Chimica organica - reattività delle ammine

Chiralità delle ammine

L'azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l'ammina è chirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa dell'inversione dell'N.

(R)-etilmetilammina <--> stato di transizione <--> (S)-etilmetilammina

Se l'azoto è impedito nella rotazione, gli enantiomeri sono separabili.

(R)-1,2,2-trimetilaziridina <--> (S)-1,2,2-trimetilaziridina

Inversione dell'azoto

La barriera dell'inversione è molto bassa: le ammine non sono separabili.

I sali di ammonio quaternario sono separabili.

Alcaloidi:

- Dopamina

- Anfetamina (trasmissione nervosa)

- Ephedrina (adrenalina)

- Mescalina

- Metilenediossimetanfetamina (MDMA, "ecstasy")

Composti Azotati:

- Coniina

- Caffeina

- Serotonina

Cl NCH3H C CH3HO 3 O PhN AtropinaMuscarina NicotinaH HONH2OCH3 NNNH CHClSN 3OH C H CN3 3OH OH HON Chinino tiamina MorfinaVit B1NomenclaturaIUPAC: alcanamminacome gruppo: H N– ammino2RNH – (N-alchilammino)N – (N,N-dialchilammino)R2Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc.NHNH 2 21-amminobutano 2-amino-2-metilpropanobutanammina 2-metil-2-propanamminan-butilammina tert-butilamminaHN NCH 31-metilamminopropano dimetilamminoetanoN-metilpropanammina N,N-dimetiletanamminametilpropilammina etildimetilamminaNomenclaturaAmmine eterociclicheNH2 NN NN NH Hindoloanilina piridina piperidina pirimidinaNN N NH H Hpirrolo imidazolopirrolidinaProprietà fisiche• Le amine sono composti moderatamente polarilegami idrogeno N–H----N sono più deboli di•N H O–H----O (differenza in elettronegatività tra N eR H H (3.0 – 2.1 = 0.9) è < di quella tra O e H (3.5 –3sp 2.1 = 1.4))trigonale piramidale CH CH CH

NH CH OH₃ 3 3 2 3PM 30.1 31.1 32.0p.eb., °C –88.6 < –6.3 < 65.0NH NH2 Np.eb., °C 48 34 3< <Sono solubili in acqua.Solubilità e odore• Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua.• Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e alcoli.• La ramificazione aumenta la solubilità.• La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in putrefazione. NH putrescina2H N2 1,4-butandiammina nella carne in putrefazione cadaverinaH N NH2 2 1,5-pentandiammina 11Sintesi di Ammine1. Alchilazione diretta per l’ottenimento di ammine 1°2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°3. Riduzione:– di azidi– di nitrili– di ammidi– di ossime4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni5. Riduzione di nitrocomposti aromatici6. Riarrangiamento di Hofmann7. Riarrangiamento di Curtius 12Sintesi di Ammine1. Alchilazione diretta – ammine 1°• Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1° con meccanismo

S 2.N• Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, andtri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.

RX RX RXRXNH RNH R NH R N R N X+ –3 2 2 3 4NH + RX → RNH + XNu 3+ –3 La reazione'NH + RNH X RNH + NH XB 3+ 4+– – dovrebbe3 2 fermarsi quiRNH + RX → R NH + XNu 2+ –2 2'B NH + R NH X R NH + NH X etc. etc.2+ 4+– –3 2 2

• L’alchilazione non può essere controllata!

• Per fare un’ammina 1° si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniacacon un alogenuro 1° o un tosilato 1° (S 2).N 13Sintesi di Ammine

2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°

• Si usa l’anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può esserealchilata un sola volta.

• Il substrato RX deve essere adatto a S 2, poi si scalda con idrazina.

N N non ulteriormentealchilabileOO O_ R–NHKOH R–X KOH 2K +NH N + N R H O acido ftalico2OO Oftalimmide ftalimmide NH –NH

idrazina₂ + potassica + calore

pK_9a O

Limiti della reazione: NH + R–NH

1) RX solo 1° e 2°

2) produce solo ammine 1° O

Sintesi di Gabriel

Meccanismo

OHOO NHNH₂NH NH NHNH₂ 2 2N-R N-R NHRO O OOO NHNHRNH +2 NHNH O NHRO

ftalazina 1,4-dione 15

Sintesi di Gabriel

Esempi

O ONK H NNH₂ 2O N NHBr 2OO ONKBr NHO 2N H NNHO 2 2 NH₂

Sintesi di Ammine

3a. Riduzione di azidi

• L’azide è un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati

2).1° e 2° non ingombrati (S N Alchil azidi sono esplosivi!

R–X + N → R–N + X^3–

–3 Non si isolano.

• L’azide viene ridotta con LiAlH₄ o con H₂/Pt, Pd o Ni

2OH +3→R–N + LiAlH₄ → R–NH₃

4 2Br N NH₃ 2LiAlH₄ NaN₁) 43 2) H₂ 17

Sintesi di Ammine

3b. Riduzione di nitrili

• Il cianuro C≡N è un buon nucleofilo per S 2.– N/cat o LiAlH fornisce il gruppo –CH NH

• La riduzione del nitrile con H₂ 4 2 2(1 C in più rispetto alla catena originaria)

HNaCN 2 RCH NHR X R C≡N cat. 2 2DMSOBr CN CH NHLiAlH1) 2 24NaCN 2) H O2Sintesi di Ammine3c. Riduzione di ammidi• Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un’ammina 1° o 2°per dare un’ammide. con LiAlH .• Il C=O dell’ammide viene ridotto a CH2 4– ammoniaca dà un’ammina 1°:OO 1) LiAlHNH 43 NHNH 2Cl +2 2) H O3– un’ammina 1° dà un’ammina 2°:O 1) LiAlHO 4CH CH NH N3 2 2 + HN 2) H OCl 3H– un’ammina 2° dà un’ammina 3°:OO (CH ) NH 1) LiAlH3 2 N(CH )Cl N(CH )43 2 3 2+2) H O3 19Sintesi di Ammine3d. Riduzione di ossime OH NHO N 2H /NiNH OH 22H+ 20Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni• È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nellabiosintesi degli ammino acidi.• Si fa reagire un’aldeide o un chetone in presenza di un agenteriducente (H /Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN) BH , litio2 3

3cianoboroidruro Li(CN) BH , sodio acetatoboroidruro Na(Ac) BH)3 3 3con:
1. ammoniaca: si ottiene un’ammina primaria
2. un’ammina primaria: si ottiene un’ammina secondaria
3. un’ammina secondaria: si ottiene un’ammina terziaria 21Sintesi di Ammine
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
1) LiAlHNHO NH 4 NH31) 2++ 2) H OH 3 ammina 1°immina CHCH 1) LiAlHCH NHO 33 43 2 N HN+H+2) 2) H O3immina ammina 2°H C CH H C CH3 33 3 NO N(CH ) NH Na(CH COO) BH3 2 3 3H H3) H+ CH COOH3sale di imminio 22Sintesi di Ammine
5. Riduzione di nitrocomposti aromatici
• È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline.
• –NO può essere ridotto a –NH in diverse condizioni:2 2– un idruro e un acido di Lewis (NaBH + NiCl )4 2– un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl,Zn/AcOH (Clemmensen))– per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO ) o omogenea2(RuCl (PPh ) ).2 3 3CH CHZn, HCl 33 EtOHNO NHo

CO₂H

Riarrangiamento di Curtius

OO H O∆ 2CC :: R–N=C=ON−N≡N: RNH + CORN=N=N:R 2 2+:: :N≡N:

26 Reattività delle Ammine

27 Basicità

• Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido.
• Ammoniaca ha pK = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi più forti dell'ammoniaca (pK 9.8 – 11).
• La basicità dipende da: