Chimica Organica

Reazione di inversione di Walden

Quando il nucleofilo si avvicina da una direzione opposta all'alogenuro uscente, si verifica un'inversione della stereochimica dell'atomo di carbonio chirale. Ad esempio, una molecola di (S)-2-bromobutano può reagire con uno ione idrossido OH-, un forte agente nucleofilo che attacca il carbonio elettrofilo dell'alogenuro alchilico. Il nucleofilo si avvicina al carbonio elettrofilo dalla parte opposta rispetto all'alogeno, che contiene una serie di coppie elettroniche libere che ostacolano l'avvicinamento dello ione idrossido. Inizialmente si forma parzialmente un legame tra l'idrossido e il carbonio del substrato e parzialmente si dissocia il legame tra il carbonio e il bromo. Questo stato di transizione viene indicato tra parentesi quadre con il simbolo della doppia croce. Da questo stato di transizione, la molecola evolve fino a una completa dissociazione del bromuro e una completa formazione del legame tra il carbonio e l'idrossido.

legame C–OH. Nello stato di transizione, carbonio, idrogeno, metile e gruppo etile si trovano tutti sullo stesso piano, mentre i gruppi entrante e uscente sono perpendicolari rispetto al piano individuato dagli altri tre sostituenti. Alla fine della reazione, il prodotto invece torna a una classica geometria tetraedrica, in cui uno dei vertici è occupato dal gruppo idrossido. In questo caso, il prodotto è un alcol (il gruppo idrossido si è sostituito all'alogeno) e, inoltre, la configurazione del centro chirale è di tipo R: si osserva quindi un'inversione di configurazione rispetto al reagente, caratteristica delle reazioni S 2. Da un punto di vista del profilo energetico, un reazione S 2 è una reazione che procede in un unico stadio e, a seconda delle caratteristiche di reagenti e prodotti, si avranno maggiori o minori energia di attivazione ed energia di reazione. L'equilibrio di reazione e la velocità di reazione possono

essere modulati da una serie di fattori che alterino il profilo direazione. Per esempio, se in una data condizione si ottiene un innalzamento dell’energiadei reagenti, allora si avrà una diminuzione dell’energia di attivazione e, pertanto, lareazione procederà più rapidamente. Se, invece, l’energia dello stato di transizioneaumenta, aumenterà anche l’energia di attivazione e la reazione sarà più lenta.

Uno dei fattori che influiscono sulla velocità di reazione è la caratteristica chimica delsubstrato; in particolare, una proprietà influisce fortemente sulla velocità di reazione,stericoossia l’ingombro del carbonio elettrofilo o, da un altro punto di vista, la suaaccessibilità: quanto più il carbonio elettrofilo è accessibile, tanto più rapidamenteavviene la reazione; quanto più l’intorno del carbonio elettrofilo è ingombrato da altriatomi,

tanto più lentamente avviene la reazione. Per esempio, il bromometano presenta un atomo di bromo legato a un carbonio metilico; poiché gli atomi di idrogeno sono molto piccoli, l’atomo di carbonio è facilmente accessibile da un potenziale nucleofilo. Se a questa molecola si aggiunge un gruppo metile, formando il 2-bromopropano, si osserva una leggera diminuzione dell’accessibilità del carbonio dovuta alla presenza di questo gruppo. La situazione procede progressivamente con l’aumentare del numero di gruppi metilici, fino ad arrivare a un substrato con un carbonio terziario, quasi inaccessibile a un nucleofilo. Questa condizione si riflette decisamente sulla velocità di reazione relativa: su una scala arbitraria, assegnando velocità 1 alla reazione di attacco S 2 su un substrato primario, la reazione con un substrato metilico è 30 volte più veloce; la velocità di reazione con un substrato secondario risulta essere

decisamente inferiore, così come inferiore è la situazione di un carbonio secondario ma fortemente sostituito; per un carbonio terziario, la reazione risulta essenzialmente impossibile, quindi viene attribuita velocità 0.58

Alogenuri alchilici con carboni ingombrati sono anche quelli che contengono legami multipli. Per esempio, un alogenuro vinilico non è reattivo alla reazione S2 in quanto il carbonio, per la sua partecipazione al legame π, risulta non accessibile da parte di un nucleofilo. Lo stesso vale per il cosiddetto alogenuro arilico, molecola in cui l'alogeno è legato direttamente a un gruppo benzenico. In conclusione, le reazioni S2 avvengono solamente quando il substrato risulta poco ingombrato.

Per quanto riguarda il gruppo entrante, anch'esso può influenzare la velocità di reazione per via del suo carattere nucleofilo: quanto maggiore è il carattere nucleofilo, tanto più rapidamente avviene la reazione.

La carica negativa viene delocalizzata su un volume maggiore. Substrati in cui il gruppo uscente è base forte, invece, sono poco reattivi alla sostituzione nucleofila del secondo ordine (come i fluoruri alchilici, gli alcoli, gli eteri e le ammine). Un altro fattore che può influire sulla spontaneità della reazione di sostituzione nucleofila del secondo ordine è il solvente. Esso, infatti, partecipa come agente esterno alla reazione, ma non è necessariamente inerte rispetto alla reazione. In particolare, si trova che alcuni solventi sono molto propensi a interagire in maniera non covalente con i soluti, soprattutto quelli che contengono idrogeni con parziale carica positiva che vanno a coordinare i nucleofili presenti nell'ambiente di reazione (come acqua o alcoli); quando questo accade, il nucleofilo è ben solvatato, circondato dalle molecole di solvente, per cui tendenzialmente risulta meno reattivo, proprio perché la sua energia

diminuisce solventi polari protici, grazie alla solvatazione. Questi tipi di solventi, detti non sono quindi solventi polari aprotici, dei buoni solventi per una reazione S₂; lo sono invece i cosiddetti N in cui gli idrogeni non sono legati a un atomo elettronegativo e sono così meno in grado di formare una solvatazione degli anioni. Solventi di questo tipo sono, ad esempio, dimetilsolfossido (DMSO), dimetilformammide (DMF), esametilfosforammide (HMPA), cianuro di metile; in questi casi, gli idrogeni sono legati ad atomi di carbonio (legame covalente non polare) oppure ad atomi di azoto, meno elettronegativi rispetto all'ossigeno presente nei solventi polari protici. Quindi, queste molecole sono sì polari, importanti per far avvenire la reazione S₂, però non sequestrano in maniera eccessiva i nucleofili, consentendo un buon progredire delle reazioni.

In conclusione, la reazione S₂ avviene in un unico stadio; altra caratteristica di questo tipo di reazione è

la particolare stereochimica: poiché il nucleofilo entrante attacca il substrato dalla parte opposta rispetto al gruppo uscente, la reazione si conclude con un'inversione di configurazione sul centro stereogenico. Inoltre, la natura del substrato ha una forte influenza sulla reattività: la reattività è pressoché nulla con substrati terziari e aumenta al diminuire dell'ingombro sterico sul carbonio elettrofilo. Infine, la cinetica per questa reazione è una cinetica del secondo ordine: la velocità di reazione è data dal prodotto tra una costante cinetica, la concentrazione dell'alogenuro alchilico e la concentrazione del reagente nucleofilo. L'ordine di reazione, infatti, è dato dalla somma degli esponenti che compaiono sulle concentrazioni nell'equazione cinetica. Si deduce, quindi, che la variazione della concentrazione dell'alogenuro alchilico e/o del nucleofilo andrà a influire sulla

velocità di reazione. Queste particolari caratteristiche distinguono la reazione di sostituzione nucleofila del secondo ordine da altri tipi di meccanismi.

Se un alogenuro alchilico viene fatto reagire con acqua per ottenere un alcol e l'acido alogenidrico (come l'acido bromidrico), la reattività risulta essere molto bassa per il bromuro di metile e via via aumenta all'aumentare nel numero di residui alchilici, tanto che l'alogenuro alchilico con il bromo legato al carbonio terziario risulta estremamente più reattivo. Questo risultato contraddice apparentemente le regole che riguardano la sostituzione nucleofila del secondo ordine, per cui la sostituzione del bromo con l'idrossido non avviene su substrati terziari. Infatti, in questo caso, il meccanismo di reazione non è quello della S2. Nel caso di un alogenuro alchilico terziario, la dissociazione spontanea dell'alogeno porta alla formazione di un carbocatione, specie reattiva.