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Fattori che influenzano la tossicità

Estrinseci (relativi alla ): natura dell'agente tossico, composizione chimica,

» sostanza

caratteristiche fisiche, solubilità nei fluidi biologici (lipofilia della molecola), veicolo di

somministrazione (capsule compresse); conservazione (la catena del freddo!)

Intrisnseci (relativi al ): principali sono sesso, età e peso corporeo. A questi si

» soggetto

aggiungono fattori genetici, immunologici, nutrizionali e stato generale di salute (malattie).

genetica.

IDIOSINCRASIA = reazione anomala ad una sostanza su base

! immunologica

ALLERGIA = reazione su base ad una sostanza in seguito ad una

! precedente sensibilizzazione.

MANIFESTAZIONE DELLA TOSSICITÀ:

Quella del metanolo con il vino, ad

esempio, è stata un'intossicazione

cronica e non acuta.

Gli effetti tossici possono essere:

REVERSIBILI: legati ad organi

" che sono in grado di proliferare

nuovamente per riparare il danno

(lesioni al fegato).

IRREVERSIBILI: lesioni ad organi

# non in grado di proliferare

e riparare i danni (SNC).

INTERAZIONI TRA TOSSICI

a. Risposta ADDITIVA

b. Effetto SINERGICO

c. POTENZIAMENTO l'isopropanolo è

l'alcol usato adesso come alcol rosa.

d. ANTAGONISMO → Funzionale: Un

tossicodipendente può assumere

alcol per avere l'effetto depressivo e

poi sentire di più lo sballo quando

assume cocaina.

Naloxone = farmaco elettivo che si

somministra nei tossicodipendenti da

eroina perché è l'antagonista ai

recettori della morfina (l'eroina in vivo

diventa morfina!) → ad una persona

in coma per overdose di eroina, se si

dà il Naloxone il coma si risolve.

I chelanti (EDTA) si possono utilizzare

in caso di intossicazione da metalli. 1

BARBITURICI

NB: con la generica il risultato può essere anche negativo e anche questo deve essere

giustificato. Lo screening enzimatico non si fa su tessuti.

SINTESI: L'acido barbiturico (malonil urea) si forma per condensazione dell'acido malonico

!

con l'urea (sapere i numerini dell'acido!).

La prima preparazione risale nel 1863 e

ricevette questo nome perché fu scoperto da

Bayer nel giorno di Santa Barbara.

L'acido barbiturico è sprovvisto di attività

depressiva; la presenza sul gruppo esaidro-pirimidinico di 3 gruppi carbossilici, che possono

dare origine a trasformazioni tautomeriche e a 4 atomi di idrogeno labili che possono essere

sostituiti con gruppi diversi (sostituzioni con radicali alchilici o arilici in posizione 5 o

sostituzione sull'atomo di azoto) si possono ottenere dei derivati attivi sul SNC. I

tiobarbiturici sono derivati della tiourea e hanno lo S al posto dell'O come sostituente sul

C2. L'acido dietil-barbiturico (Barbital) fu il 1º barbiturico ipnotico introdotto in terapia, nel

NB:

1903. l'acido barbiturico non ha effetto terapeutico se non viene di-sostituito in 5; questi

2 sostituenti non sono uguali di solito, apparte nel Barbital (che è un di etil barbiturico).

Ricordare il Gardenale (fenobarbital), fondamentale per la sua azione antiepilettica (andare a

ripassare). SONO STUPEFACENTI.

PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE: Sapere l'equilibrio cheto-enolico. Il nucleo esaidro-

!

pirimidinico contiene i tre gruppi carbonilici che possono dare origine a forme

tautomerichecon l'instaurarsi di una forma cheto e una eno. I barbiturici mono- e bi- sostituiti

subiscono una sola enolizzazione: il barbiturico 1,3-disostituito esiste solo nelle forme:

NB: non ci possono essere 2 metili su N (o comunque 2 sostituenti) perché si perderebbe

questo equilibrio e quindi l'acidità della molecola (non si ha più il portone che si sposta) => si

lattamica

può sostituire uno solo dei 2 N. La forma è stabile in soluzione acida; le forme

lattimiche A e B sono stabili in soluzione neutra e basica.

In generale i barbiturici sono poco solubili in acqua, mentre lo sono in solventi organici

apolari come il cloroformio (al posto del crloroformio ci può essere anche diclorometano).

Possono esserci sali sodici (presenti nella forma lattamica), che sono solubili in soluzioni

acquose e alcoliche, per cui si possono fare anche preparazioni iniettabili (sono acidi, per cui

se fatti reagire con una base danno un sale).

IONIZZAZIONE: Sono stupefacenti perché agiscono sul SNC e danno dipendenza (già

» detto con l'alcol). Non dire "forma carica e scarica", ma "ionizzata e non ionizzata"! I

barbiturici sono degli acidi deboli e in soluzione e sono presenti in forma ionizzata. Il grado

pKa pH della soluzione.

di organizzazione dipende dalla e dal Il pKa della maggior parte

1

dei barbiturici è compreso tra 7,4 - 8. A pH fisiologico sono presenti nella forma NON

IONIZZATA => sono LIPOSOLUBILI (l'alto grado di liposolubilità è una caratteristica dei

farmaci che agiscono sul SNC). Il pH è importante perché entra in gioco nell'estrazione: non

serve pH 2 ma basta un pH 4-5. Se si estrae su fase solida il pH non è così importante

(colonnine SPE, di cui quelle che si usano il lab sono in fase inversa => sostituite con catene

C18).

LIPOSOLUBILITÀ: Tiopentale

Il (barbiturico 5,5-disostituito) presenta un atomo di zolfo in

» posizione 2: questo conferisce alla molecola una maggiore liposolubilità e infatti il tiopentale

è un barbiturico ad azione rapida: viene somministrato per via endovenosa come anestetico

generale. Però in pochi minuti si distribuisce ampiamente all'interno dell'organismo con il

risultato che la concentrazione nel cervello diminuisce e diminuisce quindi anche la

depressione centrale. In generale la velocità di azione e la sua durata dipendono dalla

solubilità nei lipidi e quindi dal coefficiente di ripartizione tra lipidi della membrana e acqua.

Tiopental: viene utilizzato in ospedale e ha un S al posto di N => ha

elevata liposolubilità, per cui quando somministrato raggiunge

immediatamente l'encefalo e da qui si distribuisce agli altri organi in

modo veloce; per questo non può essere considerato stupefacente

perché non dà origine a dipendenza. Viene utilizzato in anestesia

generale e controllando la sua conc si può controllare l'anestesia. Agisce

sul sonno REM, per cui vieni a usato come "siero della verità".

I barbiturici con una durata di azione più prolungata (Pentobarbital e

Secobarbital) entrano nel cervello meno rapidamente del Tiopentale e si distribuiscono

ampiamente nell'organismo, prima che nel SNC sia raggiunta la concentrazione massima. Si

ha quindi un'estensiva distribuzione dei farmaci dal cervello agli altri tessuti.

NB: Non sempre il coefficiente di ripartizione può essere utilizzato per spiegare la

ridistribuzione di farmaci di droghe: l'etanolo infatti, si equilibra a livello encefalico più

rapidamente del Barbital anche se ha un coefficiente di ripartizione più basso.

Veronal

STRUTTURE (sapere). Il è stato usato per moltissimo tempo per il mal di testa.

Il Gardenale ha 2 sostituenti in 5: uno è un fenile e l'altro è un etile, utilizzato per l'epilessia.

Gli altri sono ipnotici sedativi (utilizzati per il sonno); non sono usati contro l'ansietà perché

danno origine a dipendenza marcata; le bdz invece sono più usate nelle diverse ansietà (e

hanno sostituito i barbiturici), oltre che come ipnotici (perché indicono anche il sonno)

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITÀ: i barbiturici si suddividono in rapporto al tempo

» d'azione in 4 gruppi fondamentali, ad azione: ULTRARAPIDA, RAPIDA, INTERMEDIA, LUNGA.

2

Dipendentemente dalla sostituzione in 5 si possono ottenere molecole con durata d'azione

diversa, infatti la durata d'azione dipende fondamentalmente dai sostituenti legati sul C5 e

sull N1 del nucleo esaidro-pirimidinico. In generale le SAR si possono riassumere così:

La sostituzione dei 2 H legati al C5 è fondamentale per l'attività.

a. L'introduzione in C5 di un radicale aromatico conferisce proprietà anticonvulsivanti.

b. L'aumento della lunghezza della catena alchilica in C5 fino a 5-6 atomi di C incrementa

c. l'azione depressiva; catene laterali più lunghe determinano un'attività stimolante.

Radicali a catena lineare originano barbiturici a lunga durata d'azione, mentre

d. l'introduzione di radicali ciclopentenilici e cicloesenilici dà luogo a derivati di breve durata

d'azione.

Radicali con catena insatura aumentano le caratteristiche

e. depressive del composto.

La sostituzione dell'O in 2 con un atomo di S origina

f. prodotti ad azione ultrarapida.

Nelle sostituzioni ci si è fermati perché si può passare da

un'attività ad un'altra, addirittura stimolante.

I barbiturici si trovano in tabella 3 e sono anche nella tabella A

NB:

dei medicinali. la sostanza è in tabella III, mentre se è un

medicinale che contiene la sostanza, sarà in tabella A dei

medicinali (il medicinale è formulato e quindi ha un certo tipo

di conc di p.a). La tabella III ha le stesse sanzioni delle

sostanze in tabella I.

Barbital e Fenobarbital sono in tabella IV.

Di solito si usano per os, tranne in alcuni casi, come le crisi epilettiche, in cui possono essere

somministrati per iniezione.

ASSORBIMENTO: nell'uso sedativo-ipnotico, i barbiturici vengono somministrati per via

!

orale. Le somministrazioni endovenose sono di solito riservate per il controllo degli stati

epilettici (Fenobarbitale) o per l'induzione/mantenimento dell'anestesia generale (Tiopentale).

I sali sodici sono assorbiti più rapidamente rispetto ai corrispondenti acidi liberi.

ESCREZIONE: I metaboliti e/o i barbiturici immodificati vengono escreti nelle urine. La loro

!

escrezione renale può essere fortemente aumentata dall'alcalinizzazione dell'urina o da

diuresi osmotica.

METABOLISMO: la maggior parte dei barbiturici viene trasformata in metaboliti inattivi dal

!

sistema idrossilativo localizzato nel reticolo endoplasmatico liscio. L'ossidazione dei radicali in

posizione C5 è la biotrasformazione più importante responsabile della fine dell'attività

biologica. L'ossidazione porta alla forma di alcoli, chetoni, fino ali, acidi carbossilici, che

possono essere ritrovati nelle urine con metalli come coniugati dell'acido glucuronico.

In base alla velocità di metabolizzazione si possono dividere in due gruppi:

a lunga e intermedia durata d'azione.

velocità di metabolizzazione 10-70% → barbiturici

* 3

azione rapida e ultrarapida.

velocità di metabolizzazione 0,5-20% →

* ultrabreve

L'azione ipnotica dei barbiturici ad azione (Tiopentale) viene a cessare per

ridistribuzione, metabolismo

mentre l'azione degli altri barbiturici è determinata dal e

dall'escrizione. Recentemente sono state scoperte altre vie di metabolizzazione, tra cui una

N-glicosilazione. Le popolazioni orientali metabolizzano molto di più attraverso la

glicosilazione che non l'idrossilazione in confronto agli occidentali.

NB: nel fegato i barbiturici stimolano la sintesi degli enzimi che metabolizzano questi e altri

farmaci, effetto che produce "tolerance".

La trasformazione in metaboliti inattivi può essere importante per l'analisi chimico-

tossicologica. Siccome sono acidi, se si alcalinizzanti le urine se eliminano più velocemente

(con la cocaina invece bisogna acidificarle!)

Questo metabolismo porta però a composti di difficile identificazione (si formano molecole

inattive) perché ad esempio si aprono gli anelli, si hanno tutte le catene laterali, avvengono

ossidrilazioni; nell'analisi si vanno quindi a cercare le molecole (barbiturici) tal quali. Si può

fare anche uno screening immunochimico, che rileva anche i metaboliti, ma visto che poi

questi screening vanno confermati con i barbiturici gal quali, non avrebbe senso.

EFFETTI FARMACOLOGICI:

!

SNC: I barbiturici deprimono in modo reversibile l'attività di tutti i tessuti eccitabili.

» Possiedono un basso grado di selettività e un basso indice terapeutico. Perciò non è

possibile raggiungere un effetto desiderato senza che compaia una depressione sul SNC.

La percezione del dolore e la reazione ad esso rimangono pressoché non influenzarti finché

non si può fare affidamento sulla capacità di

non sia perdita di coscienza. Quindi:

questi farmaci di produrre sedazione o sonno in presenza di dolore. In alcuni casi i

barbiturici causano eccitazione invece di sedazione. NB: I barbiturici non sono più

considerati appropriati per il trattamento dell'insonnia e dell'ansia.

SONNO: il sonno fisiologico normale è un processo biologico. Per mezzo dell'EEG si

» possono individuare, oltre a diversi stadi di profondità del sonno, anche due diverse fasi

caratterizzate da livelli di attività diverse: non REM)

• sonno ORTODOSSO o sincronizzato (N-REM, sonno

• sonno PARADOSSO o desincronizzato (sonno REM "Rapid Eye Movement).

Per avere una rigenerazione ed un riposo ottimale dell'organismo la durata ed il ritmo di

queste due fasi del sonno devono stare fra di loro in un determinato rapporto. Questo

profilo di sono fisiologico viene alterato in maniera più o meno netta nel sonno indotto o

sonno farmacologico.

forzato dagli ipnotici → => Influiscono molto sulla situazione

sopprimono marcatamente il sonno REM:

psicologica del paziente perché giacche i

sogni si hanno durante il sonno REM ed essi sono quasi del tutto assenti durante il sonno

ad onde lente, il sonno dei barbiturici differisce elettro-encefalograficamente dal sonno

normale. L'assenza del sonno REM (mancanza di sogni) può essere pericolosa e può

addirittura scatenare effetti psicotici.

EFFETTI PSICHICI: molti degli effetti comportamentali causati dai barbiturici sono simili a

!

quelli causati dall'ebrezza alcolica e possono addirittura risultare indistinguibili da essi. Una

persona può rispondere a basse e dosi sia con un sollievo dell'ansia sia con isolamento,

4

depressione emotiva, comportamento aggressivo e violento. Lo stato mentale di una persona

o la sua situazione fisica o sociale può determinare se si realizzeranno sollievo dall'ansia,

depressione mentale, aggressività o altre risposte imprevedibili. Altro aspetto importante è la

atassia (andatura barcollante) e la perdita del coordinamento motorio. Capacità di guida

gravemente compromessa.

In America c'è stato un passaggio veloce dalla dipendenza da alcol a quella da barbiturici.

Gli effetti possono essere additivi e sinergici con quelli di altri deprimenti assunti

contemporaneamente (come l'alcol che velocizza l'assorbimento, per cui si preferisce parlare

di sinergia).

DIPENDENZA E TOLERANCE: L'uso cronico dei marmi, specialmente come sedativi per il

! dipendenza sindrome di

giorno in dosi ripetute, può portare a "tolerance", e rischio di

astinenza. induzione degli

Per quanto riguarda la tolerance, i barbiturici possono indurla mediante

enzimi adattamento dei neuroni

metabolizzanti del fegato o delll'encefalo alla presenza del

farmaco. Affinchè si verifichi, quindi, il soggetto deve assumere più sostanza (NB: per essere

efficace come induttore, un farmaco deve essere presente per un periodo di tempo

ininterrotto sufficientemente lungo). La tolerance è importante per i barbiturici perché porta

alla dipendenza di tipo fisico: quando si assume una sostanza è importante tener presente i

centri della ricompensa presenti nell'encefalo. La tolerance si sviluppa principalmente agli

effetti sedativi e meno a quelli deprimenti sulla respirazione.

Quando si verifica l'induzione, il metabolismo di un farmaco diventa più veloce, non solo per

la maggior parte dei barbiturici, ma anche di altri molti farmaci. Ciò determina la necessità di

assumere una maggiore quantità di barbiturici per raggiungere o mantenere gli stessi effetti

psicoattivi originariamente ottenuti. La tolleranza ai barbiturici, per quanto più marcata di

quella dell'alcol, non raggiunge mai le proporzioni osservate nella dipendenza da oppiacei.mla

tolerance massima osservata è tale da rendere dosi di 500 mg/die praticamente inefficaci.

I barbiturici portano ad una grave forma di DIPENDENZA PSICHICA, cioè ad una vera

compulsione nell'uso del farmaco, alla ricerca di sensazioni piacevoli, fenomeno usualmente

dovuto all'effetto sui centri della ricompensa situati nell'encefalo (tutti i deprimenti del SNC,

specialmente l,alcol, sono soggetti a tale effetto). L'assunzione di barbiturici in dosi più

elevate della dose terapeutica usuale e solitamente maggiore di 500 mg/die (e raramente se

la dose è inferiore) instaura una forma grave di DIPENDENZA FISICA, che può portare a dosi

giornaliere di 800 mg o superiori con rischi di stato di intossicazione acuta o addirittura di

avvelenamento. => La dipendenza psichica di instaura anche a dosi terapeutiche, che

vengono aumentate per la questione della tolerance e per la dipendenza encefalica; se il

soggetto non segue la linea terapeutica e assume più di 500 mg/die, si instaura la

NB:

dipendenza fisica. il range terapeutico è basso, perché oltre gli 800mg si può andare

incontro a morte.

Il fatto che si instauri la dipendenza fisica, porta a crisi di astinenza in caso di interruzione

della loro assunzione.

ABUSO: la sintomatologia è simile a quella da EtOH e può portare a sonnolenza,

!

deterioramento del giudizio, difetto di controllo emozionale, irritabilità, comportamento

5

aggressivo. Non si osservano nè convulsioni nè delirio e il tempo reale di sonno è aumentato

solo di 2 ore al giorno. L'interruzione dell'assunzione di barbiturici nei casi di dipendenza

determina CRISI DI ASTINENZA non diversa da quella dell'alcol. Dopo 8-16 ore dall'ultima

assunzione il tossicodipendente è ansioso, soffre di insonnia, anoressia, tremori al,VISOME

alle mani. Dopo 24-30 ore questi sintomi diventano gravi: fascicolazioni dei muscoli, nausea,

vomito, midriasi, ipotensione ortostatica. L'inizio è graduale' ma si rende evidente dopo alcuni

giorni dall'ultima dose. Durante il periodo psicotico si hanno allucinazioni visive, uditive,

disorientamento nello spazio e nel tempo, delusioni paranoiche che determinano inquietudine

e agitazione. Dal 2º all'8º giorno di astinenza possono comparire convulsioni (tipo "grande

male") fino ad arrivare a stati di DELIRIO. Dopo la scomparsa della manifestazione acuta il

recupero è lento quando assistito da terapie adeguate e sintomatiche.

IPNOTICI NON BARBITURICI

(Sapere anche la struttura!)

GLUTETIMIDE - Tab. III - ipnotico non barbiturico a breve emivita

* usato per il trattamento dell'insonnia. Diventato popolare nelle strade

negli anni '70-'80 in combinazione farmacologica (Doriden + Cldeina)

sotto forme di prodotti noti con il nome di "loads", "sets", "stups".

L'effetto di questa combinazione produce sedazione prolungata,

rilassamento ed euforia per un periodo di 6-8 ore. La combinazione

produce una doppia dipendenza: sedativo ipnotico + oppiacei. La Glutemide viene escreta

per via biliare e di conseguenza produce effetti tossici estesi (circolo enteroepatico) che si

presentano a più riprese → maggiore possibilità di danno.

METAQUALONE - Tab III - Ricorda la struttura dei barbiturici.

* Durante gli anni '70-'80 l'uso illegale di Metaqualone era superato

solo da marijuana e alcol. A causa di numerosi casi di morte, venne

ritirato dal commercio nel 1984. Farmacologicamente simile ai

barbiturici, le ragioni della sua popolarità sono determinate dalla sua

reputazione come afrodisiaco.

MEPROBAMATO - Tab III - Ha un maggior IT, ma siccome

* è teratogeno, è stato ritirato dal commercio. Fu introdotto

come agente anti ansia nel 1955 come alternativa ai

barbiturici. Induce sedazione diurna di lunga durata,

modesta euforia e sollievo dall'ansia. È teratogeno e può

indurre dipendenza psichica, fisica e tolerance. Non è un

potente deprimente del respiro come i barbiturici => ha un

maggior IT.

CLORALIO IDRATO (sapere bene!): disponibile fin dalla fine del 1800. È un sedativo-

* ipnotico relativamente sicuro ed efficace, con un'emivita di circa 4-8 ore. Rispetto ai

composti con emivita maggiore ha minore probabilità di indurre l'effetto residuo di

tolerance dipendenza

intontimento. Induce e simili a quelle provocate dai barbiturici.

tricloroetanolo

Viene velocemente metabolizzato a (derivato

dell'alcol etilico), il quale è un deprimente non selettivo del SNC ed è

la forma attiva del cloralio idrato. Il sonno REM non viene

fortemente depresso e il REM di rimbalzo è minimo. 6

La miscela con alcol (chiamata "Mickey Finn") porta ad una situazione border line vita-

morte: causa perdita di coscienza.

Il cloralio idrato viene metabolizzato nel seguente modo:

Convertito rapidamente (emivita di 4 minuti) in tricloroetanolo da parte dell'alcol

deidrogenasi epatica ed eritrocitaria. Il tricloroetanolo può andare incontro a coniugazione

con acido glucuronico oppure viene ossidato ad acido tricloroacetico.

BENZODIAZEPINE

CHIMICA: il termine si riferisce alla posizione di struttura costituita

!

da un anello benzenico condensato con un anello diazepinico

eptaatomico. Dato che, però, in tutte le bdz più importanti è sempre

presente un arile come sostituente in posizione 5, più comunemente il

termine viene ad indicare le 5-aril-1,4-bdz.

USI E CLASSIFICAZIONE: le bdz sono molecole ad attività

!

ansiolitica, ipnosedativa, anticonvulsivante e miorilassante.

Diazepam, Triazolam, Alprazolam, Lorazepam, Ossazepam Clordiazepossido

e sono

* usati soprattutto come ansiolitici;

Flurazepam Desmetildiazepam

e invece favoriscono le fasi naturali del sonno

* (incrementano il tempo consumato nella fase 2 riducendo la fase 3 ed il sonno REM);

Diazepam Clonazepam

e possiedono anche proprietà anticonvulsivanti.

* Valium

Il viene utilizzato anche per chi ingerisce gli ovuli (che infatti si usa anche nella

* gastroscopia per non rigettare tutto).

Una classificazione delle bdz è possibile in base alla loro emivita di eliminazione:

ultrabreve:

Azione < 10 ore (Midazolepam)

a. breve:

Azione 10-24 ore (Alprazolam, Lorazepam, Oxazepam)

b. Lunga durata: 5-30 ore (Clordiazepossido, Clorazepato, Clonazepam, Flurazepam,

c. Diazepam).

STRUTTURE DA RICORDARE:

!

- Temazepam: ricordare che è un metabolita del diazepam (valium) perché ha un OH in più;

non è più in commercio.

- Alprazolam:

- Tavor: si avvicina al Temazepam, ma ha un C, in più.

- Ossazepam: è stato ritrovato in casi di doping nei cavalli, soprattutto nel trasporto perché

sono sedati e diminuisce il rischio che si facciano male. Nel doping nei cavalli non ci sono

cut-off e limiti, ma non ci devono essere sostanze estranee nelle urine => qualsiasi

sostanza estranea risulta positiva al doping.

- Clonazepam: ha il nitro gruppo, che risponde bene anch'esso al detector a cattura di e-. 7

Una bdz é difficile da esaminare: non parlare di caricare e scaricare, perché è difficile

protonarle e deprotonarle, la tecnica corse più usata è la SPE. I metaboliti inoltre sono difficili

da esaminare.

Detector: possono essere detector di N perché si ha questo atomo nella struttura

molecolare, ma può essere anche un detector a cattura di elettroni perché c'è il Cl. La ms-ma

si può usare se si sa con quel e molecola si ha a che fare.

Si possono usare anche le tecniche immunologiche.

Se si ha OH può avvenire una glucuronidazione, per cui si deve fare l'idrolisi perché le

sostanze glucuronidate sono più solubili in ambiente acquoso.

PROPRIETÀ FARMACO-TOSSICOLOGICHE: al punto massimo del picco ematico dosi

!

ipnotiche di bdz possono causare disturbi motori, rallentamento delle funzioni mentali,

disorganizzazione del pensiero, confusione, amnesia retrograda, secchezza della bocca.

Questi effetti influenzano negativamente varie funzioni psicomotorie come ad esempio la

capacità di guidare autoveicoli. L'interazione con EtOH è particolarmente importante. Effetti

residui negativi sulla guida dovuti a 2 dosi per notte di 30 mg di Flurazepam sono

paragonabili a quelli prodotti dall'alcol etilico ad una concentrazione di 1 g/L, un livello

importante ai fini del CdS. 8

Alcuni effetti secondari delle bdz sono emicrania, visione alterata, vertigini, nausea, vomito,

diarrea, talvolta incontinenza. Inoltre si possono verificare effetti paradosso: ansietà,

irritabilità, tachicardia, sudorazione, euforia e allucinazioni.

Anche se si ritiene che le bdz non causano un vero stato di dipendenza, non è da escludere

che tali conseguenze si verifichino. Una dipendenza di "medio grado" si può sviluppare in

pazienti che assumono dosi terapeutiche di bdz regolarmente per un tempo molto

prolungato.

L'interruzione immediata di una terapia prolungata può portare ad una "sindrome di

astinenza" che può comprendere una temporanea intensificazione del problema che in

origine aveva promosso il loro uso (insonnia, ansia, ecc). Generalmente pazienti che hanno

storie di abuso di droghe o di alcol sono più disponibili ad usare in modo inopportuno questi

agenti e l'abuso di bdz si verifica come parte di una poli-tossicodipendenza. Interazioni

farmacodinamiche con altri farmaci sono abbastanza rare, ad eccezione di effetti additivi con

altri ipnotici e sedativi.

La dose letale delle benzodiazepine non è stata stabilita; tuttavia dosi anche elevate sono

raramente mortali, a meno che non siano assunte e contemporaneamente ad altre sostanze.

L'alcol etilico potrebbe contribuire a stati di intossicazione acuta per assunzione

contemporanea di alte dosi di bdz.

Nel DPR 309/90 modificato dalla Legge 79/14 le bdz e le loro preparazioni per uso

Tabella dei Medicinali sezione B.

parenterale sono elencate nella

Tabella sezione D parenterale

Nella sono riportate le preparazioni per uso contenenti

Clordemetil-diazepam (Delorazepam), Diazepam, Lorazepam e Midazolam.

Tabella sezione E

Nella sono riportate le preparazioni contenenti bdz ad uso diverso da

quello parenterale e le preparazioni in cui le bdz sono in associazione con altri p.a.

ECCEZIONI: Flunitrazepam

il (Roipnol® o Darkene®), per il suo

! Tabella IV.

potenziale d'abuso, è l'unica bdz ad essere inserita in

Come farmaco e tutte le sue preparazioni invece sono inseriti nella

Tabella dei Medicinali sezione B.

Era usato dagli eroinomani in crisi di astinenza, per cui è passata in

tabella IV in quanto era anche spacciato. È metabolizzata molto

velocemente, per cui molto difficile da determinare. Non ha

possibilità di ionizzazione.

Per le bdz l estrazione L-L si fa a pH normale, l importante è trovare i solventi che diano

maggior solubilità. Si usa molto SPE in fase inversa. 9

SOLVENTI

GLICOLI

!

Di solito non si ha intossicazione perché, se usati a T ambiente, non sono pericolosi per la

loro scarsa volatilità, e quindi l'intossicazione può essere ACCIDENTALE o CRONICA.

ETILENICO

GLICOLE (OHCH₂CH₂OH): Dose letale nell'uomo: 1,4 mL/Kg (che

A. corrispondono circa a 100 mL per 70 Kg di peso corporeo). Circa il 2% della dose

assunta viene metabolizzato in acido ossa luco (deposito di cristalli di ossalato di calcio

nei tubuli renali), acido gli colico, acido glicossilico e glicosaldeide. Viene metabolizzato

dall'ADH antidoto = somministrazione di EtOH.

!

B. DIETILENICO

GLICOLE (OHCH₂CH₂OCH₂CH₂OH): dose letale nell'uomo = 1mL/Kg. Usato

nelle la che, cosmetici, come antigelo (ha infatti bassa tensione di vapore), lubrificante,

agente ammorbidente e plastificante. Porta ad un aumento di pressione nei reni a causa

delle sue proprietà igroscopiche. Intossicazioni per inalazione senza importanza a causa

della bassa tensione di vapore.

C. PROPILENICO

GLICOLE (CH₃CHOHCH₂OH): usato come solvente in preparazioni

farmaceutiche, cosmetiche ed alimentari. Tossicità più bassa rispetto agli altri glicoli.

SOLVENTI ORGANICI

!

Sono caratterizzati da un'elevata capacità solvente verso le sostanze lipofile e una particolare

VOLATILITÀ: evaporano sia durante che dopo l'utilizzo.

Impiego: sono utilizzati un po' ovunque: preparazione di farmaci e cosmetici, presenti in

» prodotti per la detersione e cura domestica, negli smacchiatori, nei colori, colle, smalti

diluenti e lucidi. Sono generalmente delle miscele di: idrocarburi alifatici aromatici e

alogenati, alcoli, chetoni e glicoli.

Effetti:

» - livello locale

a provocano "sgrassatura" della pelle e irritazione delle mucose, degli occhi

e delle vie respiratorie. Per inalazioni di elevate conc si hanno dei danni a livello delle

membrane dei polmoni fino ad arrivare ad edemi polmonari.

- livello sistemico,

a a causa della loro liposolubilità, vengono assorbiti facilmente e quelli

difficilmente degradabili si accumulano nei tessuti adiposi. Effetti narcotici → "sniffing".

NB: Tutti i solventi organici hanno effetti in funzione della DOSE: possono portare a stati di

"ebrezza", a stanchezza, fino all'inibizione del sistema respiratorio.

Domanda esame: differenza ebrezza ed ubriachezza, da sapere in poche righe. 1

VALORI LIMITE PER TOSSICI INDUSTRIALI (MAC): valgono per le sostanze che esercitano

azione reversibile e sono le conc massime accettabili sul lavoro → definiscono le conc

massime permesse nell'aria sul luogo di lavoro e valgono per: adulti sani, esposizione

giornaliera (8 ore lavorative), 40 ore settimanali di lavoro.

IDROCARBURI ALIFATICI:

"

- Metano, Propano Butano gas

e sono e sono molecole pratica e te non tossiche. Le

intossicazioni si manifestano solo quando l'aria ne contiene il 50% ed oltre => riduzione del

contenuto di ossigeno.

Propano e butano possono dar luogo ad abuso e sono quelli che fanno parte ad esempio

degli accendini. Il metano è quello del riscaldamento ed è difficile morire per il metano, ma

se l'ambiente si riempie di metano e si accende la luce, essendo in difetto di ossigeno salta

tutto! Il metano inoltre non ha odore, ma si sente odore perché viene immessa una

sostanza odorosa costituiti da mercaptani messi in ppt nel metano, per potersi accorgere

in caso di fuoriuscita. La morte avviene per asfissia (dopo crisi respiratoria).

- n-Esano, n-Eptano, Ottano, Isoparaffine. Sono contenuti nelle benzine; vengono

facilmente assorbiti e si distribuiscono nei tessuti adiposi e per la maggior parte sono

eliminati attraverso l'espirazione dai polmoni. In piccole qta la benzina ha un effetto simile

all'alcol a livello del SNC.

L'esano viene ampiamente utilizzato in campo industriale ed artigianale per colle, inchiostri

e vernici. Negli anni '60 riportati numerosi casi di neuropatie periferiche nell'industria

calzaturiera in seguito all,utilizzo di colle contenenti esano. Si ritiene che il mecxansimo

responsabile dello sviluppo degli effetti tossici sia connesso cl la metabolizzazione che

2,5-esandione.

comporta formazione del

Metabolismo n-Esano (sapere struttura ma non tutti i metaboliti) 2

La colla è formata da materiali sintetici che sono solubilizzati in esano, quando si spande

questa colla, perché possa attaccare, l'esano deve evaporare => se si è in un ambiente non

troppo areato, si ha tossicità neuronale data dal 2,5-esandione

IDROCARBURI ALIFATICI ALOGENATI: sono i solventi più importanti. All'aumentare del

" narcotico e la tossicità.

nº di alogeni aumenta l'effetto Dipende dal tipo di trasformazione

metabolica. In generale i metaboliti sono molto reattivi e reagiscono con le proteine, RNA e

DNA => CITOTOSSICITÀ, GENOTOSSICITÀ, CANCEROGENICITÀ.

DICLOROMETANO (CH₂Cl₂): sostituisce il cloroformio in laboratorio anche se non estrae

* così bene. È un solvente volatile impiegato come propellente in aerosol, nelle vernici, come

deprimente del SNC

sgrassante e per l'estrazione di grassi. È un ed è letale, ma solo ad

formaldeide

alte dosi. Recenti studi dimostrano che viene metabolizzato a attraverso la

glutatione-S-transferasi. Il CH₂Cl₂ è stato rinvenuto negli eritrociti, nel fegato, e nelle cellule

che contengono questo enzima porta alla formazione di ramificazioni trasversali tra DNA e

proteine => reazione tipica della formaldeide. La formaldeide è quella che viene utilizzata

per fare i preparati istologici ad es nelle autopsie; non si è riusciti a trovare un sostituito,

per cui è ancora utilizzata.

CLOROFORMIO (CHCl₃): assorbito sia attraverso l'apparato respiratorio, che attraverso il

* tratto gastroenterico e la cute. L'inalazione rimane comunque la principale via di sommi-

nistrazione e quindi di intossicazione.

• Esposizioni a conc basse: determinano epatotossicità con degenerazione grassa e

necrosi marcata attorno ai vasi centrolobulari del fegato. Danni renali.

• Esposizioni a conc elevate: morte per arresto respiratorio.

• Tossicità: legata ai metaboliti

• Eliminazione: per il 30-50% attraverso l'aria espirata nell'arco di 15-20 min; per il 90%

nell'arco di 1 ora.

TETRACLORURO DI CARBONIO (CCl₄): accessibile economicamente e usato come

* smacchiatore. Ha proprietà anestetiche come cloroformio e cloruro di metilene (veniva

usato con l'etere per le anestesie generali).

• Tossicità: legata ai metaboliti; alterazione della funzionalità degli enzimi microsomiali

epatici ed effetti ossidanti.

• Intossicazione acuta e cronica: porta a danni epatici, confusione mentale, in

coordinazione e coma. Danni anche renali che possono portare a morte.

=> L'aspetto generale della tossicità dei solventi clorurati e più o meno uguale; il meno

pericoloso è il diclorometano.

TRICLOROETILENE (Cl₂C=CHCl - trielina, sapere!): la trielina è un solvente "tecnico" che

* contiene anche altri prodotti. È usata come solvente industriale nei processi di eliminazione

e di estrazione dei grassi, nelle lavanderie a secco (è il solvente "tecnico" con composizione

variabile che veniva utilizzato nei processi di lavaggio a secco degli indumenti) e come

smacchiatore casalingo => erano a rischio i lavoratori; anche le casalinghe potevano subire

3

la tossicità e sviluppare dipendenza perché inalavano i vapori di questa sostanza. Essendo

deprimente del SNC,

un inizialmente dà euforia, per poi portare a confusione mentale,

incoordinazione ed insonnia.

• Esposizione: provoca depressione del SNC => confusione mentale, incoordinazione e

insonnia.

• Metabolismo: Tricloroetanolo

porta a Cloroformio, Acido monocloroacetico, (metabo-

Acido

lita anche del Cloralio idrato, responsabile dell'azione depressiva sul SNC) e

tricloroacetico (rilievo urinario importante perché correlabile alla sua assunzione).

• Intossicazione acuta: sopraggiunge per aritmia cardiaca in seguito ad aumento

dell'adrenalina endogena.

REAZIONE DI FUJIWARA → Usata per identificare nelle urine derivati clorurati => per il

riconoscimento egli alogenoderivati e i loro metaboliti in materiale biologico. Era una indagine

di tipo generico per evidenziare un'assunzione di questi composti.

Lo strato sotto era urina, quello sopra il derivato della

piridina (solvente molto delicato che assorbe tutto =>

importante fare i bianchi).

NB: La reazione è positiva anche per conc basse di tossico

=> utilizzata in medicina del lavoro. Non si conosce l'esatto

struttura del composto colorato che si forma.

L'Acido tricloroacetico (TCA) è il metabolita urinario più

significativo del tricloroetilene. È un solvente fumigante

utilizzato per il lavaggio a secco e come sgrassante. Viene

assorbito per inalazione e per via cutanea determinando a dosi

elevate un azione cutanea irritante ed un effetto nefrotossico.

Si ritrova nelle urine di soggetti esposti professionalmente a vapori di trielina e ad altri solventi

clorurati oppure nelle urine di tossicodipendenti abituati a sniffare solventi o in casi di ingestione

volontaria o accidentale di trielina o derivati. La determinazione analitica si basa sulla reazione di

Fujiwara che prevede lo sviluppo di colore rosso facendo reagire l'acido tricloroacetico con

piridina in ambiente alcalino, ma tale metodologia è aspecifica. Il metodo proposto determina

l acido tricloroacetico, previa decarbossilazione, iniettando in GC-MS o GC-ECD/spazio di testa

un aliquota di campione urinario precedentemente trattata in opportuno solvente. I livelli del

TCA vengono determinati su un campione urinario di inizio e fine turno.

TETRACLOROETILENE (Cl₂C=CCl₂): ha sostituito la trielina nelle lavanderie ed è la

* molecola più importante nelle operazioni di sgrassatura e lavaggio a secco degli indumenti.

NON ci sono grossi rischi per l'impiego industriale anche se un'esposizione prolungata può

epatotossicità SNC.

portare ad ed effetti sul

• Metabolismo: relativamente basso con una minima % di metaboliti, di cui il principale è

tricloroacetico.

l'Acido

• Escrezione: tramite i polmoni attraverso l'aria espirata.

IDROCARBURI AROMATICI: benzene e toluene sono i maggiori rappresentanti

"

BENZENE = sottoprodotto dell'industria del petrolio e del carbone coke (carbone artificiale

* che si ottiene quale residuo della distillazione secca del carbon fossile a temperatura

4

elevata.). Viene immesso nell'ambiente principalmente attraverso lo scarico autoveicolare e

per evaporazione (data la sua grande volatilità) dai serbatoi dei carburanti e dalle stazioni di

servizio.

Usato nell'industria chimica, farmaceutica, come solvente per vernici, resine, lacchè e

materie plastiche. Si può generare anche dalla degradazione di altre sostanze aromatiche

contenute nei carburanti o in altre fonti. Nell'atmosfera può reagire con radicali OH• ed

essere degradato fino a CO e H O. NB: Bruciando questi composti, bruciando CO , se si è

2 2 2

in carenza di O , si forma CO.

2

• Assunzione: per ingestione (anche se è molto difficile!) può provocare irritazione delle

mucose e dare effetti sistemici come collasso, bronchite, pneumonia. L'inspirazione dei

vapori può portare ad edema polmonare ed emorragia nei siti di contatto.

• Intossicazione (riguardare da tossicologia):

Acuta (è difficile): porta a sonnolenza, vertigini, cefalea, perdita di conoscenza. La

a. morte può giungere per deficienza respiratoria e collasso cardiocircolatorio. In caso di

intossicazione acuta non mortale i sintomi a carico del SNC permangono per 1-2

settimane.

Cronica: si verificano danni a livello del SNC, tratto GI, tessuti emopoietici →

b. benzolismo: abbassamento del nº di globuli rossi, linfocitosi, anemia microcitica,

normocitica o ipercromica. Danni al midollo osseo che diviene a plastico o iperplastico.

Si arriva fino a leucopenia, anemia, trombocitopenia.

• Metabolismo: trasformato soprattutto nel fegato, ma anche nel midollo osseo per via

enzimatica in un'ampia serie di metaboliti. Non è ancora stato chiarito quale o quali

metaboliti sono responsabili della tossicità, così come non è ancora chiaro l'esatto

Fenolo

meccanismo d'azione. I principali metaboliti sono: (è l'elemento che si va a

considerare soprattutto in medicina del lavoro per vedere se ci sono stati assorbimenti

da benzene), Idrossibenzene, Idrochinina, Pirocatecolo, Acido trans-trans-muconico.

• Eliminazione: in parte attraverso l'aria espirata e in parte con metaboliti idrosolubili

(Fenolo coniugato con solfato o glucuronato). NB: c'è l'OH nel fenolo, per cui può essere

coniugato con solfato o glucuronato, difficoltà analitica in quanto deve essere idrolizzato.

Questi metaboliti si hanno anche con l'EtOH, in cui le urine non danno un'idea

dell'assunzione nel tempo. Il fenolo sottoforma di solfato si ritrova i elevate conc nelle

urine in soggetti esposti al benzene => marker.

TOLUENE: usato come solvente industriale per vernici, lacchè, collante; trova largo impiego

* NB: voluttuario SNIFFING.

come intermedio di sintesi di molti composti organici. uso →

• Intossicazione: ha azione narcotica → 200-300 ppm per 8 ore => affaticamento è stato

confusionale; 600 ppm per 8 ore => incoordinazione motoria e nausea.

• Eliminazione: acido

in parte eliminato con l'aria espirata e in parte metabolizzato ad

benzoico acido ippurico

che viene coniugato con glicina ed eliminato come nelle urine

(che è quello che si controlla in medicina del lavoro con metodi immuno-enzimatici). Il

tasso di escrezione è proporzionale all'esposizione e rappresenta il 68% della dose

inalata (entro certi limiti). 5

DETERMINAZIONE DEI VOC: a causa della CANCEROGENICITÀ di composti come il

benzene, diclorometano, forme alogenate e altre, è strettamente necessario monitorare i

VOC nell'ambiente e nei posti di lavoro; le principali tecniche utilizzate sono:

Per le tecniche ricordare spazio di testa. Si può applicare tranquillamente anche la GC

Il metano non è un VOC!!

SNIFFING: fa parte delle cosiddette "droghe lecite" e consiste nell'abitudine a sniffare collanti

abuso di solventi

=> è un (NB: se non si chiude la bocca e si sniffa si può avere anche un

assorbimento gastroenterico).

Si ha euforia iniziale e poi depressione, ma poi un border-line tra vita e morte perché si perde

un po' la conoscenza. Nasce in America negli anni '50 e arriva in Italia intorno agli anni '90;

diffuso soprattutto tra i giovani in ambito carcerario. È la droga dei poveri. Si sniffano:

- Collanti (contenenti toluene)/gas: immessi in piccoli sacchetti di plastica per poi respirare i

vapori fino ad ottenere gli effetti desiderati. A volte si usano sacchetti più grandi per poter

inserire completamente la testa. Si riscaldano i sacchetti per aumentare la volatilità del

solvente.

- Smacchiatori a base di solventi alogenati/Solventi per smalto delle unghie: sniffati versando

tali liquidi sul tappo delle bottiglie stesse o versati su fazzoletti/stracci che poi vengono

posti su naso e bocca.

- Bombolette di gas per caricare accendini (a base di butano e propano): si spruzza

direttamente il gas in bocca o nel naso o raccogliendo i gas in sacchetti di plastica che poi

vengono inseriti fino al collo.

- Propellenti contenuti nelle lacchè per capelli

⁽*⁾

- Propellenti per estintori: fatti decantare in lattine vuote di birra o di altre bevande e poi i

⁽*⁾

vapori vengono inalati.

- NITRITI ALCHILICI propellente = materiale usato per ottenere la propulsione di un oggetto.

⁽*⁾

• Effetti: a carico del SNC. Inizialmente i sintomi sono simili a quelli dati dall'alcol etilico.

Successivamente si hanno euforia e allucinazioni.

• Intossicazione acuta: sintomi di encefalopatia, euforia con allucinazioni, atassia,

convulsioni, disturbi comportamentali e diplopia (visione doppia), coma, tossicità cardiaca

(sembra dovuta al toluene).

NITRITI ALCHILICI (farli bene!): sono la cocaina dei poveri, non stupefacenti perché non

"

fanno parte della tabella degli stupefacenti. Sono commercializzati in fiale tre dette

"poppers", largamente diffusi in America (quasi esclusivamente tra soggetti omosessuali e

nelle discoteche) 6

• Effetti: l'affetto atteso dopo inalazione è il cosiddetto "RUSH": rapida vasodilatazione (dopo

10-90 sec dall'inalazione) con senso di calore al volto e alla testa. Blanda euforia con senso

di leggerezza alla testa, abbassamento della P sanguigna e tachicardia.

• Meccanismo azione: rilassamento della m.liscia

i nitriti alchilici provocano un di molti

caduta della P.

organi e dei vasi periferici portando quindi ad una Si ha inoltre una

vasodilatazione dei vasi delle braccia e della testa (=> "rush") e dilatazione dei m.lisci dei

tratti respiratori, gastrointestinali e urogenitali → Sono utilizzati in ambiti particolari perché

se usati durante un rapporto sessuale, si ha un prolungamento dell'erezione e

un'ntensificazione dell'orgasmo, nonché un rilassamento dello sfintere anale. Anche i

Chata Aedulis

derivati della sono utilizzati nello stesso ambito perché danno rilassamento

dello sfintere anale.

• Assunzione: mai assunti per os perché si ha trasformazione nel corrispondente alcol +

ione nitrito => effetto nullo. Generalmente si SNIFFANO usando un inalatore (tipo quelli dei

decongestionanti nasali) oppure tenendo una narice chiusa e una aperta annusando i

NB: tolerance

vapori che fuoriescono dalla bottiglia. l'ABUSO di solventi porta a →

assunzione di quantitativi sempre maggiore per avere gli effetti desiderati.

• Effetti collaterali: vertigini, ipotensione, vampate al volto. La cefalea sopraggiunge

immediatamente dopo l'uso o dopo qualche ora e permane fino a 24h dall'assunzione.

Ll'uso prolungato determina dermatiti nasali, facciali e tracheobronchiti (dovuti al fatto che

sono assunti con sniffing).

• Intossicazione: formazione di metaemoglobina a conc anche elevate

NITRITO DI AMILE:

* nel trattamento dell'angina pectoris ha azione vasodilatante su vene e

arterie (in ogni caso è meglio fare in endovena di nitrito di sodio piuttosto che far sniffare il

nitrito di amile). È un possibile, anche se poco usato, antidoto negli avvelenamenti da cianuro

(per formazione di meta-Hb). Infatti i vapori di nitrito di amile vengono assorbiti attraverso i

polmoni. Cominciano rilassando la muscolatura del cuore entro 1 minuto; inoltre il nitrato di

amile innesca la produzione di metaemoglobina, una emoglobina specializzata che fornisce

ossigeno ai tessuti in tutto il corpo. Questa sostanza si lega anche al cianuro che circola nel

sistema per formare un composto di cianuro tossico chiamato ciano-metaHb.

ANESTETICI VOLATILI → sostanze liquide a T ambiente, ma caratterizzate da una

"

notevole volatilità. Si metteva una mascherina di cotone, si facevano sgocciolare i solventi e

questi venivano inalati. Si avevamo però una serie di patologie legate al fegato. Caso di una

ragazza rapita trovata morta per toluene.

- Etere etilico Cloroformio, Tricloroetilene

(1º usato),

- Alotano, Enflurano, Fluorexone, Metossiflurano, Isoflurano → scarsa tossicità, la

tossicità acuta e/o cronica e data dai metaboliti intermedi o terminali. 7

I più importanti sono Alotano ed Enflurano, molto difficili da prelevare ed analizzare. Di solito

può esserci scambio di bombole (ossigeno-protossido d'azoto); sono però importanti nella

medicina del lavoro: ci devono essere controlli in infermieri, medici etc.

• Assorbimento e distribuzione: avviene attraverso il polmone mediante fenomeni di

diffusione dagli alveoli ai capillari e da questi alle cellule e ai tessuti.

• Cinetica: 3 fasi. La conc alveolare raggiunge il 50% di quella

inspirata in 15-18 min => già dai primi min si ha la comparsa di

queste sostanze nel sangue.

• Uso clinico:

• Metabolismo → dipende da: tipo di alogenazione,

" legami della loro molecola,

" liposolubilità.

" 8

HPLC - principi generali

Separazione clorofilla: se si fa fluire in una colonna contenente clorofilla dell'etere, dopo un

certo periodo si ha una separazione di bande nella colonna; le bande sono colorate, da qui il

nome cromatografia: le sostanze si separano tra fase stazionaria (in questo caso calcio

carbonato) e fase eluente = etere.

FASE MOBILE E STAZIONARIA

La cromatografia prevede una fase stazionaria e una mobile, in questo caso liquida => si ha:

- Un luogo in cui una fase in movimento (fase mobile) e una fase non in movimento (fase

stazionaria) entrano in contatto

- L'affinità verso la fase mobile e la fase stazionaria varia con il soluto. La separazione si

verifica a causa delle differenze della velocità di movimento.

Cromatografia Liquida = Cromatografia in cui la fase mobile è un liquido; il liquido usato

come fase mobile viene chiamato "eluente"

- La fase stazionaria è solitamente un solido.

- In generale, è possibile analizzare qualsiasi sostanza purchè si disciolga nella fase mobile.

La cromatografia si usa quando si deve fare una SEPARAZIONE.

all HPLC

Dalla cromatografia liquida (High Performance Liquid Chromatography)

Maggior grado di separazione! → Perfezionamento del materiale di impaccamento (da 3 a

• 10 μm)

Riduzione del tempo di analisi! → Eluente spinto nel sistema cromatografico grazie a pompe

→ Materiali particolari in grado di resistere ad alte pressioni.

=> Sviluppo della cromatografia liquida ad alte prestazioni HPLC

La GC è una tecnica distruttiva perchè il campione viene distrutto, mentre l'HPLC no, e anzi si

può usare come tecnica preparativa.

Diagramma di flusso per un sistema HPLC

Vantaggi dell HPLC

Alta capacità di separazione, consentendo l'analisi di campioni multicomponenti

1. Analisi quantitativa migliore con maggior riproducibilità

2. Condizioni analitiche moderate - Diversamente dalla GC il campione non deve essere

3. vaporizzato.

Generalmente ad alta sensibilità

4. Basso consumo di campione

5.

POMPE CROMATOGRAFICHE: Metodi di pompaggio principali

- - -

Pompa a siringa Pompa a pistone Pompa a diaframma 1

POMPE CROMATOGRAFICHE - Requisiti per un ottima performance:

Capacità di sopportare alte pressioni di carico.

a. Piccole pulsazioni che accompagnano le variazioni di pressione.

b. Portata del flusso non deve oscillare, perché il sistema deve essere riproducibile.

c. Facile sostituzione del solvente.

d. Il campo di regolazione del flusso deve essere ampio e accurato.

e.

SISTEMI D'ANALISI

isocratico

Sistema ‒ Composizione dell eluente rimane costante

1) a gradiente

Sistema ‒ Variazione della composizione dell eluente durante l analisi

2)

SISTEMA di INIEZIONE del campione - Requisiti richiesti

Nessun effetto memoria (non si deve avere il campione dell'analisi precedente quando si fa

• una nuova analisi)

Minimo allargamento della banda del campione

• Volume di iniezione regolabile (decidere quanto campione iniettare).

• Perdita minima di campione

• Resistenza alle alte pressioni

SISTEMA di INIEZIONE del campione Nel momento in cui si sposta la valvola in posizione

inject, la f.m fa un altro giro e si dirige verso la

colonna cromatografica.

Posizione load: caricamento del campione. Si

inserisce l ago della siringa; si inietta il campione e

si riempie l ansa vista prima. In una situazione di

load la pompa spinge la fase mobile nel circuito (e

passa in colonna.) Quando sposto la valvola in

posizione inject la fase mobile fa un altro giro, passa lungo l ansa e si dirige lungo la colonna

cromatografica. Quando si porta il campione nell ansia non si deve diluire.

Principali metodi di separazione in HPLC

La separazione dipende dal tipo di fase stazionaria (F.S.) della colonna cromatografica

Cromatografia di Cromatografia di Cromatografia a

1. 2. 3.

adsorbimento ripartizione scambio ionico

COLONNE per HPLC: Le colonne sono i sistemi che permettono di separare gli analiti;

costano dai 600 ai 5000€ (quelle chirali).

Le colonne per HPLC sono usualmente in acciaio, lunghe da 4,5-25 cm e con diametro

interno da 1-4,6 mm. Le colonne vengono facilmente danneggiate da particelle di grosse

dimensioni (anche polvere), per questo motivo in testa e in uscita alle colonne sono presenti

dei filtri (frits). Per evitare invece il danneggiamento dovuto alle impurezze presenti nel

campione e nel solvente si protegge l ingresso della colonna con una pre-colonna, che

contiene la stessa fase stazionaria ma più corta e periodicamente sostituibile senza alterare

l efficienza separativa. 2

Fase stazionaria inerte (supporto) per l'impaccamento delle colonne

Silice (o allumina) o Polimeri (polistirene reticolato)

» Dimensione delle particelle (dp): 3-, 5-, 7-, 10- o 20 μm

» Efficienza è inversamente proporzionale a (dp)²

• Pressione della colonna è inversamente proporzionale (dp)

Dimensione dei pori (dpori) : 60 - 300 Å

» Area superficiale: 90-400 m²/g Alta area superficiale migliora le interazioni soluto-siti attivi

»

NB: più è bassa la porosità, più si crea una P elevata al passaggio dell'eluente.

MODALITÀ DI SEPARAZIONE IN HPLC

Adsorbimento

Cromatografia di (liquid-solid)

A. Ripartizione

Cromatografia di (liquid-liquid)

B. Cromatografia di ripartizione a FASE NORMALE

• Cromatografia di ripartizione a FASE INVERSA

• scambio ionico

Cromatografia a

C. esclusione molecolare

Cromatografia a

D.

F.S DI RIPARTIZIONE NORMALE

Particelle pellicolari: nucleo non poroso sferico rivestito con un sottile strato di materiale

1) microporoso (1-3 mm);

Microparticelle porose: irregolari o sferiche di diversa porosità (3-10 mm di diametro);

2)

Esempi: gel di silice: leggermente acido; allumina: leggermente basica.

Cromatografia di ripartizione in cui la fase stazionaria ha una polarità elevata (idrofila) e la

» fase mobile ha una bassa polarità (idrofoba).

Essenzialmente basato sullo stesso meccanismo di separazione della cromatografia di

» adsorbimento in cui la fase stazionaria ha una base idrofila, quali gel di silice.

F.s e f.m utilizzate in modalità di fase normale:

F.S DI RIPARTIZIONE INVERSA

• Fase Stazionaria: Bassa polarità ‒ Octadecyl group-bonded silical gel (ODS)

• Fase Mobile: alta polarità ‒ Acqua, metanolo, acetonitrile ‒ Uso di tamponi.

Interazioni

idrofobiche

Effetto della lunghezza della catena sul

legame con il soluto: 3

SPETTROMETRIA di MASSA

Determinazione del peso molecolare Indagini quantitative

• •

Delucidazione della struttura molecolare Studi meccanicistici

• •

Identificazione componenti di una miscela Studio di interazioni intermolecolari

• •

È la tecnica analitica che si basa sulla produzione di ioni da atomi o molecole (sorgente) i

quali sono poi separati in accordo con il loro rapporto massa/carica (m/z) (analizzatore) e

NB: è un detector

infine misurati (rilevatore). che viene collegato a qualcosa!

Una molecola è ionizzata a causa dell espulsione di un elettrone. Il catione che si forma (ione

molecolare) in parte si frammenta dando molecole e/o radicali neutri (che lo strumento non

rileva), in parte genera cationi e/o radicali cationi (ioni frammento) => le molecole per poter

massa carica;

essere viste devono avere e le molecole devono essere inoltre in forma

gassosa. Lo ione molecolare e i vari ioni che si originano per frammentazione (cationi e

radicali cationi) vengono discriminati sulla base del loro rapporto massa/carica e rivelati da

Vantaggi:

un detector.

- Questa tecnica consente di misurare le masse molecolari e di ottenere dei profili di

frammentazione che sono specifici per ciascun composto, di cui costituiscono quindi

un impronta digitale.

- Si può così individuare la formula di struttura di composti sconosciuti, anche avendone a

disposizione piccole quantità.

FASI D ANALISI

IONIZZAZIONE di molecole in fase gassosa

A. SEPARAZIONE dei diversi ioni

B. RIVELAZIONE degli ioni prodotti

C.

- La sorgente serve a volatilizzare e ionizzare il campione

- L'analizzatore serve a misurare il rapporto m/z degli ioni prodotti

- Il detector serve a rivelare gli ioni prodotti che arrivano all'analizzatore

STRUMENTO

L interpretazione dello spettro di massa consiste nello studio dei segnali dovuti agli ioni

generati nell'esperimento, dai quali si può ricostruire a ritroso la struttura molecolare

originale. Da notare che il vuoto (che si aggira intorno ai 10⁻⁶ ‒ 10⁻⁵ torr) è necessario per

impedire una perdita di ionizzazione per urto con i gas atmosferici.

L introduzione del campione nella camera di ionizzazione può essere fatta sia allo stato

solido, usando una sonda, che allo stato liquido o gassoso, usando un sistema di valvole che

permettono di accedere alla camera di ionizzazione senza che questa venga a contatto con

l esterno. La quantità di prodotto necessario per registrare uno spettro è dell ordine dei

microgrammi/nanogrammi. 4

È possibile utilizzare l'uscita di un sistema GC o HPLC come ingresso dello spettrometro di

massa. Queste tecniche, note come GC-MS e HPLC-MS, sono estremamente utili nell'analisi

di miscele di prodotti.

Sorgenti: In base al tipo di sorgente utilizzata la

ionizzazione primaria del campione viene

realizzata in diverso modo. Le tecniche più

utilizzate sono:

impatto elettronico (E.I.)

1) ionizzazione chimica (C.I.)

2) electrospray (E.S.I.)

3)

1) IMPATTO ELETTRONICO (E.I.)

La ionizzazione per impatto elettronico è la tecnica

più comune.

Un filamento di tungsteno incandescente emette

un fascio di elettroni che, accelerati verso un

anodo posto dalla parte opposta al filamento,

acquistano un elevata energia (ca. 70eV). Quando

questi elettroni vengono a contatto con la sfera

elettronica di una molecola (impatto elettronico),

le trasferiscono la loro energia, provocando l espulsione di un elettrone con formazione di un

radical catione (ione molecolare) M+.

Siccome l energia necessaria per ionizzare una molecola organica è di circa 13-14 eV, i

radical cationi sono prodotti ad una energia vibrazionale molto alta che ne può determinare

la frammentazione con formazione di un radicale e un catione.

Vantaggi Svantaggi

- -

Spettri ben interpretabili Ionizzazione hard quindi per alcuni

- La frammentazione fornisce informazioni composti lo ione molecolare puo essere

di tipo strutturale poco rappresentato o addirittura assente

- -

Gli spettri sono riproducibili: la molecola Applicabile solo a composti volatili,

incontra sempre il fascio di e- a 70 eV, termostabili, neutri e con peso molecolare

per cui si rompe sempre nello stesso non elevato

modo e si ottiene sempre lo stesso

spettro: esistono librerie che contengono Spettro di massa :

tutti questi dati

2) IONIZZAZIONE CHIMICA (C.I.)

Metodo di ionizzazione soft

» Utilizzata quando le molecole sono poco

» stabili e frammentano completamente

Interazione del campione vaporizzato con

» un reagente ionizzato come un acido di

Bronsted gassoso 5

La CI consiste generalmente nel trasferimento di un PROTONE da un gas reagente (GH),

» precedentemente ionizzato, alla molecola neutra M da analizzare, per formare uno ione

molecolare protonato [M+H]+ => GH⁺ + M → MH⁺ + G

3) ELETTROSPRAY IONIZATION (E.S.I.)

Tecnica di ionizzazione in fase liquida a Spesso si formano ioni con carica multipla

» »

pressione atmosferica Comune la presenza di ioni addotto

»

Molecole di polarità medio-alta La fase mobile deve essere polare

» »

Composti con basso ed alto PM fino a

» 150.000 => analisi proteine

Dettaglio dell'ugello Meccanismo elettrospray

Prestazioni Generali della Sorgente ESI

Vantaggi Svantaggi

- -

Funziona bene con analiti volatili e non Scarsa frammentazione: viene effettu-

volatili, ionici e/o polarizzata ata in un tempo successivo.

- -

Informazioni sul peso molecolare Non compatibile con l utilizzo di tampo-

- Scarsa frammentazione ni non volatili e solventi organici apolari.

- -

Elevata sensibilità Ionizzazione inibita da alte conc saline

- Permette la determinazione di alti pesi

molecolari

- Interfacciamento con Cromatografia

Liquida

ANALIZZATORI: consentono di differenziare gli ioni generati in base al loro rapporto massa/

carica 6

quadrupolare

L'analizzatore è costituito da quattro barre di metallo a cui è applicata una

differenza di potenziale, generata da una corrente continua e alternata. Gli ioni, a causa di

tale differenza, subiranno nel loro transito delle oscillazioni che potranno essere stabili

(permettendo così all'unione di uscire dal quadruplo), o instabili (inducendo così la collisione

dello ione con le barre del quadruplo). Solo gli ioni con un determinato valore di m/z

usciranno dal quadruplo e saranno convogliati a rivelatore. Variando nel tempo la tensione

applicata, tutti gli ioni saranno messi in condizione di percorrere l'analizzatore.

La trappola è costituita da tre

elementi di metallo separati: un

elettrodo cilindrico centrale e due

elettrodi (uno le immagine

speculare dell'altro) posti

all'estremità, collegati

elettricamente. In sezione elettrodo

centrale forma un iperbolide

abbiano singolo, quelli laterali

formano un iper bolide a due piani.

Le molecole neutre che entrano

nella trappola vengono ionizzate e

tali ioni si muovono nella trappola

finché le condizioni del campo

elettromagnetico non sono tali da

permetterne l'espulsione dalla

trappola e raccolti dal detector

(EM). 7

Triplo Quadrupolo - Triple Quads and Ion Traps

- Full Scan (LC/MS)

- MRM (Multiple Reaction Monitoring) vedi slide

Si genera una molecola figlia (perché deriva dalla rottura) di un determinato PM.

Una configurazione strumentale composta da tre quadrupoli in serie viene utilizzata negli strumenti

cosiddetti "a triplo quadrupolo". In questa configurazione il primo ed il terzo quadrupolo agiscono da

filtri di massa, mentre il quadrupolo centrale, riempito con un gas inerte (azoto o argon), come cella di

collisione (al quadrupolo centrale è applicata una radiofrequenza la cui funzione è di mantenere

focalizzati gli ioni generati dalla rottura della molecola genitore).

Uno strumento a triplo quadrupolo, oltre alle funzionalità dello strumento a singolo quadrupolo, ne

possiede di ulteriori. È possibile operare infatti in "product ion scan", dove il primo quadrupolo

seleziona uno ione di rapporto m/z fissato, dopo la frammentazione il terzo quadrupolo effettua una

scansione su un determinato range di massa. In questo modo è possibile dall'analisi dei frammenti

avere informazioni sull'identità di una molecola. Nella modalità "parent ion scan" invece è il terzo

quadrupolo che è sintonizzato permanentemente su un dato m/z, mentre il primo quadrupolo lavora in

scansione su un range di massa. Questa modalità permette di individuare classi di molecole

strutturalmente simili.

modalità "neutral loss scan"

Nella invece, entrambi i quadrupoli lavorano in scansione, ma tra il

primo ed il terzo quadrupolo è mantenuta una differenza prefissata di m/z, in altre parole mentre il

primo quadrupolo è sintonizzato su un determinato m/z il terzo si trova a (m/z - x), ed x è mantenuto

costante durante la scansione. È possibile così individuare facilmente classi di molecole che hanno in

comune una parte della struttura. Le modalità "parent ion scan" e "product ion scan" sono utili

soprattutto per studi sul metabolismo.

modalità, "single reaction monitoring" (SRM)

Una ulteriore viene utilizzata per l'analisi quantitativa

nei sistemi accoppiati con la cromatografia liquida o la gas cromatografia. In questo caso l'identità

della molecola è nota a priori ed il primo quadrupolo è fissato su di un valore determinato di m/z,

mentre il terzo su quello di un frammento. Questa modalità permette di aumentare la specificità del

"multiple reaction

sistema di rivelazione. Nel caso venga selezionato più di un frammento si parla di

monitoring" (MRM).

RIVELATORE: Il detector converte l energia cinetica delle particelle in arrivo in segnale

elettrico. Sia ioni che particelle neutre dotate di energia cinetica passano attraverso la zona

di volo alla cui fine è posto un dinodo. Quest ultimo rappresenta una speciale superficie

capace di emettere una corrente di elettroni in risposta all urto con una particella dotata di

energia cinetica. A causa di una differenza di potenziale positiva, la corrente elettrica giunge

ad un secondo dinodo e causa un rilascio di corrente amplificata. 8

OPPIACEI

MOLTO IMPORTANTE

La capsula contiene il lattice, che costituisce l'OPPIO

(quando si scurisce nel tempo) => quando si parla di

oppio, si deve partire dal papaver sommiferum, che non è

in tabella stupefacenti, ma l'oppio si! Dall'oppio, poi, si

ricava la morfina, che è uno degli alcaloidi contenuti

nell'oppio. Mentre l'oppio ha una colorazione scura (lattice

che imbrunisce) e si vende a panetti (è tutt'ora consumato

perché dà dipendenza di tipo fisico e psichico! Viene

consumato sottoforma di fumo). L'oppio è difficile da

ottenere perché le capsule vanno leggermente incise e la

tecnica va effettuata al mattino presto (altrimenti con il

caldo il lattice non sgorga); quello che arriva ora proviene

dall'India perché la manodopera costa pochissimo,

altrimenti costerebbe moltissimo. Altrimenti si raccoglie

tutto e si utilizzano metodi di estrazione per recuperare gli

alcaloidi dell'oppio. La produzione scientifica soprattutto in

Afghanistan. (Papaveraceae)

PAPAVER SOMNIFERUM

FRUTTO: costituito da una grossa capsula poricida (treto), di forma sferica o ovoidale, che

! non si schiude all'atto della maturazione. Vengono eseguite incisioni (a scala, a spina di

pesce) con appositi coltelli, sulle pareti della capsula prestando attenzione a non penetrare

nell'interno. Si provoca così la fuoriuscita del lattice che all'aria si condensa e in brunisce

(OPPIO). Per ottenere una maggiore secrezione del succo l'operazione si esegue, di solito,

nelle ore più fredde. L'oppio è costituito da una serie di alcaloidi, di cui il principale è la

Morfina, che può essere presente in quantità da 1-8 mg per Incisione a scala

capsula; in casi eccezionali si può arrivare anche a 200mg.

PIANTA: molto robusta per quanto riguarda l'adattamento,

! ma delicata per la coltivazione e vuole un habitat particolare Incisione a spina di

per la buona resa del prodotto. Teme l'umidità. Può crescere pesce

spontaneamente in certi ambienti (tipica la Sardegna - avvelenamento cavalli).

FIORI: grandi (10-18 cm di diametro) e solitari. Hanno un calice formato da due sepali

! caduchi al momento dell'apertura della corolla, che è costituita da 4 petali bianchi o roseo-

violaceo, tinti di malva o nero-porpora alla base. Gli stami, ad antere nere, sono molto

numerosi.

SEMI: sono molto piccoli e numerosi, di colore variabile. Alla maturità questi semi si

! staccano facilmente dall'interno della capsula; schiacciati hanno una consistenza

mucillaginosa. Contengono sino al 50% di olio e, inoltre, il 19-23% di sostanze azotate, il

15% di sostanze estrattive non azotate, il 5-6% di cellulosa ed il 5-8% di ceneri.

Contengono alcaloidi in concentrazione non elevata e non idonea a dare un effetto

farmacologico.

I semi della canapa non sono inseriti nella tabella delle sostanze stupefacenti, e nemmeno

questi, ma bisogna analizzare che non contengano una conc elevata di alcaloidi, perché

1

altrimenti possono dare effetti farmacologici. Con i semi della canapa questo è certo, ma in

questi semi la conc comincia ad essere più elevata. Avendo questo contenuto d'olio sono

molto aromatici è infatti sono usati ad esempio sul pane: se si mangia tanto di questo pane,

si eliminano i metaboliti degli alcaloidi con le urine, per cui si può risultare positivi ai

controlli. => la conc non è elevata per dare effetti farmacologici, ma lo è per essere rilavata

dai controlli.

OPPIO: lattice

dal greco "succo" è il ottenuto per incisione delle capsule del Papaver

Somniferum. Nella tradizione antica veniva posto su una foglia di papavero ricoperto con

un'altra foglia, lasciato essiccare all'ombra, anche per più giorni fino a quando assume colore

nocciola-scuro. Si presenta come masse brune, più o meno malleabili quando è fresco. Con il

tempo avviene l'indurimento, dapprima nello strato esterno, fino ad ottenere masse dure e

fragili che alla frattura presentano superfici lucidissime di colore bruno-nerastro.

Tabella I ai sensi della 309/90 e s.m.

Inserito nella ma anche come "Alcaloidi totali

dell'oppio" e Paglia di Papavero.

Ha odore molto acuto e piccante. I pani di oppio sono spesso di forma irregolare.

COMPOSIZIONE: contiene circa 20 tipi di alcaloidi che possono trovarsi in forma libera, ma

di solito sono presenti come sali nella pianta → si possono trovare in forma coniugata con

acido lattico, solforico, malonico. In base alla struttura chimica, vengono divisi in 2 categorie:

FENANTRENICA

ALCALOIDI A STRUTTURA → Morfina, Codeina, Tebaina

BENZILISOCHINOLINICA

ALCALOIDI A STRUTTURA → Papaverina, Narcotina, Narceina

NB: Gli alcaloidi a struttura fenantrenica sono inseriti anch'essi, come singole sostanze, nella

tabella I degli stupefacenti. Del papavero si utilizza tutto: la paglia di papavero era lo scarto, i

residuati che si ottenevano dalla produzione di oppio di una certa qualità (una parte si

utilizzava per l'oppio, il resto era paglia).

ALCALOIDI A STRUTTURA FENANTRENICA (sapere le strutture): sono inseriti nella

Tabella I degli stupefacenti (309/90 e s.m.) e sono utilizzate anche a scopo terapeutico, ma

non la Tebaina. Le sostanze che sono inserite in tabella sono quelle d'abuso, che danno

dipendenza fisica e psichica. La Tebaina è una delle sostanze più interessanti per la sintesi

degli altri alcaloidi che possono essere utilizzati in terapia. 2

- Morfina (è bianca): ha un anello eterociclico importante, con i 2 OH molto importanti per

l'attività (uno è fenolico, l'altro alcolico). Questo è importante ai fini analitici: se si estrae in

liquido liquido, è importante il pH perché se si supera il pH 8 si ha ri-solubilizzazione della

molecola perché passa in forma ionizzata. Per l'estrazione si usa diclorometano-

isopropanolo (9:1 -proporzione importante!). I 2 Oh sono importanti perché la morfina, di

solito, viene eliminata per glucuronazione e gli acidi glucuronico che si possono formare

sono il 3 e il 6 => può essere eliminata più velocemente attraverso l'emuntorio renale → il

6-glucuronide potrebbe avere anche azione terapeutica, per cui va analizzata la conc nel

sangue. Per l'estrazione andrebbero utilizzate colonnine in fase inversa (solida), con elevata

solubilità, così che il pH che si porta sulla matrice non è così determinante come con

l'estrazione L-L. L'estrazione della morfina dall'oppio viene fatta a pH molto elevato. Il

metodo migliore per estrarre la morfina sarebbe quello di estrarre con trielina a pH elevati,

perché si porterebbero via tutti gli altri alcaloidi, rimanendo in soluzione solo la morfina (la

trielina è molto economica). Anche le posizioni 7 e 14 sono importanti perché il

metabolismo agisce anche qui. Per analizzarla si possono introdurre gruppi silanizzati che

bloccano gli OH polari che allargano la banda cromatografica.

- Codeina: ha struttura equivalente alla morfina, ma ha bloccato il fenolo (Me in 3), che le

fornisce caratteristiche diverse e quindi si ha anche possibilità analitica diversa delle due

molecole. Se uno prende uno sciroppo di codeina, si avrà anche la morfina, perché in vivo

si ha metabolismo => si avrà una conc maggiore di morfina se l'assunzione e in acuto, ma

se è un'assunzione cronica la conc di morfina inizia ad aumentare (ma bisogna comunque

trovarle entrambe!) È utilizzata come antitussivo.

- Tebaina (non usata in terapia): è una delle più facili da analizzare in GC perché ha i 2 OH

bloccati da Me e ha 2 doppi legami → quelle difficili da analizzare sono quelle con OH

perché danno bande cromatografiche larghe. In realtà non si riesce ad analizzare in GC, ma

è più facile analizzarla in cormatografia liquida.

Quando si ha un glucuronide, il problema si ha se si devono fare le analisi quantitative perchè

manca uno IS per la molecola glucuronidata (per la morfina come tale si usa la Nalorfina che

ha un sostituente diverso su N e non si usa più in terapia). L'idorlisi si deve fare con

condizione drastiche perchè il legame è molto forte. Il glucuronide si trova meno nel sangue,

perché nel sangue su avrà più la Morfina.

Con i deuterati invece si possono fare analisi in diluizione isotopica con detector di massa.

In FU è riportato che la conc di morfina nell'oppio non deve essere inferiore al 10%, quella di

codeina del 2%. Negli ultimi tempi, con gli OGM, si sta cercando di aumentare la percentuale

di tebaina (ora è allo 0,3%), perché è sempre più richiesta.

ALCALOIDI A STRUTTURA BENZIL-ISOCHINOLINICA

- Narcotina (Noscapina)

- Papaverina (sapere struttura solo di questa)

- Narceina 3

Per passare dall'eroina alla morfina si deve acetilare; per capire da che morfina grezza deriva

(che contiene morfina al 50% ed è marroncina), si vanno ad analizzare anche queste

sostanze. La morfina purificata invece è bianca.

Nella morfina grezza acetilata si può trovare eroina, morfina, acetil-morfina e 6-MAM

(stupefacente) => dalle conc dei veri alcaloidi si può risalire al luogo di provenienza della

morfina perché la composizione varia in relazione alle condizioni ambientali.

SAR: i derivati morfino-simili (con applicazione clinica) hanno tutti una struttura tipo

schematizzabile e con degli elementi in comune:

STORIA dell'OPPIO (Ricordare le date importanti) 4

NB: L'oppio ha 2 caratteristiche essenziali: NARCOTICO + ANALGESICO. Quando si

somministrano tutti gli alcaloidi (oppio invece della sola morfina), si ha un mix di effetti.

NB: tutti questi alcaloidi danno origine a tolerance, per cui durante le guerre, in cui si

utilizzavano come analgesici, ci furono grossi problemi di dipendenza.

1ª legge sugli stupefacenti è del 1975 (legge 685, presente tuttora); questa legge ha

presentato il problema sotto il punto di vista del tossicodipendente come malato.

Con l'eroina, introdotta ev, la dipendenza si crea dopo 2-3 inienzioni.

Alla fine degli anni '70 si assiste alla diffusione del Metadone quale farmaco per il

trattamento delle dipendenze e alla nascita di sempre più numerosi comunità terapeutiche

(SERT). Era un fenomeno sociale, che aveva preso molti certi diverse di persone. Le morti

riguardavano soprattutto ragazzi giovani.

MECCANISMO D'AZIONE DELGI OPPIACEI-OPPIOIDI → Oppiacei sono quelli che derivano

dalla struttura base della morfina, gli Opioidi sono quelli di sintesi, che agiscono sugli stessi

recettori.

- Il caratteristico effetto farmacologico è il risultato del legame a dicesi recettori nel SNC

- Gli oppiacei-oppioidi fanno luogo ad effetto analgesico bloccando la trasmissione dello

stimolo del dolore. 5

- L'interazione tra oppioide e specifici recettori sul terminale nervoso, impedisce il rilascio del

neurotrasmettitore, interrompendo il dolore.

- Questo impedisce di provare a e sanzioni dolorose, inibisce la componente emozionale

NB:

negativa del dolore e può produrre, in alcuni casi, euforia → distinzione euforia data da

iniezione di eroina, da quella della morfina (che non dà euforia iniziale); questo può essere

dovuto al fatto che l'eroina è più liposolubile e quindi passa la bee in maniera molto veloce,

dando appunto l'euforia iniziale; successivamente si hanno gli effetti tipici della morfina per

cui l'euforia cala.

- I. Profilo farmacologico dei diversi oppiacei-oppioidi è determinato dalla loro interazione

con i recettori.

NB: i soggetti muoiono per "overdose" da eroina, difficile da stabilire perché probabilmente

supera la bee e va nell'encefalo ad attivare i recettori nel SNC ed è difficilissimo trovare

eroina perché subisce immediatamente deacetilazione a 6-deacetil morfina (6-MAM) =>

l'eroina non si trova ed è difficile stabilire che un soggetto è morto per overdose di eroina,

perchè questa non si rileva con i metodi tecnico-analitici! Si vanno quindi ad analizzare i

metaboliti → nel sangue si trovano conc di morfina paragonabili.

La morfina può essere somministrata anche per os ma servono quantità maggiori per lo

stesso effetto, che è anche meno blando e dà quindi più difficilmente dipendenza.

I tossicodipendenti potrebbero aumentare la conc di eroina assunta nel tempo senza avere

un aspetto come quello dei barbiturici => può continuare (alcuni soggetti assumevano fino a

5 g al giorno) perché la tolerance aumenta. Il tossicodipendente non sa la polvere che

compra a che conc è (può essere al 7/10%) → si solubilizza in acqua calda e si aggiunge

limone per acidificare e creare un sale da iniettare. Se capitano portate sul mercato del 20%,

si fanno delle stragi. Si parte di solito da una eroina al 50% e si taglia con altre sostanze.

Le morti si possono quindi interpretare come variazioni di tolerance, per cui si ha un'alterata

capacità dell'organismo di metabolizzare la sostanza (o perché la % è diversa oppure perché

overdose

magari il soggetto si stava dissuefando con metadone) => = morte per coma

respiratorio dato dal SUPERAMENTO DELLA TOLERANCE IN QUEL MOMENTO. Se non si ha

una possibilità di recupero, non rientrano più dal coma, a meno che non si inietti Naloxone,

che va a spiazzare la morfina dai recettori (antagonista incredibile). La morte non

sopravviene subito, ma è lenta; all'autopsia il polmone è edematoso e si vede proprio la

difficoltà del soggetto a respirare.

Ora sul mercato non si ha più l'eroina scura al 50%, ma si hanno conc al 70% e sono bianche;

si crede quindi che venga assunta in modo diverso ad esempio per sniffing intranasale come

la cocaina e fumandola (i cinesi assumevano morfina mettendola su una piastra calda e ne

inalavano i fumi); gli effetti attraverso il fumo possono essere molto diversi, come ad esempio

il crack, che è eroina da fumare).

Pro-dose a scopo terapeutico di morfina sono 5mg.

Nei trattamenti oncologici (trattamenti palliativi) vengono utilizzate grosse conc di morfina,

lasciando sempre in torpore il soggetto; questo però, nell'assunzione continua, dà

allucinazioni, sogni particolari, e il soggetto rimane separato dalla realtà. 6

RECETTORI OPPIACEI-OPPIOIDI:

Recettori μ: l'interazione porta a depressione del SNC che si manifesta con analgesia

" sopraspinale (μ₁) e spinale (μ₂), depressione respiratoria, euforia, miosi, ridotta motilità

gastrointestinale, ipotermia, bradicardia, tolerance e dipendenza psichica e fisica.

Recettori κ: l'interazione porta ad analgesia spinale, sedazione, miosi, diuresi, blanda

" depressione respiratoria, minor effetto sulla dipendenza.

Recettori δ: sono il sito di legame per la maggior parte dei peptidi endogeni. L'interazione

" porta ad analgesia spinale, disforia (alterazione dell'umore), delusione, allucinazioni,

stimolazione vasomotoria e respiratoria. recettori μ.

L'effetto analgesico della Morfina è dato dai

recettori κ

L'interazione con i produce anche analgesia, ma è accompagnatada effetti

psicomimetici che possono limitarne l'applicazione clinica.

recettori σ

Gli oppiacei-oppioidi possono anche legarsi ai producendo eccitazione,

tachicardia, ipertensione, tachipnea (respirazione accelerata), midriasi, allucinazioni.

Gli oppiacei-oppioidi sono classificati in 3 categorie:

AGONISTI PIENI: hanno affinità per un determinato tipo di recettore.

1) ANTAGONISTI PIENI: inibiscono il legame dell'agonista, hanno un effetto analgesico

2) ridotto e sono utilizzati per il trattamento dell'intossicazione da oppiacei-oppioidi. Gli

antagonisti possono spiazzare un oppiaceo-oppioide dal sito di legame al recettore.

Naloxone,

L'esempio migliore è il un potente antagonista senza effetto analgesico se

somministrato da solo; nel caso di intossicazione acuta da morfina può però contrastare

l'effetto in pochi minuti, normalizzando la respirazione

AGONISTI-ANTAGONISTI MISTI: hanno un effetto agonista su una classe di recettori è

3) uno antagonista su un'altra classe.

Il Naloxone è molto importante perché viene utilizzato anche per introdurre i soggetti in

terapia. La Buprenorfina è quella,che viene utilizzata ora al posto del Metadone e viene

ricavata dalla Tebaina, utilizzata quindi sia come analgesico che nel trattamento delle

dipendenze. Il metadone è un forte agonista μ, per cui si può utilizzare nell'analgesia. Spesso

è meglio utilizzare questi al posto dei FANS perché non hanno gastro-lesività. 7

MONOSSIDO DI CARBONIO

Gas inodore, insapore e incolore che si forma nell'ambiente per combustione di composti

organici. Anche il metano è così, ma si ha un'aggiunta di altre sostanze che conferiscono

odore. Il CO ha però un'affinità molto elevata con l'Hb, che dà origine alla carbossi-Hb:

velocità di reazione più elevata rispetto all'ossigeno, per cui l'Hb non è più in grado di

trasportalo => all'aumentare della concentrazione di CO, diminuisce la capacità di

FONTI:

ossigenazione dei tessuti.

- Combustione di composti organici (carbone, legna, metano, idrocarburi aromatici alifatici)

- Esisteva una volta a Milano il "gas illuminante" che, ottenuto per trasformazione del carbon

fossile, conteneva fino all'8 % di CO => fonte importante di avvelenamenti: se si lasciava

aperta la stufa, nell'ambiente iniziava ad aumentare la concentrazione di CO. Adesso però

non c'è più!

Il CO nell'ambiente ha tendenza a stratificare nelle parti basse degli ambienti in quanto è

leggermente più denso dell'aria. Si può notare che per motivi di sicurezza è obbligatorio

creare nei locali domestici con fornelli a fiamma (cucine) una presa d'aria posizionata in

basso che, nel caso di formazione di CO, premetta l'eliminazione del gas dall'ambiente

domestico.

TOSSICITÀ: da attribuirsi alla spiccata affinità per l'Hb, che è circa 300 volte più allevata

! NB: reversibile,

rispetto all'ossigeno. è un legame ma dà origine alla carbossi-Hb (HbCO) che

non permette il trasporto dell'ossigeno ai tessuti attraverso la HbO₂.

Emoglobina: è una proteina tetramerica globulare di colore rosso presente nei globuli rossi

del sangue. Ha un PM di 67.000 dalton ed è costituita da 2 catene peptidiche di tipo α e 2 di

tipo β, ciascuna costituita da 8 α-eliche → non si può analizzare in GC perché ha un PM

molto elevato => ci sono tecniche particolari per visualizzarla.

gruppo prostetico = eme.

Ogni catena ospita in una "tasca" idrofobica il Ogni eme è legato

alla proteina tramite interazioni ioniche: i 4 N di un anello porfirinico (protoporfirina IX) legano

un atomo di Fe²⁺, che è esavalente => ha la possibilità di fare 6 legami di coordinazione (se

fosse Fe³⁺ sarebbe meta-Hb!); questo Fe²⁺ è a sua volta legato a 2 residui His di 2 diverse α-

eliche di ciascun monomero. Uno di questi legami è responsabile della capacità dell'Hb di

legare reversibilmente l'O₂ molecolare, il quale andrà a posizionarsi tra l'atomo di Fe²⁺ ed il

residuo istidinico.

MECCANISMO D'AZIONE: Il CO è un antagonista competitivo dell'O₂, per l'Hb, con una

!

reattività 200-300 volte maggiore. La HbCO non può trasportare O₂; inoltre la capacità di

HbO₂ a cedere ossigeno diminuisce con l'aumentare della conc di HbCO e quindi diminuisce

ulteriormente la (manca) la disponibilità di ossigeno ai tessuti.

legge di Haldane,

Il legame del CO e dell'O₂ all'Hb è regolato dalla in cui le conc di carbossi-

Hb e ossi-Hb sono direttamente proporzionali alle P parziali di CO e O₂:

Mettere nella reazione la doppia freccia

reazione è

(⇆) per far capire che la

reversibile: se aumenta la P di O₂,

diminuisce il legame della CO per Hb. 1

Grafico (sapere). Sapere cos'è la % di HbCO nel sangue e

come calcolarla: Metodo di Van Slyke: se devo rilevare con il

metodo forense (medico legale) la % di CO, con questo

metodo si va a vedere la capacità dell'Hb di catturare CO.

Questa % è diversa da quella presente nell'ambiente. Nel

grafico, oltre il 40% non si può più rientrare dall'avvele-

namento (oltre il 50% è raro che si arrivi perché il soggetto

muore prima → intossicazione acuta che diventa mortale).

Nell'avvelenamento di CO vi sono fattori di rischio che

possono esser dovuti allo stato di salute del soggetto

(cardiopatie, anemie, asma) oppure alle condizioni ambientali

(elevata umidità e T, bassa P barometrica: la stufetta a

metano deve avere lo scarico adeguato → per combustione

del metano si crea CO, che deve essere eliminato => non è la

stufa che crea intossicazione, ma lo scarico, su cui infierisce

anche l'ambiente nel momento in cui non funziona bene).

Anche le macchine, per combustione della benzina, creano

CO, per cui attenzione con i bambini nel passeggino!

I sintomi dell'intossicazione sono accentuati dall'esercizio

fisico, in quanto aumenta la ventilazione polmonare

permettendo una maggiore penetrazione del CO negli alveoli

polmonari → se si è in casa e si fa esercizio fisico con la

stufetta accesa, lo scambio aria-ambiente è maggiore per cui

si ha maggior probabilità di intossicazione.

Esiste anche una variabilità Inter-specie, ed esempio il

canarino, che ha un valore di M inferiore alla metà di quello

dell'uomo, è più sensibile dell'uomo a brevi esposizioni ad alte

concentrazioni => I minatori (a rischio di esalazioni di CO

perché deriva dal carbon fossile) mettono la lampada in

basso perché se non c'è O₂ si spegne la fiamma. Lo stesso si

faceva con il canarino, perché ha meno Hb ed è più sensibile.

Emogas-analisi si fa in fretta sul siero in PS e si ottengono i

dati nella tabella: i fumatori sono esposti a maggiori

concentrazioni di CO (dà mal di testa!). Nei non fumatori,

attenzione al fumo passivo, che cambia i valori! 2

SINTOMI: NON sono caratteristici e possono facilmente

!

NON essere riconosciuti. La stanchezza e l'affatica-mento sono

i sintomi più subdoli, perché fanno dormire e il soggetto non si

NB:

accorge della cefalea e degli altri sintomi.

- [HbCO] non fumatori = 0,4 - 0,7%

- [HbCO] fumatori = 4 - 8% fino a 20 sigarette/die.

INTOSSICAZIONI:

! casi accidentali

ACUTE (avvelenamento -exitus): (difettosa

» casi suicidari

combustine di caldaie e stufe - è lo scarico che non funziona!) - (attraverso

gas di scarico delle autovetture: è una morte molto soft ma sicura e veloce).

GRAVI NON MORTALI (per elevate conc di HbCO) → danni di tipo neuropsichiatrico: apatia,

» disorientamento, distrazione, debolezza, disturbi del portamento e della vista.

TRATTAMENTI TERAPEUTICI: allontanamento del pz dall'ambiente inquinato, ventilazione,

!

respirazione libera; camera iperbarica. Basta che un soggetto sia vicino allo spiffero che si

può salvare!

RISCONTRO AUTOPTICO: il sangue post-mortem ha un colore rosso vivo che permane e

!

rimane bello liquido (emolisato diverso, senza coaguli). Ci sono anche casi in cui la prolungata

NB:

esposizione al freddo può portare ad un colorito roseo. HbCO rimane inalterato per anni!

=> il rilievo di CO nel sangue e in altri liquidi cadaverici è possibile anche molto tempo dopo la

morte per la stabilità della HbCO anche nella putrefazione.

Esame esterno: cadavere dal colorito roseo (assenza di pallore cadaverico); ipostasi di colore

rosso vivo; sangue fluido di colore rosso ciliegia (apparte nel caso di intossicazione da cianuri

e nel caso in cui vi sia prolungata esposizione del cadavere al freddo).

RISCONTRO ANALITICO

!

1) Metodo spettroscopico: si basa sull'identificazione delle caratteristiche bande di

assorbimento della carbossi-Hb. È però necessaria una riduzione a causa della

sovrapposizione dello spettro dell'ossi-Hb. Si mette un

prisma di fronte a una luce e si vedono i raggi di luce che

arrivano. In una cuvetta si mette un po' di sangue, che

diventa quasi rosa (per cui è molto diluito). È un metodo

semi-quantitativo adatto per [HbCO] > 40%. Nella cuvetta

si vedevano 2 bande scure, e a questo campione si

aggiungeva il reattivo di Stokes, e si ottenevano 2 spettri

differenti delle 2 bande.

2) Metodo di Van Slyke: metodo eudiometrico, che misura il gas sviluppato da un

campione di sangue da una colonna di mercurio → nell'intossicazione da CO non è tanto

importsnte determinare la quantità totale di COMpresente nel sangue, quanto l'effettivo

[HbCO]% rispetto alla capacità totale del sangue di legare il CO procedendo nel seguente

modo: 3

Metodo spettrofotometrico: se ci sono più sostanze che assorbono nell'UV, i massimi di

3) assorbimento si sommano, per cui per distinguere ci devono essere almeno 2 lunghezze

d'onda a cui analizzare il campione.

La tecnica spettrofotometrica è comunemente impiegata per il rilievo della HbCO nei

campioni di sangue. Hb, HbCO e HbO₂ hanno infatti spettri di assorbimento diversi tra

loro. La possibilità di rilevare simultaneamente diversi derivati dell'emoglobina si basa sul

principio dell'additività delle assorbanze: ad ogni lunghezza d'onda l'assorbanza dei diversi

componenti è additiva. Solitamente in un campione di sangue sono sempre presenti tre

derivati dell'emoglobina: Hb, HbCO e HbO₂. Nel sangue post mortem è tipicamente

presente anche la MetHb. La MetHb e la HbO₂ sono ridotte a Hb dall'aggiunta di agenti

riducenti come la ditionite (sodio idrossisolfito Na₂SO₄), mentre la HbCO non reagisce. In

questo modo nel campione di sangue si avranno solo 2 specie di Hb e sarà possibile

determinare la [HbCO] in base alla variazione di assorbanza a 2 lunghezze d'onda, quelle

corrispondenti ai malori di massimo assorbimento delle 2 specie.

Metodo gas-cromatografico: si deve spezzare il legame tra Hb e CO, in modo da poter

4) isolare Cl e analizzarlo in GC; non è comunque facile perché serve uno IS ed è difficile

trovarlo (bisogna trovare qualcosa che si lega all'Hb e che si stacchi quando si fa il

ferricianuro di potassio). Il campione di sangue saturo con HbCO, si diluisce e si

ottengono diverse concentrazioni. Setacci molecolari = colonne che separano le sostanze

sulla base delle loro dimensioni molecolari; sono fatte di terre di diatomea con un certo

mesh (nº di maglie per cm², che si usa per avere polveri con granulometria adeguate).

Come detector se ne deve usare uno particolare.

ferricianuro di potassio:

=> il CO deve essere liberato dall'Hb con

- Un campione di sangue è posto in un vial dà spazio di testa e viene chiuso;

- Si inietta attraverso il setto del tappo un agente di rilascio:

soluzione diluita di ferrocianuro di potassio;

- Un campione di spazio di testa viene prelevato tramite

apposita siringa e viene iniettato nel sistema GC con valvola

di campionamento;

- Si fa riferimento ad un uguale campione saturato con CO.

Cella di Conway (sapere): quando si agisce con acido

5) solforico sul sangue, si demolisce l'Hb e quindi si libera CO →

la cella di Conway è chiusa e incubata a T ambiente per 1-2

cloruro di palladio

ore. Il si riduce a palladio metallico,

formando uno specchio scuro nel centro della cella, e il CO è

ossidato a CO₂. Il prodotto derivante dall'ossidoriduzione tra

CO e Pd viene determinato tramite una lettura

semiquantitativa

spettrofotometrica UV. => tecnica utilizzata

per campioni con valore di [HbCO] > 10%. 4

LEGISLAZIONE SULLE DROGHE

Importante la neuropsicofsrmacologia => la droga ha azione sul SNC per essere definita

come tale.

In Italia c'è stato un periodo in cui non esisteva una legge sulle sostanze stupefacenti.

DIFFICOLTÀ LESSICALI: quando si trattano problematiche legate agli stupefacenti

emergono difficoltà lessicali, dato che le sostanze assunte a scopo voluttuario vengono

usualmente indicati con diversi termini che non possono a volte definirsi sinonimi.

La legge riguarda anche le sostanze psicotrope; con "stupefacente" si intende una sostanza

inserita nella legge su queste sostanze, "narcotico" si riferisce solo alle sostanze in grado di

dare un effetto narcotico, che ad esempio la cocaina non dà.

DROGA: vocabolo entrato nell'uso comune per indicare sostanze di abuso, pur

! mantenendo anche i significati originali sia di spezia/aroma, che di prodotto vegetale /

animale contenente principi attivi in com proprietà medicamentose.

SOSTANZA PSICOTROPA: composto in grado di agire sulla psiche. Comprende anche

! sostanze diverse da quelle propriamente stupefacenti.

"

STUPEFACENTE: termine più usato e accettato nella termin. giuridica e amministrativa.

! NARCOTICO: vocabolo che si tende ad abbandonare poiché fa riferimento alle sole

! sostanze in grado di provocare un effetto di nervosi, per certo non comune a tutte le

droghe.

1931: Tatum e Seeverse introducono due concetti:

HABITUATION"

"DRUG → ABITUDINE Sapere differenza tra abitudine (habituation)

» ADDICTION"

"DRUG → DIPENDENZA e dipendenza-abuso (addiction).

» 1

1950: OMS definisce i due concetti:

DRUG HABITUATION" → desiderio di assumere il ripetutamente la sostanza senza a creare

» le caratteristiche negative mostrate dalla dipendenza negli effetti deterioranti per l'individuo

e la società.

ADDICTION"

"DRUG → stato di periodica o cronica dipendenza, negativa per l'individuo e

» per la società, prodotto dalla ripetuta assunzione di sostanze farma-cologicamente attive.

DIPENDENZA da sostanze farmacologicamente attive:

❖ è sempre bene specificare il

tipo di dipendenza (di tipo morfinico, cocainico etc). Si distingue in:

PSICHICA/PSICOLOGICA:

DIPENDENZA impulso chiede sporadiche o continue

A) assunzioni per ottenere piacere; l'assenza della sostanza genera sconforto.

FISICA:

DIPENDENZA alterato stato fisiologico instauratosi in seguito a ripetute

B) assunzioni, con la conseguenza di continuarle necessariamente al fine di prevenire la crisi

d'astinenza. Quando si ha dipendenza fisica, la non assunzione determina la crisi di

astinenza. CROCIATA:

DIPENDENZA possibilità per una sostanza farmacologicamente attiva di

C) sopprimere i sintomi dati dall'astinenza di un'altra, mantenendo sempre lo stato di

dipendenza fisica. La dipendenza crociata riguarda il metadone, somministrato ai

dipendenti da eroina.

TOLERANCE = necessità di incrementare le dosi di assunzione per ottenere lo stesso

grado di effetti farmacologici delle dosi iniziali.

TOLERANCE CROCIATA: tolerance ad una determinata sostanza può produrre tolerance

per un'altra con una struttura chimica simile o diversa (barbiturici ed alcol).

DIPENDENZA PSICHICA (TOSSICOFILIA) = ricerca da parte delle persone di effetti

gratificanti di una o più sostanze psicoattive; utilizzate per modificare intenzionalmente il

proprio stato corporeo o mentale, ricavandone esperienze cognitive ed emotive, dotate di

senso e significato soggettivo.

primo livello

Gli effetti gratificanti di includono esperienze piacevoli come l'euforia,

l'eccitazione, la sedazione, la disinibizione, l'analgesia, l'efficienza senso-percettiva, o varie

trasformazioni degli abituali stati di coscienza e dell'umore. Si tratta di stati mentali e

secondo livello

corporei di varia intensità, capaci di favorire effetti di che sono più

elaborati dal punto di vista cognitivo (e portano a ricercare sostanze come l'LSD):

Evasione da situazioni stressanti, ansiogene e penose;

Ricerca di forti sensazioni stimolanti e divertenti;

Espressione empatica, disinibita e mimetica alle emozioni;

Conferma e valorizzazione di una possibile identità alternativa;

Realizzazione di una trascendenza gnostica o mistica o più raramente delle proprie

dimensioni inconsce.

TOSSICODIPENDENZA = bisogno incoercibile e compulsivo di una droga, necessaria a

mantenere un equilibrio fisiologico e a evitare i sintomi dovuti all'astinenza. tossicofilia

Non c'è conflitto tra ciò che attiene alla tossicofilia e alla tossicodipendenza: la 2

è più pertinente alla ricerca di un'esperienza psicologica, non disgiunta dal meccanismi

dipendenza

neurofarmacologici che la rendono possibile; la riguarda invece la condizione

in cui l'assunzione di una droga è necessaria a mantenere un certo benessere fisiologico. La

tossicofilia appartiene in modo prevalente al mondo del desiderio e del piacere configurati

tossicodipendenza

attraverso significati, valori e ragioni; la ai bisogni determinati da una

condizione di necessità di assumere la sostanza.

ITER LEGISLATIVO ITALIANO:

La nostra legge dipende dall'unica legge che è stata fatta nel 1975, 1ª legge che introduce la

tossicodipendenza come una malattia (SERT). Si ha introduzione anche della punibilità

dell'uso personale → la "modica quantità" è stato un problema per un certo periodo di tempo

3

perché si era passati da un fatto soggettivo ad uno quantitativo: era difficile definire la

quantità per ogni soggetto, soprattutto per l'alcol → come definire la quantità per ognuno?

L'introduzione di questa quantità ha permesso però più "libertà" per il magistrato:

l'importante è non essere colti per lo spaccio (a cui è rivolta questa legge), l'uso personale si

può fare. Successivamente è stata definita una "modica quantità" che può essere determina

per uso personale.

2014: Legge nº79 ha sostituito il D.P.R nº 309 e abrogato le modificazioni

introdotte con la legge nº 49/06.

Sono cambiate le tabelle, le pene ed è stata reintrodotta una

differenziazione fra le droghe leggere (preparati della Cannabis) e

droghe pensanti.

Nel 2014 hanno cambiato un po' le tabelle e hanno cambiato la quantità detenibile ai fini del

consumo personale, ma non è stato ancora fatto il decreto ministeriale.

Le droghe leggere e pesanti sono state differenziate in base all'appartenenza alle tabelle.

Droghe leggere hanno una penalità minore, soprattutto per lo spiaccio di tali sostanze.

Con il Decreto legge 20 marzo 2014, n. 36, convertito in Legge 16 maggio 2014, n.79, sono

state apportate alcune modifiche al Testo unico sugli stupefacenti (DPR 309/90), a seguito

della sentenza 32/2014 della Corte Costituzionale che ha ripristinato il sistema sanzionatorio

collegato agli illeciti relativi alle sostanze stupefacenti e psicotrope suddivise in quattro

tabelle (I e III sanzioni maggiori; II e IV sanzioni minori), che sono state aggiornate con i nuovi

inserimenti riportati nella sezione B della tabella I. 4

Per quanto riguarda i medicinali, è stata istituita una nuova tabella dei medicinali che

consente la completa continuità nella produzione, prescrizione, distribuzione e dispensazione

dei medicinali a base di sostanze stupefacenti o psicotrope, con particolare riferimento alle

prescrizioni dei medicinali per la terapia del dolore e dei medicinali impiegati in corso di

trattamento per la disassuefazione degli stati di dipendenza.

Le modalità di prescrizione e di dispensazione restano pertanto invariate per tutte le terapie

con medicinali a base di stupefacenti, restano invariate anche le modalità di gestione dei

medicinali da parte degli operatori del settore farmaceutico.

Tutti gli stupefacenti e le sostanze psicotrope sono iscritti in 5 tabelle che vengono

aggiornate ogni qualvolta si presenti la necessità di inserire una nuova sostanza o di variarne

la collocazione o di provvedere ad una eventuale cancellazione. I medicinali che usufruiscono

delle modalità prescrittive semplificate sono inclusi nell Allegato III bis.

Nelle prime quattro tabelle, collegate al sistema sanzionatorio per gli usi illeciti, sono

sostanze stupefacenti e psicotrope

elencate le poste sotto controllo internazionale e

Nella tabella dei medicinali medicinali a base di

nazionale. sono indicati i sostanze attive

stupefacenti e psicotrope di corrente impiego terapeutico ad uso umano o veterinario ed il

regime di dispensazione ad uso di medici, farmacisti e operatori del settore farmaceutico.

La tabella dei medicinali è la Tabella V, importante per noi farmacisti.

NB: il p.a è una cosa, il medicinale è un altro. La morfina in polvere e in p.a, mentre fiale di

morfina sono un medicinale e quindi va considerata anche la tabella dei medicinali.

Nella tabella dei medicinali sono inserite le sostanze attive che hanno attività farmacologica

(e pertanto sono usate in terapia) e le relative preparazioni farmaceutiche. La tabella è

5 sezioni A, B, C, D E,

suddivisa in con le lettere ed dove sono distribuiti i medicinali in

relazione al decrescere del loro potenziale di abuso; nelle tabelle è indicato anche il regime di

dispensazione.

Medicinali a base di morfina e sostanze analgesiche oppiacee.

» Medicinali di origine vegetale a base di Cannabis.

» Barbiturici.

» Benzodiazepine (Diazepam, Flunitrazepam, Lorazepam etc).

»

Le tabelle sono aggiornate generalmente con Decreto ministeriale (pubblicato sulla Gazzetta

Ufficiale della Repubblica italiana) ogni qualvolta se ne presenti la necessità, cioè, ad esempio,

quando:

Vengono modificate le liste delle sost Qualche nuova droga viene immessa sul

a. c.

classificate a livello internazionale come mercato clandestino;

stupefacenti o psicotrope; Quando viene registrato un nuovo

d.

Una sostanza diventa oggetto di abuso; medicinale ad azione stupefacente o

b. psicotropa.

MODIFICHE AL TESTO UNICO STUPEFACENTI

Le disposizioni modificate riguardano gli articoli:

13 (Tabelle delle sostanze soggette a controllo),

2 (Attribuzioni del Ministro della sanità),

14 (Criteri per la formazione delle tabelle), 19 (Requisiti soggettivi per l'autorizzazione),

5

26 (Coltivazioni e produzioni vietate), 31 (Quote di fabbricazione), 34 (Controllo sui cicli di

35 (Controllo sulle materie prime),

lavorazione). 36 (Autorizzazione all'impiego), 38

(Vendita o cessione di sostanze stupefacenti o psicotrope), 39 (Buoni acquisto) (articolo

abrogato), 40 (Confezioni per la vendita), 41 (Modalità di consegna). 42 (Acquisto di

medicinali a base di sostanze stupefacenti e di sostanze psicotrope da parte di medici

chirurghi), 43 (Obblighi dei medici chirurghi e dei medici veterinari), 45 (Dispensazione dei

medicinali). 46 (Approvvigionamento e somministrazione a bordo delle navi mercantili) 47

(Approvvigionamento e somministrazione nei cantieri di lavoro), 50 (Disposizioni generali). 54

(Prelevamento dei campioni), 60 (Registro di entrata e uscita). 61 (Registro di entrata e

uscita per gli enti e le imprese autorizzati alla fabbricazione di sostanze stupefacenti o

psicotrope), 62 (Registro di entrata e uscita per gli enti o le imprese autorizzati all'impiego o

al commercio di sostanze stupefacenti o psicotrope e per le farmacie), 63 (Registro di

lavorazione per gli enti e le imprese autorizzati alla fabbricazione di sostanze stupefacenti o

psicotrope). 65 (Obbligo di trasmissione dati), 66 (Trasmissione di notizie e dati trimestrali)

69 (Obbligo di trasmissione di dati e di segnalazioni) (articolo abrogato), 71 (Prescrizioni

relative alla vendita) (articolo abrogato), Titolo VII (la rubrica è sostituita dalla seguente

73 (Produzione e traffico illecito

"Prescrizioni particolari relative ai precursori di droghe"),

di sostanze stupefacenti o psicotrope), 75 (Condotte integranti illeciti amministrativi).

114 (Compiti di assistenza degli enti locali), 115 (Enti ausiliari), 120 (Terapia volontaria e

anonimato), 122 (Definizione del programma terapeutico e socio-riabilitativo) 123 (Verifica

del trattamento in regime di sospensione di esecuzione della pena nonché di affidamento in

prova in casi particolari), 127 (Fondo nazionale di intervento per la lotta alla droga)

‒ TABELLE ALLEGATE

NB: Articolo 73 è il più importante per la legge!

Articolo 13 -Tabelle delle sostanze soggette a controllo-

Secondo questo art. sono previste cinque tabelle allegate al testo unico, delegando il Ministro

della salute a provvedere con decreto al loro periodico completamento e aggiornamento. =>

Dice che le sostanze devono essere divise in 5 tabelle, invece che 2 come prima (dove una

era per i medicinali e una per le sostanze stupefacenti).

Le sostanze stupefacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo del

1. Ministero della salute e i medicinali a base di tali sostanze, ivi incluse le sostanze attive ad

uso farmaceutico, sono raggruppate, in conformità ai criteri di cui all'articolo 14, in

cinque tabelle, allegate al presente testo unico. Il Ministero della salute stabilisce con

proprio decreto il completamento e l'aggiornamento delle tabelle con le modalità di cui

all'articolo 2, comma 1, lettera e), numero 2).

Le tabelle di cui al comma 1 devono contenere l'elenco di tutte le sostanze e dei preparati

2. indicati nelle convenzioni e negli accordi internazionali e sono aggiornate

tempestivamente anche in base a quanto previsto dalle convenzioni e accordi medesimi

ovvero a nuove acquisizioni scientifiche.

3. [abrogato].

Il decreto è pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana e inserito nella

4. successiva edizione della Farmacopea ufficiale.

5. Il Ministero della salute, sentiti il Consiglio superiore di sanità e l Istituto superiore di sanità, ed in

accordo con le convenzioni internazionali in materia di sostanze stupefacenti o psicotrope, dispone

6

con apposito decreto l'esclusione da una o più misure di controllo di quei medicinali e dispositivi

diagnostici che per la loro composizione qualitativa e quantitativa non possono trovare un uso

diverso da quello cui sono destinati.

Articolo 14 -Criteri per la formazione delle tabelle-

Dice come devono essere suddivise le sostanze nelle 5 tabelle. L'articolo 14 è stato

riformulato integralmente. Stabilisce i criteri per la formazione delle cinque tabelle, delle quali

quattro sono richiamate dalle disposizioni sanzionatorie di cui all art. 73:

Tabelle I e III: droghe "pesanti" e sostanze barbituriche equiparate

■ Tabelle II e IV: droghe "leggere" e sostanze di corrente impiego terapeutico equiparate

L'inclusione delle sostanze stupefacenti o psicotrope nelle tabelle di cui all'articolo 13 è

effettuata in base ai seguenti criteri:

a) nella tabella I devono essere indicati:

l'oppio e i materiali da cui possono essere ottenute le sostanze oppiacee naturali, estraibili

1) dal papavero sonnifero; gli alcaloidi ad azione narcotico-analgesica da esso estraibili; le

sostanze ottenute per trasformazione chimica di quelle prima indicate; le sostanze

ottenibili per sintesi che siano riconducibili, per struttura chimica o per effetti, a quelle

oppiacee precedentemente indicate; eventuali intermedi per la loro sintesi;

le foglie di coca e gli alcaloidi ad azione eccitante sul sistema nervoso centrale da queste

2) estraibili; le sostanze ad azione analoga ottenute per trasformazione chimica degli

alcaloidi sopra indicati oppure per sintesi;

le sostanze di tipo amfetaminico ad azione eccitante sul sistema nervoso centrale;

3) ogni altra sostanza che produca effetti sul sistema nervoso centrale ed abbia capacità di

4) determinare dipendenza fisica o psichica dello stesso ordine o di ordine superiore a quelle

precedentemente indicate;

gli indolici, siano essi derivati triptaminici che lisergici, e i derivati feniletilamminici, che

5) abbiano effetti allucinogeni o che possano provocare distorsioni sensoriali;

le sostanze ottenute per sintesi o semisintesi che siano riconducibili per struttura chimica

6) NB:

o per effetto farmaco-tossicologico al tetraidrocannabinolo; il Tetraidrocannabinonolo

come p.a è inserito in Tabella I e come preparazione in Tabella II ??

ogni altra pianta o sostanza naturale o sintetica che possa provocare allucinazioni o gravi

7) distorsioni sensoriali e tutte le sostanze ottenute per estrazione o per sintesi chimica che

provocano la stessa tipologia di effetti a carico del sistema nervoso centrale;

le preparazioni contenenti le sostanze di cui alla presente lettera, in conformità alle

8) modalità indicate nella tabella dei medicinali di cui alla lettera e);

b) nella tabella II devono essere indicati:

la cannabis e i prodotti da essa ottenuti;

1) le preparazioni contenenti le sostanze di cui alla presente lettera, in conformità alle

2) modalità indicate nella tabella dei medicinali di cui alla lettera e);

c) nella tabella III devono essere indicati:

i barbiturici che hanno notevole capacità di indurre dipendenza fisica o psichica o

1) entrambe, nonché altre sostanze ad effetto ipnotico-sedativo ad essi assimilabili. Sono

7

pertanto esclusi i barbiturici a lunga durata e di accertato effetto antiepilettico e i

barbiturici a breve durata di impiego quali anestetici generali, sempre che tutte le dette

sostanze non comportino i pericoli di dipendenza innanzi indicati;

le preparazioni contenenti le sostanze di cui alla presente lettera, in conformità alle

2) modalità indicate nella tabella dei medicinali di cui alla lettera e);

d) nella tabella IV devono essere indicate:

le sostanze per le quali sono stati accertati concreti pericoli di induzione di dipendenza

1) fisica o psichica di intensità e gravità minori di quelli prodotti dalle sostanze elencate nelle

tabelle I e III;

le preparazioni contenenti le sostanze di cui alla presente lettera, in conformità alle

2) modalità indicate nella tabella dei medicinali di cui alla lettera e);

e) nella tabella denominata "tabella dei medicinali" e suddivisa in cinque sezioni, sono

indicati i medicinali a base di sostanze attive stupefacenti o psicotrope, ivi incluse le

sostanze attive ad uso farmaceutico, di corrente impiego terapeutico ad uso umano o

veterinario.

Nella sezione A della tabella dei medicinali sono indicati:

i medicinali contenenti le sostanze analgesiche oppiacee naturali, di semisintesi e di

1) sintesi;

i medicinali di cui all'allegato III -bis al presente testo unico;

2) i medicinali contenenti sostanze di corrente impiego terapeutico per le quali sono stati

3) accertati concreti pericoli di induzione di grave dipendenza fisica o psichica;

i medicinali contenenti barbiturici che hanno notevole capacità di indurre dipendenza

4) fisica o psichica o entrambe, nonché altre sostanze ad effetto ipnotico-sedativo ad essi

assimilabili;

Nella sezione B della tabella dei medicinali sono indicati:

i medicinali che contengono sostanze di corrente impiego terapeutico per le quali sono

1) stati accertati concreti pericoli di induzione di dipendenza fisica o psichica di intensità e

gravità minori di quelli prodotti dai medicinali elencati nella sezione A;

i medicinali contenenti barbiturici ad azione antiepilettica e quelli contenenti barbiturici

2) con breve durata d'azione;

i medicinali contenenti le benzodiazepine, i derivati pirazolopirimidinici ed i loro analoghi

3) ad azione ansiolitica o psicostimolante che possono dar luogo al pericolo di abuso e

generare farmacodipendenza;

Nella sezione C della tabella dei medicinali sono indicati:

i medicinali contenenti le sostanze elencate nella tabella dei medicinali, sezione B, da sole

1) o in associazione con altre sostanze attive ad uso farmaceutico, per i quali sono stati

accertati concreti pericoli di induzione di dipendenza fisica o psichica;

Nella sezione D della tabella dei medicinali sono indicati:

i medicinali contenenti le sostanze elencate nella tabella dei medicinali, sezioni A o B, da

1) sole o in associazione con altre sostanze attive ad uso farmaceutico quando per la loro

8

composizione qualitativa e quantitativa e per le modalità del loro uso, presentano rischi di

abuso o farmacodipendenza di grado inferiore a quello dei medicinali compresi nella

tabella dei medicinali, sezioni A e C, e pertanto non sono assoggettate alla disciplina delle

sostanze che entrano a far parte della loro composizione;

i medicinali ad uso parenterale a base di benzodiazepine;

2) i medicinali per uso diverso da quello iniettabile, i quali, in associazione con altre sostanze

3) attive ad uso farmaceutico non stupefacenti contengono alcaloidi totali dell'oppio con

equivalente ponderale in morfina non superiore allo 0,05 % in peso espresso come base

anidra; i suddetti medicinali devono essere tali da impedire praticamente il recupero dello

stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi;

3-bis) in considerazione delle prioritarie esigenze terapeutiche nei confronti del dolore

severo, composti medicinali utilizzati in terapia del dolore elencati nell'allegato III-bis,

limitatamente alle forme farmaceutiche diverse da quella parenterale;

Nella sezione E della tabella dei medicinali sono indicati:

i medicinali contenenti le sostanze elencate nella tabella dei medicinali, sezioni A o B, da

1) sole o in associazione con altre sostanze attive ad uso farmaceutico, quando per la loro

composizione qualitativa e quantitativa o per le modalità del loro uso, possono dar luogo a

pericolo di abuso o generare farmacodipendenza di grado inferiore a quello dei medicinali

elencati nella tabella dei medicinali, sezioni A, B, C o D.

NB: da un punto di vista penale, le tabelle I e III hanno le stesse corrispondenze, stessa cosa

per le tabelle II e IV (=> stessi anni di carcere).

Non dimenticare l'uso veterinario, spesso utilizzate nel doping in quanto è più facile che non

siano registrate.

C'è un decrescere dalla tabella A a quella E per le pene (dal punto di vista penale in genere si

considerano la A, B e C, che sono le più penalizzate).

Articolo 17 -Obbligo di autorizzazione-

Chiunque intenda coltivare, produrre, fabbricare, impiegare, importare, esportare, ricevere

1. per transito, commerciare a qualsiasi titolo o comunque detenere per il commercio

sostanze stupefacenti o psicotrope, compresi nelle tabelle di cui all'articolo 14, deve

munirsi dell'autorizzazione del ministero della Sanità.

Dall'obbligo dell'autorizzazione sono escluse le farmacie, per quanto riguarda l'acquisto di

2. sostanze stupefacenti o psicotrope e per l'acquisto, la vendita o la cessione di dette

sostanze in dosi e forma di medicamenti. [omiss] => La farmacia non deve chiedere

autorizzazione al ministero per quanto riguarda i medicamenti.

Articolo 26 -Coltivazioni e produzioni private-

Viene stabilita un'eccezione al divieto di coltivazione consentendo quella della canapa

coltivata esclusivamente per la produzione di fibre o per altri usi industriali consentiti dalla

normativa U.E.

Salvo quanto stabilito nel comma 2, è vietata nel territorio dello Stato la coltivazione delle

1. piante comprese nelle tabelle I e II di cui all'articolo 14, ad eccezione della canapa coltivata

9

esclusivamente per la produzione di fibre o per altri usi industriali, diversi da quelli di cui

all articolo 27, consentiti dalla normativa dell Unione europea.

Il Ministro della sanità può autorizzare istituti universitari e laboratori pubblici aventi fini

2. istituzionali di ricerca, alla coltivazione delle piante sopra indicate per scopi scientifici,

sperimentali o didattici.

Un discorso è lo spaccio, un altro quello della coltivazione (sono reati separati). L'UE ha

incentivato la coltivazione di piante di cannabis per e vere le fibre tessili di canapa (dove

quelle più ricche di p.a sono quelle femminili); il contenuto di Δ9-THC deve però essere <

0,2% (gli spinelli e le preparazioni in farmacia ne contengono molto di più, 18%)

Articolo 27 -Autorizzazione alla coltivazione-

[omiss]

1. Sia la richiesta che l'eventuale decreto ministeriale di autorizzazione sono trasmessi alla

2. competente unità sanitaria locale e agli organi di cui all'articolo 29 ai quali spetta

l'esercizio della vigilanza e del controllo di tutte le fasi della coltivazione fino all'avvenuta

cessione del prodotto.

L'autorizzazione è valida oltre che per la coltivazione, anche per la raccolta, la detenzione

3. e la vendita dei prodotti ottenuti, da effettuarsi esclusivamente alle ditte titolari di

autorizzazione per la fabbricazione e l'impiego di sostanze stupefacenti.

Articolo 28 -Sanzioni-

Chiunque, senza essere autorizzato, coltiva le piante indicate nell'articolo 26, è

1. assoggettato a sanzioni penali ed amministrative stabilite per la fabbricazione illecita delle

sostanze stesse.

Chiunque non osserva le prescrizioni e le garanzie cui l'autorizzazione è subordinata, è

2. punito, salvo che il fatto costituisca reato più grave, con l'arresto sino ad un anno o con

l'ammenda da lire un milione a lire quattro milioni.

In ogni caso le piante illegalmente coltivate sono sequestrate e confiscate. Si applicano le

3. disposizioni dell'articolo 86. Articolo 73

-Produzione, traffico e detenzione illeciti di sostanze stupefacenti o psicotrope-

Il quadro normativo delineato dal novellato art. 73 prevede ora le sanzioni per lo spaccio e/o

la detenzione ai fini di spaccio (rectius : per uso non esclusivamente personale) al comma 1 e

altre fattispecie ai commi 2 e 3 se si tratta di droghe c.d. pesanti (ossia le sostanze elencate

nelle tabelle I e III dell'art. 14, in pratica tutte escluse le sostanze ottenute dalla cannabis) e al

comma 4 se si tratta di droghe c.d. leggere (ossia le sostanze catalogate nelle tabelle II e IV

dell'art. 14, in pratica Hashish e Marijuana). Se il fatto è di lieve entità il reato è punito dal

comma 5. Nel caso di spaccio o detenzione ai fini di spaccio sia di droghe pesanti sia di

droghe leggere, è commesa una pluralità di reati, quindi si configura il reato continuato ex

art. 81, secondo comma, del codice penale.

Chiunque senza l autorizzazione di cui all art. 17, coltiva, produce, fabbrica, estrae, raffina,

1. vende, offre o mette in vendita, cede o riceve, a qualsiasi titolo, distribuisce, commercia,

acquista, trasporta, esporta, importa, procura ad altri, invia, passa o spedisce in transito,

consegna per qualunque scopo o comunque illecitamente detiene, fuori dalle ipotesi

10

previste dagli articoli 75 [e 76], sostanze stupefacenti o psicotrope di cui alle tabelle I e III

previste dall art. 14, è punito con la reclusione da otto a venti anni e con la multa da lire

cinquanta milioni [€ 25822] a lire cinquecento milioni [€ 258228].

Chiunque, essendo munito dell autorizzazione di cui all art. 17, illecitamente cede, mette o

2. procura che altri metta in commercio le sostanze o le preparazioni indicate nel comma 1,

è punito con la reclusione da otto a ventidue anni e con la multa da lire cinquanta milioni

[€ 25822] a lire seicento milioni [€ 309874].

Le stesse pene si applicano a chiunque coltiva, produce o fabbrica sostanze stupefacenti

3. o psicotrope diverse da quelle stabilite nel decreto di autorizzazione.

Se taluno dei fatti previsti dai commi 1, 2 e 3 riguarda sostanze stupefacenti o psicotrope

4. di cui alle tabelle II e IV previste dall art. 14, si applicano la reclusione da due a sei anni e

la multa da lire dieci milioni a [€ 5164] lire centocinquanta milioni [€ 77468].

Salvo che il fatto costituisca più grave reato, chiunque commette uno dei fatti previsti dal

5. presente articolo che, per i mezzi, la modalità o le circostanze dell azione ovvero per la

lieve entità,

qualità e quantità delle sostanze, è di è punito con le pene della reclusione da

sei mesi a quattro anni e della multa da € 1.032 a € 10.329. Prestare attenzione a "lieve

entità": tutti quelli che vengono beccati cercano di passare per il comma 5 dell'articolo 73.

5-bis. Nell ipotesi di cui al comma 5, limitatamente ai reati di cui al presente articolo

commessi da persona tossicodipendente o da assuntore di sostanze stupefacenti o

psicotrope, il giudice, con la sentenza di condanna o di applicazione della pena su richiesta

delle parti a norma dell articolo 444 del codice di procedura penale, su richiesta

dell imputato e sentito il pubblico ministero, qualora non debba concedersi il beneficio

della sospensione condizionale della pena, può applicare, anziché le pene detentive e

pecuniarie, quella del lavoro di pubblica utilità di cui all articolo 54 del decreto legislativo

28 agosto 2000, n. 274, secondo le modalità ivi previste. Con la sentenza il giudice

incarica l ufficio locale di esecuzione penale esterna di verificare l effettivo svolgimento del

lavoro di pubblica utilità. L ufficio riferisce periodicamente al giudice. In deroga a quanto

disposto dal citato articolo 54 del decreto legislativo n. 274 del 2000, il lavoro di pubblica

utilità ha una durata corrispondente a quella della sanzione detentiva irrogata. Esso può

essere disposto anche nelle strutture private autorizzate ai sensi dell articolo 116, previo

consenso delle stesse. In caso di violazione degli obblighi connessi allo svolgimento del

lavoro di pubblica utilità, in deroga a quanto previsto dal citato articolo 54 del decreto

legislativo n. 274 del 2000, su richiesta del pubblico ministero o d ufficio, il giudice che

procede, o quello dell esecuzione, con le formalità di cui all articolo 666 del codice di

procedura penale, tenuto conto dell entità dei motivi e delle circostanze della violazione,

dispone la revoca della pena con conseguente ripristino di quella sostituita. Avverso tale

provvedimento di revoca è ammesso ricorso per cassazione, che non ha effetto

sospensivo. Il lavoro di pubblica utilità può sostituire la pena per non più di due volte.

5-ter. La disposizione di cui al comma 5-bis si applica anche nell'ipotesi di reato diverso da

quelli di cui al comma 5, commesso, per una sola volta, da persona tossicodipendente o da

assuntore abituale di sostanze stupefacenti o psicotrope e in relazione alla propria

condizione di dipendenza o di assuntore abituale, per il quale il giudice infligga una pena

non superiore ad un anno di detenzione, salvo che si tratti di reato previsto dall'articolo

407, comma 2, lettera a), del codice di procedura penale o di reato contro la persona.

Se il fatto e' commesso da tre o più persone in concorso tra loro, la pena è aumentata.

6. 11

Le pene previste dai commi da 1 a 6 sono diminuite dalla metà a due terzi per chi si

7. adopera per evitare che l attività delittuosa sia portata a conseguenze ulteriori, anche

aiutando concretamente l autorità di polizia o l autorità giudiziaria nella sottrazione di

risorse rilevanti per la commissione deidelitti.

Articolo 75 -Condotte integranti illeciti amministrativi-

La legge 79/2014 di conversione del decreto-legge 36 ha opportunamente armonizzato le

disposizioni dell'art. 75 con quelle dell'art. 73. Viene prevista una diversa diversa durata del

periodo di applicazione delle sanzioni amministrative secondo che si tratti di droghe pesani o

leggere.È stato inserito il comma 1-bis che elenca gli indicatori per distinguere l'uso

personale da quello non personale.

1. Chiunque, per farne uso personale, illecitamente importa, esporta, acquista, riceve a

qualsiasi titolo o comunque detiene sostanze stupefacenti o psicotrope è sottoposto, per

un periodo da due mesi a un anno, se si tratta di sostanze stupefacenti o psicotrope

comprese nelle tabelle I e III previste dall articolo 14, e per un periodo da uno a tre mesi,

se si tratta di sostanze stupefacenti o psicotrope comprese nelle tabelle II e IV previste

dallo stesso articolo, a una o più delle seguenti sanzioni amministrative:

sospensione della patente di guida, del certificato di abilitazione professionale per la guida

a) di motoveicoli e del certificato di idoneità alla guida di ciclomotori o divieto di conseguirli

per un periodo fino a tre anni;

sospensione della licenza di porto d'armi o divieto di conseguirla;

b) sospensione del passaporto e di ogni altro documento equipollente o divieto di

c) conseguirli;

sospensione del permesso di soggiorno per motivi di turismo o divieto di conseguirlo se

d) cittadino extracomunitario.

1-bis. Ai fini dell accertamento della destinazione ad uso esclusivamente personale della

sostanza stupefacente o psicotropa o del medicinale di cui al comma 1, si tiene conto

delle seguenti circostanze:

che la quantità di sostanza stupefacente o psicotropa non sia superiore ai limiti massimi

a) indicati con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro della giustizia,

sentita la Presidenza del Consiglio dei ministri ‒ Dipartimento per le politiche antidroga,

nonché della modalità di presentazione delle sostanze stupefacenti o psicotrope, avuto

riguardo al peso lordo complessivo o al confezionamento frazionato ovvero ad altre

circostanze dell azione, da cui risulti che le sostanze sono destinate ad un uso

esclusivamente personale;

che i medicinali contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope elencate nella tabella dei

b) medicinali, sezioni A, B, C e D, non eccedano il quantitativo prescritto.

2. L'interessato, inoltre, ricorrendone i presupposti, è invitato a seguire il programma

terapeutico e socio-riabilitativo di cui all'articolo 122 o altro programma educativo e

informativo personalizzato in relazione alle proprie specifiche esigenze, predisposto dal

servizio pubblico per le tossicodipendenze competente per territorio analogamente a

quanto disposto al comma 13 o da una struttura privata autorizzata ai sensi dell'articolo

116. 12

Articolo 75-bis -Provvedimenti a tutela della sicurezza pubblica-

Qualora in relazione alle modalità od alle circostanze dell'uso, dalla condotta di cui al

1. comma 1 dell'articolo 75 possa derivare pericolo per la sicurezza pubblica, l'interessato

che risulti già condannato, anche non definitivamente, per reati contro la persona, contro

il patrimonio o per quelli previsti dalle disposizioni del presente testo unico o dalle norme

sulla circolazione stradale, oppure sanzionato per violazione delle norme del presente

testo unico o destinatario di misura di prevenzione o di sicurezza, può essere inoltre

sottoposto, per la durata massima di due anni, ad una o più delle seguenti misure:

obbligo di presentarsi almeno due volte a settimana presso il locale ufficio della Polizia

a) di Stato o presso il comando dell'Arma dei carabinieri territorialmente competente;

obbligo di rientrare nella propria abitazione, o in altro luogo di privata dimora, entro

b) una determinata ora e di non uscirne prima di altra ora prefissata;

divieto di frequentare determinati locali pubblici;

c) divieto di allontanarsi dal comune di residenza;

d) obbligo di comparire in un ufficio o comando di polizia specificamente indicato, negli

e) orari di entrata ed uscita dagli istituti scolastici;

divieto di condurre qualsiasi veicolo a motore.

f)

Cos'è un precursore?

Con il termine "precursori di droghe" si intendono alcune sostanze chimiche, attualmente 24,

normalmente utilizzate in numerosi processi industriali e farmaceutici e commercializzate in

modo del tutto lecito anche in quantitativi rilevanti, ma che possono avere una funzione

cruciale nella produzione, fabbricazione e preparazione illecita di droghe d abuso, sia di

origine naturale che di sintesi o di semisintesi.

I precursori (o sostanze classificate) sono tutte le sostanze elencate nelle categorie di cui

all allegato I del regolamento (CE) n. 273/2004, inclusi miscele e prodotti naturali contenenti

1

tali sostanze, con esclusione di medicinali, preparati farmaceutici, miscele, prodotti naturali e

altri preparati contenenti precursori composti in modo tale da non potere essere facilmente

utilizzati o estratti con mezzi di facile applicazione o economici.

Alcuni di questi precursori (efedrina, acido lisergico, piperonale, safrolo ecc.) sono utilizzati

dai trafficanti come materia prima di partenza, da trasformare in droga vera e propria, con

processi chimici semplici e poco costosi, costituendo di fatto la categoria dei precursori veri

e propri, la cui disponibilità è indispensabile ai trafficanti per l ottenimento di alcune droghe

d abuso.

Questa categoria di precursori consente in particolare la fabbricazione di droghe sintetiche

quali amfetamine, ecstasy, LSD, fenciclidina, metaqualone ecc.

Altri precursori (anidride acetica, permanganato di potassio ecc.) sono utilizzati dai trafficanti

come reagenti, con la funzione di trasformare una sostanza naturale in una droga d abuso, in

particolare per l ottenimento di eroina e cocaina, oppure come solventi (acetone, etere, acido

cloridrico ecc.) per l estrazione e la purificazione delle droghe di origine naturale o per la

preparazione di droghe di sintesi.

L importanza che queste sostanze rivestono nel quadro mondiale di traffico illecito di droghe

d abuso, in special modo di quelle di sintesi, ha determinato nel corso degli anni a livello di

organizzazioni governative di tutto il mondo, in primo luogo le Nazioni Unite, una crescente

attenzione a questo problema che ha portato infine nel 1988 alla adozione della Convenzione

delle Nazioni Unite contro il traffico illecito di stupefacenti e sostanze psicotrope, fatta a

Vienna il 20 dicembre 1988, il cui atto di ratifica ed esecuzione da parte dell Italia è la legge 5

novembre 1990, n. 328. 2

Dei precursori di droghe ricordare: Piperonale, Safrolo, Efedrina e P2P.

Acido acetico, Permanganato di K (utilizzato per estrazione della cocaina, dato che quando

viene estratta possono rimanere dei residui. Si fa però in sud America). 3


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher chiararigo di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica tossicologica e laboratorio di analisi chimico-tossicologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Gambaro Veniero.

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