Riassunto esame Chimica farmaceutica 1, prof. Caccialanza

DIURETICI

Inibiori della Anidrasi carbonica

Sono i meno usati perché inducono tachifilassi, ma hanno avuto un ruolo importante nella

comprensione della fisiologia e nella farmacologia del rene.

SAR: Il gruppo farmacoforo è il gruppo sulfamidico, che è legato ad una porzione aromatica o

eteroaromatica. Data la somiglianza del gruppo sulfamidico con l’ acido carbonico, il diuretico

inibisce l’enzima, attraverso l’interazione del suddetto gruppo con lo zinco presente nell’enzima.

L’anidrasi carbonica è un enzima Zn-dipendente che catalizza la reazione reversibile di idratazione

della CO2

MECCANISMO D'AZIONE: Gli inibitori dell’anidrasi carbonica sono molto potenti

( IC50 per l’acetazolamide è 10 nM). Inibiscono e l’enzima citoplasmatico e quello legato alla

membrana, impedendo il riassorbimento di NaHCO3 nel tubulo prossimale e favorendone

l’escrezione. Data l’abbondanza di enzima sulla membrana luminale, il farmaco deve inibire molte

molecole di enzima, prima che si manifesti l’effetto.

Il principale sito di azione di questi diuretici è il tubulo prossimale, ma agiscono anche a livello dei

dotti collettori, dove inibiscono la secrezione di acidi titolabili ( acidi di origine metabolica) e di

NH3.

Una conseguenza dell’aumento dell’escrezione urinaria di HCO3 e dell’inibizione della secrezione

degli acidi titolabili è l’aumento del pH urinario ( circa 8) ed il manifestarsi dell’ acidosi

metabolica.Non appena ciò si verifica, forse il carico filtrato di HCO3 diminuisce ed esso viene

riassorbito in toto.

Questi diuretici determinano anche una notevole escrezione di Na+,di K+ ( l’escrezione del K+ è

una conseguenza della presenza di un’alta concentrazione di Na+ a livello del tubulo distale) e di

fosfati (il meccanismo non è noto). Non influenzano invece l’escrezione di Ca2+,di Mg2+e di Cl-, il

quale è riassorbito e recuperato a livello dell'ansa di Henle.

IMPIEGHI: Trattamento dell’edema. Questi farmaci però non sono molto efficaci se impiegati in

monoterapia, quindi sono poco usati. In terapia combinata con altri diuretici che bloccano il

riassorbimento di Na+, determinano una risposta natriuretica nei pazienti con una bassa escrezione

di Na+ e resistenti alla monoterapia con diuretici. Terapia del glaucoma secondario. Antiepilettici.

Profilassi del mal di montagna. Correzione dell’alcalosi metabolica indotta da un

diuretico per aumento dell’escrezione di H+.

EFFETTI COLLATERALI: Presentano gli stessi effetti collaterali dei sulfamidici:

mielodepressione, tossicità cutanea, lesioni renali e reazioni allergiche in pazienti ipersensibili.

A dosi elevate possono determinare sonnolenza. Una causa degli effetti collaterali è

l’alcalinizzazione dell’urina e l’acidosi metabolica. Provocano calcolosi renale e coliche uretrali per

precipitazione dei Sali di fosfato di calcio nell’urina alcalina. Riducono la velocità di escrezione

delle delle basi organiche deboli.

Benzotiazidi Cl S2O-N2H X S2O-N2H

R''' R'' SO R' R'' C=O-R'

Serie Solfonilica Serie Carbonilica

SAR SOLFONICA: R'' – gruppi lipofili = aumento durata ed effetto.

R''' – Alchilico= diminuzione polarità e aumento della durata d'azione.

R'- gruppo elettroattrattore a marcata attività diuretica.

MECCANISMO D'AZIONE:Sono solfonamidi analoghi della benzotiadizina. Inibiscono la pompa

Na+-Cl- nel tubulo distale, inducendo maggiore escrezione di NaCl. Probabilmente competono con

il sito di legame del Cl-.

FARMACOLOGIA: Hanno una efficacia moderata perché il carico filtrato di sodio è in gran parte

riassorbito prima del tubulo distale. Alcuni diuretici tiazidici inibiscono l’anidrasi carbonica.

Determinano una maggiore escrezione di potassio e, in acuto, di acido urico. Nella terapia cronica

riducono l’escrezione di Ca2+, forse a causa di un maggiore riassorbimento prossimale. L’uso

cronico può causare ipomagnesemia soprattutto nei pazienti anziani. Attenuano la capacità del rene

di produrre urina diluita perché inibiscono il trasporto nel tratto corticale diluente. Di contro non

alterano la capacità di produrre urina concentrata, perché questo tratto del tubulo non partecipa alla

formazione dell’ipertonia midollare. I diuretici tiazidici sono acidi deboli e quindi sono secreti nel

tubulo prossimale

IMPIEGHI: Trattamento dell’edema associato a patologie cardiache, renali ed epatiche. Trattamento

dell’ipertensione sia in monoterapia (soprattutto il clortalidone e l’idroclorotiazide) sia in terapia

combinata con altri antipertensivi e con un risparmiatore di K+(dose < 25mg). L’efficacia dei

tiazidici diminuisce in seguito al calo della GFR, ad eccezione del metozolone. Trattamento

dell’osteoporosi (riducono l’escrezione urinaria di Ca2+). Trattamento del diabete insipido

nefrogeno (riduzione del volume urinario con un meccanismo poco chiaro). Trattamento dello

scompenso cardiaco moderato. Presentano sinergismo con i diuretici dell’ansa e questa associazione

può essere utile qualora si manifesti resistenza ai diuretici dell’ansa.

INTERAZIONI: Riduzione degli effetti degli anticoagulanti, degli uricosurici e dell’insulina.

Potenziamento degli effetti del litio, dei glicosidi digitalici e dei diuretici dell’ansa. La loro efficacia

è ridotta dai FANS, dagli agenti che sequestrano gli acidi biliari (riduzione dell’assorbimento dei

tiazidici) e dalla metenamina (per alcalinizzazione dell’urina). L’interazione più grave è quella con

la chinidina, in quanto l’ipokaliemia indotta dai tiazidici aumenta il rischio di torsione di punta

provocate dalla chinidina. La torsione di punta è un’aritmia causata da una ripolarizzazione

ventricolare anomala.

EFFETTI COLLATERALI: • Gli effetti collaterali più gravi sono correlati ad alterazioni del

bilancio idrico-salino. La deplezione di K+ è dose-dipendente. Un trattamento cronico anche a

basso dosaggio causa ipokaliemia con possibile insorgenza di torsioni di punta o di fibrillazione

ventricolare. Disfunzioni erettili, come altri agenti antipertensivi. Iperglicemia e Ipercolesterolemia.

Diuretici dell'ansa

MECCANISMO D'AZIONE: Bloccano il simporto Na+-K+-2Cl- nel tratto principale ascendente

dell’ansa di Henle. Sono molto efficaci (diuretici drastici), perché a questo livello è riassorbito il

25% del carico di Na+ filtrato e perché i segmenti del nefrone a valle di questo tratto non sono

dotati della capacità di riassorbimento necessaria a recuperare il flusso di escreto.

Il meccanismo molecolare con cui questi diuretici bloccano il symporter non è noto. Probabilmente

si legano al sito di legame del Cl-, localizzato nel dominio transmembrana. Inibiscono anche il

riassorbimento di Ca2+ e di Mg2+, perché annullano la differenza di potenziale transepiteliale.

IMPIEGHI: • L’impiego principale è nel trattamento dell’edema polmonare acuto, perché

incrementano la capacitanza venosa (soprattutto la furosemide) ed inducono una natriuresi

immediata, riducendo la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e migliorando

l’edema.Trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Nei con ritenzione idrica la dose iniziale è

di 40 mg die, poi il dosaggio si aumenta finchè non si normalizza la diuresi.Trattamento

dell’ipertensione. Trattamento dell’edema associato alla sindrome nefrosica e refrattario ad altri

diuretici

FARMACOLOGIA: Determinano maggiore escrezione di Na+, K+, Ca2+, Mg2+, K+, HCO3- e

fosfati (solo i diuretici a struttura sulfamidica, come la furosemide). La maggiore escrezione di K+ è

in parte CONSEGUENZA della presenza di una > concentrazione di Na+ nel tubulo distale.I

diuretici dell’ansa, in acuto, aumentano l’escrezione di acido urico. In cronico, invece, la

diminuiscono, perché, a causa della deplezione di liquidi, si ha un maggiore riassorbimento di acido

urico e perché competono per il meccanismo di trasporto degli acidi nel tubulo prossimale con

conseguente minore escrezione. In ultimo interferiscono con il meccanismo di concentrazione

dell’urina. I diuretici dell’ansa aumentano il flusso ematico renale attraverso un coinvolgimento

delle prostaglandine. I FANS infatti diminuiscono la risposta ai diuretici dell’ansa, perché

inibiscono l’aumento del flusso ematico renale mediato dalle prostaglandine. Bloccano il TGF,

inibendo il trasporto di sali nella macula densa. Stimolano il rilascio di renina attivando il sistema

renina-angiotensina-aldosterone.

EFFETTI COLLATERALI: ipokalemia, ipocalcemia, ipomagnesia, con rischio di aritmie,

trombolisi. Ototossicità. Iperglimia e ipercolesterolemia.

Risparmiatori di Potassio

MECCANISMO D'AZIONE: favoriscono il riassorbimento di Na e l'escrezione di K nel tubulo

distale e nel tratto collettore. Detti anche antialdosteronici, agiscono nella parte terminale del tubulo

distale e nel dotto collettore. L'aldosterone consente fisiologicamente il riassorbimento di sodio ed

acqua; viene inibito attraverso l'uso di antialdosteronici come: lo Spironolattone agonista vero e

proprio del recettore dell'aldosterone, il triamterene e l' amiloride, che esplicano un antagonismo

indiretto nei confronti dell'aldosterone per il blocco dei canali del sodio. In ogni caso trattasi di

farmaci che impediscono il riassorbimento di sodio ed acqua senza provocare squlibri ionici e

perdita di potassio, in quanto agiscono inibendo il trasportatore deputato all'entrata di ioni sodio e

all'uscita di ioni potassio. L'effetto farmacologico è meno efficace dei precedenti, perciò vengono

impiegati in associazione con i tiazidici e con i diuretici dell'Ansa per ridurne l'effetto di

ipopotassemia. Per il loro effetto antagonista nei confronti dell'aldosterone, possono anche essere

impiegati in caso di iperaldosteronismo. COLINERGICI

EFFETTI MUSCARINICI:

Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole esocrine e

della muscolatura liscia:

Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole

lacrimali. Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene

dipendano solo in parte dall’innervazione parasimpatica. Stimolazione della muscolatura liscia dei

bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare, della vescica e degli ureteri.

Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere

la pupilla contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina. Rilassamento degli<