trombina aumenta di 3 ordini di grandezza.

La reazione è molto accelerata. Lo stesso sul fattore X attivato. L'eparina agisce aumentando l'efficienza catalitica con la quale

l'antitrombina III inattiva il fattore X attivato o la trombina. Quindi per definizione si dice che l'azione dell'eparina è mediata da

antitrombina III.

Rischi associati.

• Emorragia → in questo caso possiamo monitorare con il aPTT. C'è una correlazione buona tra dosaggio di eparina e

allungamento del aPTT attivato.

• Piastrinopenie → non sono da ridotta formazione, ma da accentuata utilizzazione in formazione di coaguli. Probabilmente

con meccanismo immunomediato, perché salgono anche le IgG anti-piastrine.

Indicazioni.

• In chirurgia ortopedica maggiore.

• Condizioni in cui c'è immobilizzazione prolungata.

• Fasi precoci della CID.

• In gravidanza si può usare.

Controindicazioni.

• Diatesi emorragica.

• Piastrinopenie.

• Cianosi diffuse.

• Ipertensione grave.

• Ulcere gastriche o duodenali.

• Malattie infiammatorie croniche dell'apparato digerente.

• Carcinomatosi diffuse.

Annullamento dell'effetto.

Solfato di protamina.

C'è una correlazione tra quanta eparina abbiamo somministrato l'ultima volta e la quantità di solfato che possiamo dare. Con attenzione

al momento in cui la somministriamo. C'è una velocità di infusione che è quella giusta. Se avviene troppo veloce può avere un effetto

proemorragizzante paradosso.

Oggi si usano le eparine a basso peso molecolare. La più pesante tra queste pesa come la più leggere delle eparine estrattive

commerciali.

Queste eparine si ottengono attraverso dei processi di filtrazione ecc.

C'è una grande differenza: l'eparina, essendo grande, agiva sia sulla trombina che sul fattore X con quel meccanismo di avvicinamento

e di aumento dell'attività catalitica dell'antitrombina III. Le eparine a basso peso molecolare sono troppo piccole e quindi preferiscono

lavorare solo sul fattore X con il solito meccanismo dell'antitrombina III. Sono più piccole, si fanno un complesso e le modifiche

conformazionali sono tali per cui l'antitrombina diventa attiva prevalentemente sul fattore X attivato e molto meno sulla trombina.

Infatti queste sono le principali eparine in Italia.

L'eparina non frazionata ha un rapporto di attività anti X-attivato pari a 1, cioè attraverso l'antitrombina inibisce sia il fattore X che la

trombina. Tutte le altre eparine hanno un certo grado variabile di maggiore inibizione del fattore X attivato. In un certo senso le eparine

a basso peso molecolare rappresentano un'evoluzione dell'eparina nel senso di una maggiore specificità per i bersagli.

Eparine frazionate Eparine non frazionate

dobbiamo andare più in profondità o meglio in

Sono biodisponibili anche dopo somministrazione sottocutanea vena

emivita più lunga e quindi meno somministrazioni

Non richiedono uno stretto monitoraggio laboratoristico. Ricadiamo nel problema

di prima.

Le eparine a basso peso molecolare non allungano significativamente l'aPTT. Così come gli anticoagulanti orali di nuova

generazione non allungavano l'INR. Non abbiamo l'antidoto: come quelli non avevano un antidoto, anche le eparine a basso peso

molecolare sono meno sensibili ala protamina.

Gravi episodi emorragici non avvengono subito, ma quando avvengono mettono in difficoltà.

In alcune istituzioni del nord, nei casi in cui il questi diagnostico è emorragia da eparina, sono stati messi a punto dei dosaggi ad hoc

per capire se l'emorragia è dovuta all'eparina.

Abbiamo visto eparina non frazionata che agisce attraverso l'antitrombina III sia sul fattore X attivo che sulla trombina, le eparine a

basso peso molecolare che hanno un'attività preferenziale.

Il fondaparinox è una evoluzione concettuale delle eparine a basso peso molecolare. È un pentasaccaride, agisce solo sul fattore X

attivo.

Il meccanismo è legato all'antitrombina III: quando questa lega il farmaco si accende, acquista maggiore attività catalitica e quindi

blocca la via comune della coagulazione che porterebbe alla trombina. È un inibitore selettivo.

Indicazioni.

• TVP in particolare in ortopedia e fin da subito si è visto che era il competitore più compromettente per l'eparina a basso peso

molecolare.

• Pz sottoposti a chirurgia addominale maggiore.

• Anche in pz medici che a giudizio del clinico hanno un rischio elevato di tromboembolismo.

• Immobilizzati per vari motivi.

In varie circostanze si è visto che vanno a incidere significativamente sulla storia clinica di pz ad esempio con sindrome coronarica

acuta, senza che ci fosse