Riassunto esame Chimica farmaceutica 1, prof. Caccialanza

Esame di stato chimica farmaceutica 1

Antifungini

Derivato imidazolico

SAR: Importante al fine dell'attività: Raddoppio molecolare dell'anello imidazolico. OH che ne aumenta la lipofilia.

Meccanismo d'azione: Farmaco antifungino, antimicotico. Agisce inibendo la P450 fungino; questa inibizione impedisce la conversione dell'anosterolo in ergosterolo, un componente essenziale per la membrana citoplasmatica dei funghi.

Farmaci che agiscono sul metabolismo fungineo

SAR: Scheletro spiro-benzofuran-cicloesenico. Due centri chirali.

Meccanismo d'azione: Si deposita negli strati cheratinizzati della pelle, rendendoli resistenti all'attacco dei miceti. Inibisce, inoltre, la sintesi dell'acido nucleico per legame all'RNA fungino. Agisce, dunque, da antimicotico attraverso binding della tubulina e inibizione della divisione cellulare.

Tossicità: Poco tossica, ma a dosi elevate provoca leucopenia.

Somministrazione: Efficace per OS, talvolta per uso topico.

Uso: Dermatofitosi.

Antistaminici

Gli antistaminici agiscono sui recettori dell'istamina, inibendone l'attività. I recettori dell'istamina sono di tre tipi: H1, H2, H3 di cui l'ultimo non è ben conosciuto. Gli H1 si trovano sulla cute e bronchi. Gli H2 sono localizzati a livello dello stomaco.

Anti H1

Gli antistaminici H1 sono divisi in due generazioni: prima e seconda. La differenza tra questi è che i primi sono poco selettivi inducendo un alto potere sedativo per effetto a livello del SNC anche sui recettori muscarinici con blocco dell'azione dell'acetilcolina. Mentre i secondi essendo selettivi e polari non attraversano la BEE determinando una blanda sedazione.

Struttura generale anti H1: Ar' R' X-CH2-CH2-NAr” R”

SAR: Ar' e Ar” costituiscono la porzione lipofila. I sostituenti in PARA ai 2 anelli aromatici (Ar', Ar”) aumentano la potenza d'azione inibendo il metabolismo degradativo e migliorando la distribuzione del farmaco. I sostituenti in ORTO diminuiscono la potenza antistaminica aumentando quella antimuscarinica. R' e R”, sostituenti dell'N ammonico, devono essere di piccole dimensioni perché altrimenti si verifica la perdita dell'attività. Se si forma l'anello PIPERINO o PIRROLINICO (ciclizzando), l'attività antistaminica permane ma si avranno effetti collaterali di tipo sedativo.

Meccanismo d'azione: Antagonisti dei recettori H1 localizzati sulla pelle e nei bronchi. Competono con l'istamina in modo che questa non si leghi ai suoi recettori e inibendo dunque vasocostrizione, edemi e attivazione dei mediatori dell'infiammazione.

Caratteristiche e impieghi: Contro reazioni allergiche (rinite, orticaria e febbre da fieno). Non contro asma. Scopolamina, prometazina e difenidramina sono anti H1 utilizzati anche come antiemetici in mal di moto e gravidanza.

Farmacocinetica: Per os, metabolizzati nel fegato su P450. Durata d'azione 4-6 ore e alcuni come la Loratidina (II°) anche fino a 12 ore.

Interazioni: Con alcuni antibiotici come ketoconazolo o macrolidi che inibiscono il P450 aumentando la concentrazione plasmatica fino a dosi tossiche. Altre interazioni con farmaci sedativi per potenziamento dell'effetto sedativo.

Effetti collaterali: Principale effetto collaterale si può constatare alla dose tossica per blocco dei canali del K. Questo comporta tossicità cardiaca e aritmie ventricolari. Altri effetti si hanno per azione antimuscarinica ed effetti quali sedazione, stipsi, secchezza della fauci e ritenzione urinaria.

Anti H2

Struttura generale anti H2: HN NR' R'' R'''

SAR: Struttura idrofila debolmente basiche sintetizzata sulla base della struttura dell'istamina. Non attraversano la BEE perché idrofile. La riduzione della basicità e l'allungamento della catena laterale determina l'attività antagonista. R' = gruppo elettrodonatore e stericamente poco ingombrante; R'' = gruppo elettroattrattore. Spaziatore molecolare importante perché permette la giusta distanza tra il gruppo aromatico e R''' al fine di potenziare l'attività antagonista. R''' = gruppo polare non cationico. Promuove l'attività. Anello imidazolico = non essenziale per l'attività e può essere anche sostituito da anelli pentatomici purché basici. Se è presente l'anello imidazolico è necessario garantire la stabilità nella forma tautomerica Z.

Meccanismo d'azione: Antagonisti competitivi dei recettori H2 presenti sulle cellule parietali gastriche. L'istamina stimola quest'ultime nella secrezione nel lume gastrico di maggiori quantità protoni con la pompa H+/K+. Azione antiacida con riduzione della secrezione acida del 90%. Selettivi per gli H2.

Caratteristiche e impieghi: Gli antagonisti H2 inibiscono la secrezione acida basale (a digiuno) e notturna; inoltre inibiscono la secrezione acida stimolata da: cibo, distensione del fondo dello stomaco, farmaci. Utilizzati in ulcera gastrica e duodenale, sindrome Zollinger-Ellison, reflusso gastro-esofageo, pre-anestesia.

Farmacocinetica: Per os; assorbimento rapido dopo 1-2 ore massimo; durata effetto 2/3 ore; eliminati immodificati dalle urine.

Interazioni: Solo per la cimetidina perché inibisce l'attività del P450, rallentando il metabolismo di molti farmaci che sono substrato delle ossidasi epatiche.

Effetti collaterali: Rari e ascrivibili al limitato ruolo fisiologico degli H2 in organi diversi dallo stomaco, inoltre non attraversano la BEE. Gli unici sono cefalea, nausea, vertigini, stanchezza, allucinazioni, dolori all'addome e reazioni cutanee.

Inibitore della pompa protonica: Omeprazolo

Anello piridinico, catena metil-sulfinica, sistema benzoimidazolico.

SAR: Base debole (pKa= 4) passa attraverso le membrane biologiche. A pH neutro il farmaco è inattivo. Importante al fine dell'attività: Anello piridinico, catena metil-sulfinica, sistema benzoimidazolico sostituito.

Meccanismo d'azione: Inibizione irreversibile dell'enzima H+/K+/ATPasi che catalizza lo scambio di H+ intracellulari con K+ extracellulari nelle cellule parietali della mucosa gastrica, riducendone l'acidità a livello della mucosa gastrica. Selettivo ed efficace.

Impieghi: Ulcere gastriche, duodenali ed esofagee, protettori dello stomaco in terapie con farmaci che potrebbero lesionare la mucosa gastrica.

Farmacocinetica: Per os; durata d'azione 24/48 ore.

Interazioni: Non gravi. Può essere un potenziale inibitore del metabolismo epatico di alcuni farmaci per interazione con P450 (come il diazepam).

Effetti collaterali: Rari e non gravi: eruzioni cutanee e innalzamento transitorio delle aminotransferasi epatiche. Trattamento prolungato può provocare ipergastrinemia con conseguente blocco dell'acidità (iperplasia).

Anestetici locali

Gli anestetici locali derivano dalla cocaina che ha azione anestetica: altera reversibilmente la capacità di condurre il dolore se messa a contatto con una fibra nervosa. Il gruppo farmacoforo importante è l'anello aromatico che deriva dalla condensazione di 2 eterocicli (piperidina a 6C e pirronidina a 5C). La coca provoca il blocco della ricaptazione di norepinefrina e dopamina provocandone un accumulo a livello recettoriale con conseguente aumento dell'attività adrenergica. Blocca i canali Na+/K+ cosicché Na+ non stimola più il nervo.

SAR: Ammine debolmente basiche, costituite da un terminale idrofilo, una catena intermedia (esterica o amidica) ed un terminale lipofilo. Il gruppo amminico è la componente idrofilica e il gruppo aromatico è la componente idrofoba. La catena intermedia aumenta la lipofilia. Il nucleo tropanico è formato dalla condensazione di 2 anelli, uno a 5C e uno a 6C. In posizione 2 e 3 dell'anello piperidinico ci sono 2 funzioni esteree, in particolare in 3 è presente un estere benzoico responsabile dell'azione anestetica. Legami H: possono sostituire l'estere con una funzione ammidica e una funzione etere con un carbonile semplice. Spaziatore molecolare a 2,3 termini si ottengono risultati ottimali.

Meccanismo d'azione: Inibiscono la conduzione nervosa bloccando i canali del sodio presenti su tutte le membrane delle cellule eccitabili. Questi tipi di farmaci alleviano o eliminano la sensazione algica, agendo direttamente a livello del tessuto nervoso. Il loro punto di azione sono i canali al sodio voltaggio-dipendenti presenti nei neuroni. Questi farmaci penetrano all'interno della fibra nervosa e bloccano la conduzione dell'impulso agendo sul potenziale d'azione, attraverso il blocco della conduttanza al sodio. Vengono generalmente somministrati in concomitanza con dei vasocostrittori, per prolungare la presenza dell'anestetico sul sito d'azione evitando la sua diffusione a livello sistemico.

Impieghi: Prevenzione del trattamento del dolore acuto di derivazione chirurgica o traumatica.

Farmacocinetica: L'assorbimento è proporzionale alla vascolarizzazione dell’area e favorito dall’effetto vasodilatatore. L'epinefrina prolunga l’effetto e riduce la tossicità sistemica. Rapida rimozione per via urinaria che ne diminuisce la durata d’effetto.

Effetti collaterali: Presenta tossicità sistemica e locale.

• Tossicità sul SNC: Sedazione per iniziale depressione; successiva eccitazione con vomito e convulsioni; profonda depressione che si traduce in coma. (N.B. Le convulsioni si possono trattare con diazepam per ridurre il consumo di O2 a livello cerebrale e ventilazione artificiale)
• Tossicità cardiovascolare: con vasodilatazione, ipotensione e ipossia, emotossicità.
• Tossicità locale: citotossicità con infiammazione e lisi cellulare.

Ansiolitici-benzodiazepine

SAR: Configurazione S determina risposta ottimale. Anello 5-fenil-1,4 benzodiazepin-2-one. Per la risposta ansiolitica è necessario il nucleo a 7 termini condensato quasi sempre con un fenile in 6 e 7. Anello A: Anello benzenico può essere un tiofene; può inoltre presentare sostanze elettroattrici come alogeni e No2 (aumento azione ipnotica) che ne aumentano l'attività ansiolitica. Anello responsabile dell'interazione recettoriale. Anello B: Nucleo diazepinico, la presenza di un N alchilato in 1 aumenta l'attività. Il carbonile in 2 è importante per il legame H con il recettore in quanto accettore di protoni. Posizione 3 meglio se libera o con piccoli sostituenti. Doppio legame in 4-5 fondamentale per l'azione agonista. Se in 3 è presente un OH- aumento della idrofilia. Anello C: Anello Aromatico che se sostituito in ORTO da alogeni aumenta l'attività. Se sostituito in PARA diminuisce l'attività. Il bromazepam anello C=piridinico.

Meccanismo d'azione: Incrementano la potenza di un neurotrasmettitore inibitorio, il GABA, provocando di conseguenza sedazione; al contrario dei farmaci antidepressivi che aumentano la secrezione di neurotrasmettitori eccitatori del SNC (ovvero aumentano il tono eccitatorio), gli ansiolitici aumentano il tono inibitorio del SNC stesso (in gergo si dice che aumentano il tono GABAergico). Il GABA è di tipo inibitorio: dice ai neuroni, su cui agisce, di rallentare gli impulsi nervosi o smettere di generarli.

Impieghi: Oltre a un vasto impiego come ansiolitici vengono utilizzati con successo per l'insonnia, come miorilassanti, anticonvulsivanti e anche in alcune procedure anestetiche.

Farmacocinetica: Le benzodiazepine disponibili al giorno d'oggi sono innumerevoli e si differenziano in base alla durata d'azione (emivita) e alla velocità d'azione.

Interazioni: Le benzodiazepine interagiscono, aumentandone gli effetti sedativi, con altri farmaci psicoattivi compresi altri ipnotici, alcuni antidepressivi. I tranquillanti maggiori o neurolettici, gli anticonvulsivanti, gli antistaminici sedativi, gli oppiacei e, soprattutto, l'alcool. I pazienti che assumono le benzodiazepine devono essere avvertiti di queste interazioni. Se sono stati assunti farmaci tranquillanti, in dose eccessiva, le benzodiazepine possono aumentare il rischio di mortalità.

Effetti collaterali: L'uso protratto di benzodiazepine come sonniferi può avere degli effetti molto dannosi sul delicato equilibrio sonno-veglia; per questo motivo le terapie farmacologiche per i disturbi del sonno vanno sostenute per brevi periodi (massimo alcune settimane, mai mesi). Dipendenza psichica e fisica, depressione, turbe della memoria e effetti stimolanti paradossi come ansia incubi e allucinazioni.

Antidepressivi

SAR: Presenza dell'anello 6-7-6 e del gruppo “dirigente” a 3 C, se si sostituiscono gli anelli si diminuisce l'attività. Allungamento o diminuzione della catena R1 determina perdita dell'attività.

Meccanismo d'azione: Agiscono attraverso l'inibizione non selettiva (o, in alcuni casi selettiva per la noradrenalina) della ricaptazione delle monoamine. Il principale effetto consiste nel blocco della ricaptazione delle ammine dalle terminazioni nervose, probabilmente per competizione con il trasportatore. Molti di questi farmaci, inoltre, interagiscono con recettori neurotrasmettitoriali, tra cui i recettori colinergici muscarinici, i recettori serotoninergici e i recettori istaminici.

Impieghi: I farmaci antidepressivi triciclici sono usati principalmente nel trattamento dei disturbi dell'umore e disturbi bipolari, in particolare nelle varianti resistenti al trattamento, in molti casi non sono più, infatti, i farmaci di prima scelta. Possono essere impiegati anche nel trattamento di numerosi disordini tra cui i casi di ansia, fobia sociale, disturbo ossessivo-compulsivo, panico, disturbo post traumatico da stress, dismorfofobia, disturbi alimentari, sindrome dell'intestino irritabile e sindrome di Tourrete.

Farmacologia: La maggior parte dei TCA agiscono principalmente come inibitori non selettivi della ricaptazione di serotonina e noradrenalina bloccando il trasportatore della serotonina e della noradrenalina rispettivamente. Ciò provoca un aumento della concentrazione simpatica di questi e pertanto un incremento nella trasmissione nervosa. Hanno affinità trascurabile per il trasportatore della dopamina e pertanto non hanno alcuna azione come inibitori della ricaptazione di dopamina. Si ritiene che sia la serotonina sia la noradrenalina svolgano un ruolo nella depressione e nell'ansietà, ed è dimostrato che un aumento della loro attività ha effetti positivi su questi disordini mentali. Oltre all'attività inibitoria sulla ricaptazione di neurotrasmettitori, hanno anche alta affinità come antagonisti recettoriali sui recettori serotoninergici e sui recettori adrenergici, e sui recettori NMDA. I TCA hanno anche una affinità variabile ma generalmente alta nell'antagonizzare i recettori istaminici H1 e H2 così come i recettori muscarinici. Il risultato sono potenti azioni antistaminiche e anticolinergiche. Questi effetti sono generalmente indesiderati nell'azione antidepressiva e contribuiscono ai significativi effetti collaterali di questa classe di farmaci. La gran parte, se non tutti, i TCA sono anche potenti inibitori dei canali del sodio e dei canali del calcio di tipo L e pertanto agiscono come bloccanti canali sodio e del calcio.

Interazioni: Sono metabolizzati dagli enzimi epatici del P450. Cimetidina, Fluoxentina, Antipsicotici, Calcio-antagonisti agendo a livello del P450.