Chimica tossicologica Parte 2

Fattori che influenzano la tossicità

Estrinseci (relativi alla ): natura dell'agente tossico, composizione chimica,

» sostanza

caratteristiche fisiche, solubilità nei fluidi biologici (lipofilia della molecola), veicolo di

somministrazione (capsule compresse); conservazione (la catena del freddo!)

Intrisnseci (relativi al ): principali sono sesso, età e peso corporeo. A questi si

» soggetto

aggiungono fattori genetici, immunologici, nutrizionali e stato generale di salute (malattie).

genetica.

IDIOSINCRASIA = reazione anomala ad una sostanza su base

! immunologica

ALLERGIA = reazione su base ad una sostanza in seguito ad una

! precedente sensibilizzazione.

MANIFESTAZIONE DELLA TOSSICITÀ:

Quella del metanolo con il vino, ad

esempio, è stata un'intossicazione

cronica e non acuta.

Gli effetti tossici possono essere:

REVERSIBILI: legati ad organi

" che sono in grado di proliferare

nuovamente per riparare il danno

(lesioni al fegato).

IRREVERSIBILI: lesioni ad organi

# non in grado di proliferare

e riparare i danni (SNC).

INTERAZIONI TRA TOSSICI

a. Risposta ADDITIVA

b. Effetto SINERGICO

c. POTENZIAMENTO l'isopropanolo è

l'alcol usato adesso come alcol rosa.

d. ANTAGONISMO → Funzionale: Un

tossicodipendente può assumere

alcol per avere l'effetto depressivo e

poi sentire di più lo sballo quando

assume cocaina.

Naloxone = farmaco elettivo che si

somministra nei tossicodipendenti da

eroina perché è l'antagonista ai

recettori della morfina (l'eroina in vivo

diventa morfina!) → ad una persona

in coma per overdose di eroina, se si

dà il Naloxone il coma si risolve.

I chelanti (EDTA) si possono utilizzare

in caso di intossicazione da metalli. 1

BARBITURICI

NB: con la generica il risultato può essere anche negativo e anche questo deve essere

giustificato. Lo screening enzimatico non si fa su tessuti.

SINTESI: L'acido barbiturico (malonil urea) si forma per condensazione dell'acido malonico

!

con l'urea (sapere i numerini dell'acido!).

La prima preparazione risale nel 1863 e

ricevette questo nome perché fu scoperto da

Bayer nel giorno di Santa Barbara.

L'acido barbiturico è sprovvisto di attività

depressiva; la presenza sul gruppo esaidro-pirimidinico di 3 gruppi carbossilici, che possono

dare origine a trasformazioni tautomeriche e a 4 atomi di idrogeno labili che possono essere

sostituiti con gruppi diversi (sostituzioni con radicali alchilici o arilici in posizione 5 o

sostituzione sull'atomo di azoto) si possono ottenere dei derivati attivi sul SNC. I

tiobarbiturici sono derivati della tiourea e hanno lo S al posto dell'O come sostituente sul

C2. L'acido dietil-barbiturico (Barbital) fu il 1º barbiturico ipnotico introdotto in terapia, nel

NB:

1903. l'acido barbiturico non ha effetto terapeutico se non viene di-sostituito in 5; questi

2 sostituenti non sono uguali di solito, apparte nel Barbital (che è un di etil barbiturico).

Ricordare il Gardenale (fenobarbital), fondamentale per la sua azione antiepilettica (andare a

ripassare). SONO STUPEFACENTI.

PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE: Sapere l'equilibrio cheto-enolico. Il nucleo esaidro-

!

pirimidinico contiene i tre gruppi carbonilici che possono dare origine a forme

tautomerichecon l'instaurarsi di una forma cheto e una eno. I barbiturici mono- e bi- sostituiti

subiscono una sola enolizzazione: il barbiturico 1,3-disostituito esiste solo nelle forme:

NB: non ci possono essere 2 metili su N (o comunque 2 sostituenti) perché si perderebbe

questo equilibrio e quindi l'acidità della molecola (non si ha più il portone che si sposta) => si

lattamica

può sostituire uno solo dei 2 N. La forma è stabile in soluzione acida; le forme

lattimiche A e B sono stabili in soluzione neutra e basica.

In generale i barbiturici sono poco solubili in acqua, mentre lo sono in solventi organici

apolari come il cloroformio (al posto del crloroformio ci può essere anche diclorometano).

Possono esserci sali sodici (presenti nella forma lattamica), che sono solubili in soluzioni

acquose e alcoliche, per cui si possono fare anche preparazioni iniettabili (sono acidi, per cui

se fatti reagire con una base danno un sale).

IONIZZAZIONE: Sono stupefacenti perché agiscono sul SNC e danno dipendenza (già

» detto con l'alcol). Non dire "forma carica e scarica", ma "ionizzata e non ionizzata"! I

barbiturici sono degli acidi deboli e in soluzione e sono presenti in forma ionizzata. Il grado

pKa pH della soluzione.

di organizzazione dipende dalla e dal Il pKa della maggior parte

1

dei barbiturici è compreso tra 7,4 - 8. A pH fisiologico sono presenti nella forma NON

IONIZZATA => sono LIPOSOLUBILI (l'alto grado di liposolubilità è una caratteristica dei

farmaci che agiscono sul SNC). Il pH è importante perché entra in gioco nell'estrazione: non

serve pH 2 ma basta un pH 4-5. Se si estrae su fase solida il pH non è così importante

(colonnine SPE, di cui quelle che si usano il lab sono in fase inversa => sostituite con catene

C18).

LIPOSOLUBILITÀ: Tiopentale

Il (barbiturico 5,5-disostituito) presenta un atomo di zolfo in

» posizione 2: questo conferisce alla molecola una maggiore liposolubilità e infatti il tiopentale

è un barbiturico ad azione rapida: viene somministrato per via endovenosa come anestetico

generale. Però in pochi minuti si distribuisce ampiamente all'interno dell'organismo con il

risultato che la concentrazione nel cervello diminuisce e diminuisce quindi anche la

depressione centrale. In generale la velocità di azione e la sua durata dipendono dalla

solubilità nei lipidi e quindi dal coefficiente di ripartizione tra lipidi della membrana e acqua.

Tiopental: viene utilizzato in ospedale e ha un S al posto di N => ha

elevata liposolubilità, per cui quando somministrato raggiunge

immediatamente l'encefalo e da qui si distribuisce agli altri organi in

modo veloce; per questo non può essere considerato stupefacente

perché non dà origine a dipendenza. Viene utilizzato in anestesia

generale e controllando la sua conc si può controllare l'anestesia. Agisce

sul sonno REM, per cui vieni a usato come "siero della verità".

I barbiturici con una durata di azione più prolungata (Pentobarbital e

Secobarbital) entrano nel cervello meno rapidamente del Tiopentale e si distribuiscono

ampiamente nell'organismo, prima che nel SNC sia raggiunta la concentrazione massima. Si

ha quindi un'estensiva distribuzione dei farmaci dal cervello agli altri tessuti.

NB: Non sempre il coefficiente di ripartizione può essere utilizzato per spiegare la

ridistribuzione di farmaci di droghe: l'etanolo infatti, si equilibra a livello encefalico più

rapidamente del Barbital anche se ha un coefficiente di ripartizione più basso.

Veronal

STRUTTURE (sapere). Il è stato usato per moltissimo tempo per il mal di testa.

Il Gardenale ha 2 sostituenti in 5: uno è un fenile e l'altro è un etile, utilizzato per l'epilessia.

Gli altri sono ipnotici sedativi (utilizzati per il sonno); non sono usati contro l'ansietà perché

danno origine a dipendenza marcata; le bdz invece sono più usate nelle diverse ansietà (e

hanno sostituito i barbiturici), oltre che come ipnotici (perché indicono anche il sonno)

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITÀ: i barbiturici si suddividono in rapporto al tempo

» d'azione in 4 gruppi fondamentali, ad azione: ULTRARAPIDA, RAPIDA, INTERMEDIA, LUNGA.

2

Dipendentemente dalla sostituzione in 5 si possono ottenere molecole con durata d'azione

diversa, infatti la durata d'azione dipende fondamentalmente dai sostituenti legati sul C5 e

sull N1 del nucleo esaidro-pirimidinico. In generale le SAR si possono riassumere così:

La sostituzione dei 2 H legati al C5 è fondamentale per l'attività.

a. L'introduzione in C5 di un radicale aromatico conferisce proprietà anticonvulsivanti.

b. L'aumento della lunghezza della catena alchilica in C5 fino a 5-6 atomi di C incrementa

c. l'azione depressiva; catene laterali più lunghe determinano un'attività stimolante.

Radicali a catena lineare originano barbiturici a lunga durata d'azione, mentre

d. l'introduzione di radicali ciclopentenilici e cicloesenilici dà luogo a derivati di breve durata

d'azione.

Radicali con catena insatura aumentano le caratteristiche

e. depressive del composto.

La sostituzione dell'O in 2 con un atomo di S origina

f. prodotti ad azione ultrarapida.

Nelle sostituzioni ci si è fermati perché si può passare da

un'attività ad un'altra, addirittura stimolante.

I barbiturici si trovano in tabella 3 e sono anche nella tabella A

NB:

dei medicinali. la sostanza è in tabella III, mentre se è un

medicinale che contiene la sostanza, sarà in tabella A dei

medicinali (il medicinale è formulato e quindi ha un certo tipo

di conc di p.a). La tabella III ha le stesse sanzioni delle

sostanze in tabella I.

Barbital e Fenobarbital sono in tabella IV.

Di solito si usano per os, tranne in alcuni casi, come le crisi epilettiche, in cui possono essere

somministrati per iniezione.

ASSORBIMENTO: nell'uso sedativo-ipnotico, i barbiturici vengono somministrati per via

!

orale. Le somministrazioni endovenose sono di solito riservate per il controllo degli stati

epilettici (Fenobarbitale) o per l'induzione/mantenimento dell'anestesia generale (Tiopentale).

I sali sodici sono assorbiti più rapidamente rispetto ai corrispondenti acidi liberi.

ESCREZIONE: I metaboliti e/o i barbiturici immodificati vengono escreti nelle urine. La loro

!

escrezione renale può essere fortemente aumentata dall'alcalinizzazione dell'urina o da

diuresi osmotica.

METABOLISMO: la maggior parte dei barbiturici viene trasformata in metaboliti inattivi dal

!

sistema idrossilativo localizzato nel reticolo endoplasmatico liscio. L'ossidazione dei radicali in

posizione C5 è la biotrasformazione più importante responsabile della fine dell'attività

biologica. L'ossidazione porta alla forma di alcoli, chetoni, fino ali, acidi carbossilici, che

possono essere ritrovati nelle urine con metalli come coniugati dell'acido glucuronico.

In base alla velocità di metabolizzazione si possono dividere in due gruppi:

a lunga e intermedia durata d'azione.

velocità di metabolizzazione 10-70% → barbiturici

* 3

azione rapida e ultrarapida.

velocità di metabolizzazione 0,5-20% →

* ultrabreve

L'azione ipnotica dei barbiturici ad azione (Tiopentale) viene a cessare per

ridistribuzione, metabolismo

mentre l'azione degli altri barbiturici è determinata dal e

dall'escrizione. Recentemente sono state scoperte altre vie di metabolizzazione, tra cui una

N-glicosilazione. Le popolazioni orientali metabolizzano molto di più attraverso la

glicosilazione che non l'idrossilazione in confronto agli occidentali.

NB: nel fegato i barbiturici stimolano la sintesi degli enzimi che metabolizzano questi e altri

farmaci, effetto che produce "tolerance".

La trasformazione in metaboliti inattivi può essere importante per l'analisi chimico-

tossicologica. Siccome sono acidi, se si alcalinizzanti le urine se eliminano più velocemente

(con la cocaina invece bisogna acidificarle!)

Questo metabolismo porta però a composti di difficile identificazione (si formano molecole

inattive) perché ad esempio si aprono gli anelli, si hanno tutte le catene laterali, avvengono

ossidrilazioni; nell'analisi si vanno quindi a cercare le molecole (barbiturici) tal quali. Si può

fare anche uno screening immunochimico, che rileva anche i metaboliti, ma visto che poi

questi screening vanno confermati con i barbiturici gal quali, non avrebbe senso.

EFFETTI FARMACOLOGICI:

!

SNC: I barbiturici deprimono in modo reversibile l'attività di tutti i tessuti eccitabili.

» Possiedono un basso grado di selettività e un basso indice terapeutico. Perciò non è

possibile raggiungere un effetto desiderato senza che compaia una depressione sul SNC.

La percezione del dolore e la reazione ad esso rimangono pressoché non influenzarti finché

non si può fare affidamento sulla capacità di

non sia perdita di coscienza. Quindi:

questi farmaci di produrre sedazione o sonno in presenza di dolore. In alcuni casi i

barbiturici causano eccitazione invece di sedazione. NB: I barbiturici non sono più

considerati appropriati per il trattamento dell'insonnia e dell'ansia.

SONNO: il sonno fisiologico normale è un processo biologico. Per mezzo dell'EEG si

» possono individuare, oltre a diversi stadi di profondità del sonno, anche due diverse fasi

caratterizzate da livelli di attività diverse: non REM)

• sonno ORTODOSSO o sincronizzato (N-REM, sonno

• sonno PARADOSSO o desincronizzato (sonno REM "Rapid Eye Movement).

Per avere una rigenerazione ed un riposo ottimale dell'organismo la durata ed il ritmo di

queste due fasi del sonno devono stare fra di loro in un determinato rapporto. Questo

profilo di sono fisiologico viene alterato in maniera più o meno netta nel sonno indotto o

sonno farmacologico.

forzato dagli ipnotici → => Influiscono molto sulla situazione

sopprimono marcatamente il sonno REM:

psicologica del paziente perché giacche i

sogni si hanno durante il sonno REM ed essi sono quasi del tutto assenti durante il sonno

ad onde lente, il sonno dei barbiturici differisce elettro-encefalograficamente dal sonno

normale. L'assenza del sonno REM (mancanza di sogni) può essere pericolosa e può

addirittura scatenare effetti psicotici.

EFFETTI PSICHICI: molti degli effetti comportamentali causati dai barbiturici sono simili a

!

quelli causati dall'ebrezza alcolica e possono addirittura risultare indistinguibili da essi. Una

persona può rispondere a basse e dosi sia con un sollievo dell'ansia sia con isolamento,

4

depressione emotiva, comportamento aggressivo e violento. Lo stato mentale di una persona

o la sua situazione fisica o sociale può determinare se si realizzeranno sollievo dall'ansia,

depressione mentale, aggressività o altre risposte imprevedibili. Altro aspetto importante è la

atassia (andatura barcollante) e la perdita del coordinamento motorio. Capacità di guida

gravemente compromessa.

In America c'è stato un passaggio veloce dalla dipendenza da alcol a quella da barbiturici.

Gli effetti possono essere additivi e sinergici con quelli di altri deprimenti assunti

contemporaneamente (come l'alcol che velocizza l'assorbimento, per cui si preferisce parlare

di sinergia).

DIPENDENZA E TOLERANCE: L'uso cronico dei marmi, specialmente come sedativi per il

! dipendenza sindrome di

giorno in dosi ripetute, può portare a "tolerance", e rischio di

astinenza. induzione degli

Per quanto riguarda la tolerance, i barbiturici possono indurla mediante

enzimi adattamento dei neuroni

metabolizzanti del fegato o delll'encefalo alla presenza del

farmaco. Affinchè si verifichi, quindi, il soggetto deve assumere più sostanza (NB: per essere

efficace come induttore, un farmaco deve essere presente per un periodo di tempo

ininterrotto sufficientemente lungo). La tolerance è importante per i barbiturici perché porta

alla dipendenza di tipo fisico: quando si assume una sostanza è importante tener presente i

centri della ricompensa presenti nell'encefalo. La tolerance si sviluppa principalmente agli

effetti sedativi e meno a quelli deprimenti sulla respirazione.

Quando si verifica l'induzione, il metabolismo di un farmaco diventa più veloce, non solo per

la maggior parte dei barbiturici, ma anche di altri molti farmaci. Ciò determina la necessità di

assumere una maggiore quantità di barbiturici per raggiungere o mantenere gli stessi effetti

psicoattivi originariamente ottenuti. La tolleranza ai barbiturici, per quanto più marcata di

quella dell'alcol, non raggiunge mai le proporzioni osservate nella dipendenza da oppiacei.mla

tolerance massima osservata è tale da rendere dosi di 500 mg/die praticamente inefficaci.

I barbiturici portano ad una grave forma di DIPENDENZA PSICHICA, cioè ad una vera

compulsione nell'uso del farmaco, alla ricerca di sensazioni piacevoli, fenomeno usualmente

dovuto all'effetto sui centri della ricompensa situati nell'encefalo (tutti i deprimenti del SNC,

specialmente l,alcol, sono soggetti a tale effetto). L'assunzione di barbiturici in dosi più

elevate della dose terapeutica usuale e solitamente maggiore di 500 mg/die (e raramente se

la dose è inferiore) instaura una forma grave di DIPENDENZA FISICA, che può portare a dosi

giornaliere di 800 mg o superiori con rischi di stato di intossicazione acuta o addirittura di

avvelenamento. => La dipendenza psichica di instaura anche a dosi terapeutiche, che

vengono aumentate per la questione della tolerance e per la dipendenza encefalica; se il

soggetto non segue la linea terapeutica e assume più di 500 mg/die, si instaura la

NB:

dipendenza fisica. il range terapeutico è basso, perché oltre gli 800mg si può andare

incontro a morte.

Il fatto che si instauri la dipendenza fisica, porta a crisi di astinenza in caso di interruzione

della loro assunzione.

ABUSO: la sintomatologia è simile a quella da EtOH e può portare a sonnolenza,

!

deterioramento del giudizio, difetto di controllo emozionale, irritabilità, comportamento