Ciclo cellulare

Punti chiave della regolazione del ciclo cellulare

Punti di non ritorno: checkpoint

Il bilanciamento tra proteine regolatrici del ciclo cellulare, stimoli positivi e stimoli negativi (inibitori) include:

• Uscita da G0, transizione G1→S
• Transizione G2→M
• Transizione metafase/anafase

Maturation promoting factor (MPF)

MPF è un fattore che promuove il passaggio dalla fase G2 alla fase M. È un eterodimero costituito da:

1. Una componente sempre presente nelle fasi del ciclo cellulare e dotata di chinasi-ciclina dipendente Cdk1, che ha attività chinasica.
2. Una proteina regolatrice presente solamente in fase S che scompare dopo l'anafase: ciclina B.

Il legame tra Cdk1 e ciclina B è una condizione necessaria ma non sufficiente ad attivare le funzioni dell'MPF. MPF regola quindi il passaggio dalla fase G2 alla fase M. La ciclina B inizia ad accumularsi nella cellula alla fine della fase S, si complessa con Cdk1, ma la sua azione fosforilante è presente solo al termine della fase G2.

Funzioni di Cdk1-ciclina B

• Fosforilazione delle componenti del citoscheletro: formazione del fuso mitotico
• Fosforilazione delle condensine
• Fosforilazione delle lamìne nucleari: disgregazione dell'involucro nucleare
• Frammentazione del Golgi

Fusione delle cellule

• Fusione cellula S – cellula G1: il nucleo G1 entra in fase S e duplica il DNA
• Fusione cellula S – cellula G2: il nucleo G2 non promuove una nuova sintesi di DNA
• Fusione cellula M – cellula G1: il nucleo G1 entra in mitosi senza aver duplicato il DNA

Attivazione di Cdk1/ciclina B

Sebbene il fattore MPF venga costituito dopo l'accoppiamento della ciclina B, sintetizzata in fase S, con Cdk1, il complesso resta inattivato fino alla fine della fase G2.

Regolazione mediante chinasi

• Myt1 e Wee1: protein-chinasi che fosforilano alcuni residui amminoacidi ed inibiscono l'azione di Cdk1 sebbene questa sia già legata alla ciclina B.
• Thr14 e Tyr15: fosforilate, vicine al sito di legame con l'ATP, inibiscono l'idrolisi di ATP e quindi l'attività chinasica.
• Thr161: fosforilato da CAK, sarebbe in grado di attivare il complesso.

La componente chinasica viene quindi mantenuta inattiva, ma potenzialmente attivabile.

Ruolo di Cdc25

• Cdc25: rimuove i gruppi fosfato di Thr14 e Tyr15 lasciando quello attivatore in Thr161.
• Cdc25A: attiva in transizioni G1→S e G2→M.
• Cdc25B: indispensabile nella meiosi.
• Cdc25C: interviene per rimuovere il blocco dell'ingresso in fase M determinato da p53 per danni al DNA.
• Wee1 e Myt1 vengono poi inattivate.
• Cdc25 fosforilata da PLK1, va ad attivare MPF, che gli fa acquisire piena attività fosfatasica.