Domande Beradi

Primo modulo

Componente strutturale della plasticità sinaptica

Definire la componente strutturale della plasticità sinaptica e fornire un esempio del suo coinvolgimento in uno specifico fenomeno di plasticità sinaptica. Componente strutturale vuole dire che ci deve essere una modifica morfologica quindi può essere un aumento o una riduzione delle spine, un aumento o riduzione dell’albero dendritico, un’espansione o riduzione del terminale assonale.

La plasticità strutturale accompagna la plasticità sinaptica e si manifesta in un aumento o in una riduzione dei siti sinaptici. Abbiamo fatto due esempi: il primo è quello nel quale si lesionava la retina e a livello della corteccia si osservava un cambiamento nella posizione dei campi recettivi delle cellule corticali visivi deprivate del loro ingresso. Queste cellule vanno a prendere gli ingressi dalle cellule corticali vicine, potenziando le connessioni con esse e quindi spostano il loro campo recettivo. È possibile dimostrare che in correlazione con questo fenomeno funzionale di plasticità c’è un ricambio delle spine dendritiche della corteccia visiva che correla con la presenza della lesione e con lo spostamento del campo recettivo.

Il secondo esempio è l’apprendimento motorio. Gli animali che imparano un movimento hanno un ricambio delle spine dendritiche nella corteccia motoria controlaterale alla zampa usata per il compito motorio. Un terzo esempio molto generale è quello del potenziamento a lungo termine, la parte di consolidamento e mantenimento prevede anche una plasticità strutturale. Maggior numero di contatti sinaptici visibili al microscopio. Da evitare esempi che non finiscono con plasticità strutturale ex. Deprivazione monoculare (plasticità funzionale, strutturale c’è ma non è dimostrata).

Funzioni della neurogenesi del giro dentato adulto

Quali sono le principali funzioni della neurogenesi del giro dentato adulto e quali fattori possono aumentare tale neurogenesi? Sono 3 le principali funzioni:

• Contribuisce a creare un insieme di memorie episodiche temporalmente contigue e quindi crea una memoria autobiografica.
• Pattern separation cioè la contestualizzazione precisa nello spazio e nel tempo.
• Coadiuvare il trasferimento o copia della traccia di memoria dell’ippocampo alla neocorteccia nella fase di mantenimento a lungo termine di una memoria dichiarativa.

Possono aiutare l’ambiente arricchito e l’esercizio fisico.

Genotipo s/s per il trasportatore della serotonina

Il genotipo s/s per il trasportatore della serotonina è considerato un genotipo vulnerabile rispetto ad eventi di vita negativi sia in età giovanile che in età giovanile per lo sviluppo di depressione. Quali evidenze lo dimostrano? Lo studio di Caspi è stato ripetutamente confermato da studi successivi. Quando si parla di studi Gene x Ambiente bisogna ricordarsi qual è il polimorfismo, che cosa determina il polimorfismo, qual è il patogeno ambientale e qual è l’outcome. Il polimorfismo è il trasportatore della serotonina che può essere s/s, l/l. e s/l, determina una minore funzionalità del trasportatore, il patogeno ambientale può essere il maltrattamento infantile o eventi negativi nell’età dello sviluppo o adolescenza, l’outcome è il rischio maggiore di sviluppare la depressione.

Differenze interindividuali nell’epigenoma

Differenze interindividuali nell’epigenoma sono state chiamate in causa per spiegare differenze tra individui nella resilienza o vulnerabilità. Fornire un esempio specificando a quale meccanismo epigenetico si fa riferimento.

• Le cure materne. Alti livelli di cure materne determinano una minore metilazione del gene per il recettore del glucocorticoide nell’ippocampo, questo determina uno sviluppo dell’asse HPA quindi non cronicamente attivo. Questi animali sono resilienti nei confronti di eventi che attivano l’asse HPA (cioè eventi stressogeni).
• Topi di Nesler vengono sottoposti ad un protocollo di sconfitta cronica, si verificano modifiche epigenetiche nel nucleo accumbens e nell’ippocampo e questi animali successivamente si suppone che siano ulteriormente sensibili.
• Cocaina: la somministrazione di cocaina cambia i marcatori epigenetici nel nucleo accumbens e rende gli animali vulnerabili.

Modelli animali di comportamento di tipo depressivo

Qual è a vostro avviso la posizione dei modelli animali di comportamento di tipo depressivo basati sull’esposizione a stress cronico per quanto riguarda la validità di costrutto, di facciata e predittiva?

• Validità di costrutto: questo modello animale non ha validità di costrutto legata a cause genetiche e essendo tuttora non chiara l’eziogenesi di questi disturbi la validità di costrutto è limitata. Il punto di forza di questi animali è il fatto che usa per costruire l’anedonia usa lo stress cronico, fattore di rischio della patologia umana (fenotipo intermedio).
• Validità di facciata: Non si propongono di ottenere una validità di facciata completa, cercano l’endofenotipo. Si limitano e cercano un aspetto del disturbo umano.
• Validità predittiva: Potrebbe essere buona soprattutto se si considera farmaco anche l’ambiente.

Plasticità sinaptica omeostatica e di tipo Hebbiano

La plasticità sinaptica omeostatica e di tipo Hebbiano promuovono entrambe il rimodellamento dei contatti sinaptici in favore degli ingressi sinaptici più forti? È falso, solamente quella Hebbiano. La plasticità di tipo omeostatico promuove il mantenimento dell’attività media del circuito.

Resilienza attiva nei neuroni

L’aumento delle espressione dei canali potassio nei neuroni nell’area tegmentale ventrale che proiettano al nucleo accumbens è considerato un esempio di resilienza attiva. È vero, solo negli animali resilienti si osserva l’aumento dei canali K+ e promuovendo questo aumento si aumenta la resilienza negli animali vulnerabili.

Meccanismi epigenetici e resilienza

Fare un esempio di come un meccanismo epigenetico indotto dalle esperienze individuale potrebbe rendere in maniera duratura un soggetto meno sensibile agli effetti negativi di una successiva esposizione a stressor. Le cure materne da non dimenticare la modifica epigenetica. Animali che da piccoli hanno ricevuto elevati livelli di cure materne da adulti hanno un asse HPA più funzionale e quindi ad uno stressor rispondono in maniera fisiologica e non con una cronica attivazione e questo è dovuto al fatto che le cure materne riducono la metilazione del gene dei recettori del glucocorticoide nell’ippocampo rendendolo più trascrivibile e aumentandone la presenza e quindi dotando l’asse HPA di un sistema di autospegnimento più efficace.

Esempi di resilienza attiva

Fornire un esempio di resilienza attiva tratto da studi in modelli animali.

• Cambiamenti nel nucleo accumbens: l’espressione dei canali potassio nell’area tegmentale ventrale che riduce l’iperattività di questi neuroni e impedisce il mal funzionamento del circuito del nucleo accumbens in seguito all’eccesso di rilascio di dopamina e di BDNF.
• Corteccia prefrontale: dove i soggetti resilienti preservano una buona attività della corteccia prefrontale e quindi non si verificano le perdite di volume di albero dendritico e spine dendritiche e si osservano fenomeni di plasticità che aumentano l’albero dendritico e la connettività eccitatoria sulle cellule piramidali.
• Ipotalamo: la metilazione del gene del CRH che negli animali resilienti dovrebbe contrastare l’iperattività dell’asse HPA.

Resilienza e genotipo

Fornire un esempio di resilienza legata al genotipo e discuterlo. Interazione gene x ambiente.

Neurogenesi e stile di vita

La neurogenesi nel giro dentato dell’ippocampo adulto non risente dello stile di vita del soggetto. È falso, ad esempio l’attività fisica aumenta.

Modifiche epigenetiche reversibili

Una modifica epigenetica causato dall’ambiente precoce di sviluppo è sempre irreversibile. È falso, ad esempio animali con basse cure materne trattati con tricostatina e ricompare una buona quantità di recettori per il glucocorticoide nell’ippocampo. Va bene anche l’arricchimento ambientale.

Polimorfismo MAOA e comportamento antisociale

La presenza del polimorfismo MAOA a bassa attività determina una forte resilienza agli effetti degli ambienti sugli sviluppo di comportamenti antisociali. È falso, perché il genotipo MAOA a bassa attività è quello vulnerabile.

Polimorfismo del recettore D4 della dopamina

Soggetti con polimorfismo al gene del recettore D4 della dopamina mostrano una forte vulnerabilità verso lo sviluppo di consumo eccessivo di sostanze alcoliche. (manca quale dei due polimorfismi). E quindi c’è una versione del gene in cui i soggetti sono resilienti a consumare eccessivo alcol, mentre l’altra versione rende i soggetti vulnerabili.

Nucleo accumbens e innervazione dopaminergica

Il nucleo accumbens riceve una forte innervazione dopaminergica dalla corteccia prefrontale. È falsa, la riceve ma non è dopaminergica è glutammatergica, è la corteccia prefrontale che riceve un’innervazione dopaminergica dall’area tegmentale ventrale.

Ambiente arricchito e comportamento ansioso

L’esposizione precoce ad un ambiente arricchito può causare riduzione del comportamento ansioso evidenti anche per soggetti adulti. È vera, come ad esempio le cure materne.

Densità delle spine dendritiche e plasticità sinaptica

La mancanza di un cambiamento nella densità delle spine dendritiche non indicazione di assenza di plasticità sinaptica. Perché? Sì perché potrebbero essere cambiate in natura e non in numero.

Genotipo MAOA e comportamenti aggressivi

Il genotipo MAOA a bassa attività è considerato un genotipo vulnerabile rispetto a eventi di vita negativi precoci per lo sviluppo di comportamenti aggressivi. Quali evidenze lo dimostrano? Studio di Caspi del 2002 sul polimorfismo della MAOA. È sempre bene dire che in assenza del patogeno ambientale il genotipo non mostra maggior tendenza al comportamento antisociale.

Fattori di resilienza o di vulnerabilità

Differenze interindividuali nell’epigenoma sono considerati fattori di resilienza o di vulnerabilità. Fornire un esempio specificando a quale meccanismo epigenetico si fa riferimento. Ad esempio, alti livelli di cure materne attraverso il meccanismo epigenetico della riduzione della metilazione del gene dei recettori dei glucocorticoidi dell’ippocampo, fa sì che l’asse HPA si sviluppi in maniera più funzionale e si autoregoli in maniera più efficace. E quindi sostiene una resilienza. La vulnerabilità sono bassi livelli di cure materne oppure l’assunzione di cocaina che determinano modifiche epigenetiche nel nucleo accumbens a carico della trascrivibilità del gene del BDNF rende gli animali più vulnerabili.

Modelli animali basati su stress cronico

Qual è a vostro avviso la posizione dei modelli animali di comportamenti di tipo depressivo basati sull’esposizione a stress cronico. Per quanto riguarda la validità di costrutto, facciata e predittiva. Penso che… Perché… basandola sui fatti.

Canali potassio e resilienza

L’aumento dell’espressione dei canali potassio nei neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA) che proietta nel nucleo accumbens (NAc) è considerato un esempio di resilienza attiva. È vero, si verifica solo nei soggetti resilienti e possiamo dire che è causativa cioè se io la causo in animali vulnerabili, gli animali vulnerabili diventano resilienti.

Metilazione e polimorfismi

Il fatto che il gene per il recettore del glucocorticoidi possa essere più o meno metilato costituisce un polimorfismo di questo gene. È falso, la metilazione non è una modifica della sequenza genica e nessun meccanismo epigenetico è un polimorfismo.

Rilascio di dopamina e ricompense

La capacità di determinare un aumento del rilascio di dopamina nel nucleo accumbens è determinata solo dalle ricompense innate come il cibo e l’acqua. È falso, ad esempio l’ascolto della musica.

Cure materne e metilazione

Aver esperito maggiori cure materne determina una maggiore metilazione del gene dei recettori del glucocorticoidi nell’ippocampo in ottima correlazione con un minor livello di comportamento ansioso e di glucocorticoidi circolanti mostrato da questi animali una volta adulti. È falsa, perché le cure materne portano una riduzione della metilazione e questo correla con un minor livello di comportamento ansioso.

Vulnerabilità del genotipo s/s

La maggior vulnerabilità del genotipo s/s per il trasportatore della serotonina nei confronti di eventi di vita negativa è interpretabile come maggior plasticità agli effetti dell’ambiente nell’ipotesi della suscettibilità differenziale. È vero, il genotipo l/l è protetto dai patogeni ambientali mentre il genotipo s/s no. Però se l’ambiente è positivo mostra maggior risposta positiva.

Plasticità sinaptica omeostatica e Hebbiano

Quali sono le principali differenze tra la plasticità sinaptica omeostatica e la plasticità sinaptica di tipo Hebbiano? Fornire un esempio per entrambe.

La plasticità sinaptica di tipo Hebbiano obbedisce al principio di Heb e quindi rafforza gli ingressi sinaptici più efficaci e riduce i meno efficaci. La plasticità omeostatica lavora sull’attività media di un circuito che tende a preservare e quindi può aumentare gli ingressi deboli. Un esempio della plasticità sinaptica di tipo Hebbiano è quello dell’amigdala, deprivazione monoculare (primi passi), mentre per quello omeostatico un esempio è la risposta della corteccia visiva alla lesione retinica oppure la corteccia visiva tenuta al buio.

Interazione gene ambiente e fenotipo resiliente

Fornire un esempio di interazione gene ambiente che illustri il concetto di fenotipo resiliente e discuterlo.

Caspi per esempio il polimorfismo è la MAOA, patogeno ambientale maltrattamento infantile, outcome comportamento antisociale e il vulnerabile è quello a bassa MAOA, Lo studio di Caspi del 2003. Il polimorfismo è il trasportatore della serotonina s/s, l/l e s/l; la versione corta minore capacità mentre quella lunga maggiore efficacia e quindi rimuove più serotonina dal vallo sinaptico; il patogeno ambientale sono gli eventi negativi tra il 21/26 esimo compleanno e l’effetto di maltrattamenti infantili; l’outcome sono i comportamenti di tipo depressivo. s/s è il vulnerabile in quanto in assenza di patogeno ambientale non mostra l’outcome, mentre con il patogeno mostra un aumento del rischio di sviluppare depressione.

Studio sul ruolo di un polimorfismo genico

In uno studio in cui si cerca di misurare il potenziale ruolo di un polimorfismo genico nel determinare l’insorgenza di tipo patologia di tipo depressivo nell’uomo, si osserva una grande dispersione dei dati e quindi non emerge una significatività del polimorfismo. Voi concludereste che questo gene non ha nessun coinvolgimento nel disturbo in questione o fareste una modifica al protocollo sperimentale? Farei una modifica e terrei di conto anche della storia pregressa oltre che al genotipo.

Studio sugli eventi precoci negativi

In uno studio in cui si cerca di comprendere il ruolo di eventi precoci negativi nello sviluppo di comportamenti di tipo depressivo si osserva una grande dispersione dei dati e quindi non si trova una significatività dell’ambiente. Modificheresti il protocollo sperimentale? Sì, inserirei anche il polimorfismo del soggetto.

Connettività neurale e neurosviluppo

Quali evidenze sperimentali suggeriscono che durante il neurosviluppo si passa da una connettività neurale debole e diffusa ad una selettiva e robusta e che questo richiede l’esperienza?

L’acuità visiva può essere un esempio il cui progressivo sviluppo è stato correlato con il rimodellamento con le connessioni alla corteccia visiva quindi da uno stimolo visivo localizzato in un punto rispondono tante cellule poco al fatto che rispondono poche cellule tanto. E quindi i campi recettivi si sono ridotti progressivamente di dimensioni.

Esperienza individuale e meccanismi epigenetici

Fornire un esempio di come l’esperienza individuale attraverso meccanismi epigenetici può cambiare la vulnerabilità di un individuo rispetto ad un successivo stressor e discutere i meccanismi. Cure materne e somministrazione di cocaina.

Plasticità adattiva e resilienza attiva

Nella resilienza attiva si ipotizza che avvengano fenomeni di plasticità adattiva che contrastano quelli di maladattiva che caratterizzano i soggetti vulnerabili. Fornire un esempio ed indicare l’eventuale meccanismo epigenetico coinvolti. Ci sono 3 esempi:

• Corteccia prefrontale: nei soggetti resilienti c’è un aumento della densità delle spine dendritiche delle cellule piramidali che contrasta la riduzione causata da uno stressor. Qui non si sa quale sia il meccanismo epigenetico.
• Nucleo accumbens: nei soggetti resilienti c’è un aumento del numero dei canali potassio nei neuroni dell’area tegmentale ventrale che contrasta l’iperattività riscontrata nei topolini vulnerabili. Presumibilmente anche l’iperespressione dei canali potassio è un meccanismo epigenetico.
• Ipotalamo: dove c’è la metilazione del gene CRH che contrasta l’iperattività e l’ipertrascrivibilità di questo gene che caratterizza gli animali vulnerabili. La metilazione è un meccanismo epigenetico.

Circuito nervoso e sinapsi

Se in un circuito nervoso l’attività media diminuisce in questo circuito diventa più probabile che un cambiamento successivo di attività induca una riduzione a lungo termine dell’efficacia sinaptica. È falso, è il contrario. Se la struttura diventa meno attiva produce fenomeni di potenziamento.

Dipendenza da sostanze e genotipo

La vulnerabilità verso lo sviluppo di dipendenza da sostanze dipende esclusivamente dal genotipo del soggetto. È falso, perché centra anche l’ambiente.

Ingresso dopaminergico e nucleo accumbens

Uno sbilanciamento fra l’ingresso dopaminergico e noradrenergico alla corteccia prefrontale determina un cambiamento nella risposta dei neuroni del nucleo accumbens all’assunzione di sostanze che danno dipendenza. È vero, perché cambia il controllo che la corteccia prefrontale esercita sul nucleo accumbens.

Genotipo s/s e esperienze avverse

La minor resilienza nei confronti dell’ambiente del genotipo s/s per il gene del trasportatore della serotonina si manifesta in seguito ad esperienze avverse solo se queste sono precoci. È falso, è l’esperimento di Caspi.