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per questo motivo causa meno dolore. La lincomicina è un prodotto naturale, ma è molto

tossica. La clindamicina invece è un prodotto di semisintesi, derivante dalla lincomicina, in cui

un OH è sostituito con Cl. Questa reazione avviene con inversione della configurazione, perché

la clorurazione segue un meccanismo di SN2. Sono attive sui gram+ e i protozoi. Sono

utilizzate nel caso di acne resistente. Il loro meccanismo d’azione è uguale a quello dei

macrolidi. Infatti le lincosamidi vanno a livello della subunità 50S e bloccano in questo modo la

sintesi proteica. A causa del meccanismo in comune con i macrolidi le lincosamidi possono

originare resistenza crociata con i macrolidi. Non hanno senso quindi delle cosomministrazioni

di antibiotici che abbiano stesso meccanismo d’azione. Subiscono metabolismo epatico. Nelle

lincosamidi si ha la presenza di una serie di centri chirali.

ACIDO FUSIDICO

L’acido fusidico è una molecola con struttura ciclopentanoperidrofenantrenica, quindi ha la

struttura come gli ormoni steroidei. Questa struttura gli conferisce alta lipofilicità. L’acido fusidico

presenta un gruppo acido che permette che questa molecola venga somministrata come sale

sodico via OS. È una molecola di origine naturale prodotta da Fusidium coccineum. È atttivo

contro pochi gram- e poi è attivo contro i gram+. La sua penetrazione nelle cellule avviene per

diffusione passiva, a causa della sua alta lipofilia. L’acido fusidico blocca la produzione proteica

perché lega il fattore di elongazione proteica GTP dipendente e quindi in questo modo blocca la

traslocazione della proteina in fase di elongazione. Si lega altamente alle proteine plasmatiche.

Ha una emivita di 5-6 ore.

MUPIROCINA

La mupirocina ha un nucleo centrale costituito da un piranoside, ovvero da uno zucchero ciclico

con sei termini. Ha due catene molto funzionalizzate. Una in posizione 1 e questa ha una

funzione esterea e poi una in posizione 4 e contiene un epossido. La mupirocina è di origine

naturale, deriva da Pseudomonas. L’anello epossidico e la presenza di molti sostituenti

ossidrilici sulle catene laterali conferiscono alla struttura carattere idrofilo. La mupirocina è attiva

contro i gram+ perché è in grado di passare la parete cellulare, questo non vale per i gram-. La

mupirocina blocca la incorporazione della isoleucina nella catena polipeptidica in fase di

elongazione, perché va a bloccare la tRNA isoleucil sintetasi. La mupirocina fa parte degli acidi

che vengono definiti acidi lipidici. Questa perciò è una molecola anfipatica, che ha sia

caratteristiche idrofile che caratteristiche idrofobe. Viene utilizzata solo topicamente perché in

vivo viene idrolizzata e perde la propria attività. Si possono avere delle resistenze per

modificazione della isoleucil tRNA sintetasi, che non lega più la mupirocina, e quindi non viene

inibita.

AMINOGLUCOSIDI

Gli aminoglucosidi sono delle molecole di origine naturale che derivano da Streptomyces.

Queste molecole sono caratterizzate dalla presenza di una porzione agliconica ciclica a cui

sono legate più e diverse unità zuccherine che possono essere degli amminozuccheri. La

presenza di questi amminozuccheri conferisce delle caratteristiche basiche ai composti. La

porzione agliconica è principalmente costituita da due tipi diversi di agliconi:

- Streptamina1,3 diammino 2,4,5,6 tetraidrossicicloesano.

- Streptidina1,3 diguanido 2,4,5,6 tetraidrossicicloesano.

i legami glicosidici avvengono normalmente in posizione 4-5 oppure 4-6. I derivati 4-5 sono

molto tossici i loro metaboliti e per questo motivo vengono normalmente utilizzati a livello topico.

I derivati agliconici della streptamina non contengono normalmente amminozuccheri. Molto

prodotti sono i derivati contenenti la 2desossistreptamina, oppure la N-N dimetilstreptamina in

cui si ha la presenza di due gruppi metilici, ognuno su una porzione diversa di N.

Gli aminoglucosidi sono normalmente somministrati come miscele di diversi amminoglucosidi.

Kanamicine sono prodotte da Streptomyces kanamiceticus. sono prodotte come una miscela

di diverse kanamicine in cui la A risulta essere la predominante. Sono relativamente stabili dal

punto di vista chimico, ma vengono idrolizzate facilmente da degli enzimi. Invece quando si

parla di stabilità chimica si fa riferimento al PH acido o PH basico. Sono dei farmaci ad ampio

spettro. Possono essere somministrate sia per via parenterale che per OS. Sono utilizzate per il

trattamento della TBC solo in associazione ad altri farmaci. Sono dei farmaci di seconda scelta

a causa dei loro effetti collaterali quali:

- nefrotossicità

- ototossicità.

Questi effetti collaterali si verificano quando sono somministrate per via parenterale. La

kanamicina viene utilizzata per via OS per il trattamento di infezioni intestinali. Gli effetti tossici

dopo somministrazione parenterale sono degli effetti irreversibili che si possono verificare anche

a distanza di molti anni.

Gentamicineprodotte da micromonospora purpureanon possono essere utilizzate con i

micobatteri, ma sono attive soprattutto con i gram-. Ecco perché per la cura della tubercolosi si

usa la kanamicina, che invece è attiva nei confronti dei micobatteri. Le gentamicine sono

utilizzate per via i.m nel caso di infezioni urinarie. Sono nefrotossiche ed ototossiche solo a dosi

molto elevate. Sono incompatibili con i beta lattamici. Infatti queste essendo basiche possono

reagire con l’anello beta lattamico. Quindi non possono essere somministrati

contemporaneamente, ma devono essere somministrati in sede separata.

Ci sono dei derivati sia di origine naturale che di origine semisintetica. Abbiamo detto che la

porzione agliconica può essere diversa da un amminozucchero ad un altro, e si possono avere

anche degli zuccheri amminici e non, e in alcuni casi si hanno dei deidrozuccheri, ovvero degli

zuccheri in cui è avvenuta la eliminazione di acqua e si ha la presenza di insaturazioni. La

sisomicina per esempio contiene un deidrozucchero.

Streptomicina

La porzione agliconica è la streptidina. Si ha un legame glucidico solo in posizione 4. In

posizione 4 è legato lo streptosio che lega poi una molecola di N-metil-glucosammina. I

ricercatori hanno provato a modificare le strutture della streptomicina per vedere se si potesse

modificarne l’attività e la tossicità.

Le modifiche sulla streptidina sono delle modifiche che comportano una perdita di attività.

Le modifiche sullo streptosio non hanno apportato dei miglioramenti nella attività. Per esempio

lo streptosio contiene una porzione aldeidica. Si è provato a ridurla ma è stato osservato come

questa a lungo andare aumenti la tossicità della molecola.

La omologazione del gruppo metilico sull’N della n metil glucosammina, non comporta alcun

miglioramento della attività, anzi si ha una perdita della attività.

La streptomicina si comporta come batteriostatico a basse concentrazioni invece si comporta

come battericida quando viene utilizzata a concentrazioni maggiori. La sua attività consiste nel

legare la subunità 30S dei ribosomi, alterando in questo modo la letture dell’mRNA e portando

quindi alla sintesi di proteine che hanno delle caratteristiche alterate, e sono delle proteine non

senso. La streptomicina viene normalmente somministrata per via parenterale perché non è

assorbita a livello GI. È molto utilizzata, in associazione ad altri farmaci, per la cura del M.

tubercolosis. È attiva sia su gram + che su gram - . entra nella cellula legandosi ai

lipopolissacaridi. Si sviluppano facilmente dei ceppi che sono resistenti.

Gli aminoglucosidi sono dei composti solubili in acqua, e sono dei composti basici che sono

salificati a Ph fisiologico. Sono normalmente somministrati per via parenterale, quando invece

sono somministrati via OS, poiché non vengono assorbiti hanno attività nei confronti di infezioni

a livello GI. Questi farmaci riescono ad entrare nella cellula batterica tramite un trasporto O2

dipendente, quindi non possono essere utilizzati per la cura di infezioni da anaerobi che

risultano essere resistenti in modo intrinseco al farmaco.

Per quanto riguarda il meccanismo con cui si sviluppa la tossicità degli aminoglucosidi, questo

non è ancora stato chiarito del tutto. È stato osservato che la gentamicina, essendo in grado di

chelare gli ioni Fe possa portare alla produzione di radicali liberi che comportano in questo

modo la tossicità. Quindi questa può essere evitata tramite l’utilizzo di molecole che siano

chelanti il Fe oppure delle molecole scavenger di radicali liberi. I radicali liberi risultano essere

tossici per l’ottavo paio di nervi cranici, ovvero i nervi predisposti all’udito.

Per quanto riguarda invece la resistenza agli aminoglucosidi abbiamo detto che ci sono dei

batteri intrisecamente resistenti, e questi sono batteri caratterizzati dalla presenza di un

metabolismo anaerobio che blocca in questo modo l’entrata del farmaco nella cellula. Altro

meccanismo consiste nella modificazione dei ribosomi, in modo che si abbia una perdita della

affinità di legame con gli amminoglucosidi, oppure una modificazione del farmaco attraverso

reazioni di:

- O adenilazione

- O fosforilazione

- N acetilazione.

Poiché queste reazioni di inattivazione avvengono soprattutto sui gruppi OH presenti in

posizione 3 e 4, se questi vengono tolti si riesce in questo modo a rendere più difficile la loro

modificazione e quindi la inattivazione del farmaco. Derivati degli aminoglucosidi in cui mancano

questi OH sono per esempio la tobramicina e la gentamicina.

Gli aminoglucosidi una volta erano molto utilizzati, ora, con l’avvento dei chinoloni, che sono

meno tossici e poco costosi, è stato ridimensionato l’utilizzo degli aminoglucosidi.

È stato osservato che il blocco della produzione di proteine ha a che fare soprattutto con delle

proteine che risultano essere fondamentali per la membrana cellulare dei batteri, quindi una loro

alterazione comporta una modificazione della permeabilità delle membrane.

INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA:

gli inibitori della biosintesi della parete cellulare possono essere divisi in:

- penicilline

- cefalosporine

- cefamicine

- carbapenemi

- monobattami

che funzioni svolge la parete batterica?

- barriera semipermeabile necessaria per selezionare le molecole che devono passare

dall’esterno all’interno.

- Protegge il batterio da variazioni osmotiche della concentrazione dei soluti, ma anche dalla

temperatura.

- Protegge il batterio dall’attacco degli enzimi dell’ospite. Infatti i nostri enzimi in alcuni casi

possono attaccare il batterio che viene riconosciuto come estraneo.

La parete cellulare dei batteri risulta essere di fondamentale importanza per la sopravvivenza

del batterio, ma si deve osservare che i batteri non hanno tutti la stessa parete cellulare, ma si

hanno delle differenze molto evidenti tra gram+ e gram-. In entrambi i casi le unità di base

risultano essere delle unità di NAG e NAMA che si legano a creare in questo modo il peptido

glicano. NAMA altro non è che NAG condensato sull’Oh in posizione 3 con una molecola di

acido piruvico (se ridotto si ottiene acido lattico). Queste unità che andranno a costituire il

peptidoglicano si assemblano man mano all’interno della cellula, e invece la sintesi del

peptidoglicano sarà terminata all’esterno della cellula, grazie all’intervento di una serie di enzimi

che vengono definiti PBP (penicillin binding proteins). Questi enzimi saranno quelli più

facilmente attaccabili dagli antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare. Le unità di

NAM sono in grado di legare una serie di catene recanti degli amminoacidi che possono essere

sia amminoacidi naturali (quindi in configurazione L) che amminoacidi nella configurazione D. i

pentapeptidi legati al NAM sono peptidi in cui gli ultimi due aa terminali sono D-ALA/D-ala.

Questo legame viene rotto dalle carbossipeptidasi, grazie all’intervento dell’OH serinico libero

che hanno nel sito attivo, o anche grazie all’OH fosfoserinico, e poi, grazie all’intervento di

transpeptidasi, si può avere la formazione di legami crociati con degli amminoacidi basici

presenti sulle catene adiacenti, come per esempio la lisina. Il formarsi di questi legami crociati

risulta essere di fondamentale importanza perché permette in questo modo di ottenere una

maggiore resistenza e rigidità del peptidoglicano. Per quanto riguarda invece le differenze nelle

caratteristiche tra gram+ e gram-, nei gram+ si osserva uno strato di peptidoglicano molto più

spessp rispetto a quello dei gram-. Nei gram + si possono avere fino a 40 strati di

peptidoglicano, invece nei gram- si hanno molti meno strati e questi non si trovano a diretto

contatto con la membrana plasmatica, ma si ha la presenza di uno spazio periplasmico.

All’interno del peptidoglicano dei gram- si ha la presenza di acquiporine e altre proteine

necessarie per il passaggio di diverse molecole. Nei gram + si osserva anche che i legami

crociati del peptidoglicano sono mediati dalla presenza di un ponte di pentaglicine, che rende

ulteriormente rigida la struttura. Questo ponte invece non è presente nei gram – che presentano

anche meno legami crociati rispetto ai gram+. Queste differenze nella composizione e struttura

del peptidoglicano fa in modo tale che i gram+ siano molto più suscettibili ai farmaci inibitori

della sintesi della parete batterica.

PENICILLINE

Le penicilline sono stati tra i primi antibiotici ad essere stati scoperti. Questi vennero scoperti da

Fleming che isolò la penicillina G. le penicilline si comportano come inibitori della sintesi della

parete cellulare batterica per il fatto che questi inibiscono l’attività delle PBP. Infatti le penicilline

sono in grado di interferire con il meccanismo d’azione delle PBP per il fatto che imitano il

legame peptidico D-ALA D-ALA e quindi le PBP invece di rompere il legame tra i due aa e

permettere successivamente la formazione di legami crociati, legano le penicilline e le

idrolizzano. In questo modo si avrà una interazione 1:1. Le penicilline si comportano perciò

come farmaci suicidi, perché ogni volta che queste interagiscono con una PBP vengono

idrolizzate e quindi perdono la loro attività. Le PBP legano più facilmente le penicilline rispetto al

peptide per il fatto che le penicilline hanno una struttura molto tensionata che richiama

facilmente l’enzima che le rompe. I vari batteri sono caratterizzati da PBP diverse, e l’antibiotico

può legarsi in zone diverse delle PBP. Le penicilline agiscono inizialmente come batteriostatici,

per il fatto che colpiscono solo quei batteri che stanno sintetizzando il peptidoglicano.

Successivamente però si comportano come battericide per il fatto che il blocco della sintesi

della parete cellulare fa in modo che si abbia la liberazione di acido teicoico che attiva le

autolisine degli altri batteri, che magari non stanno sintetizzando il peptidoglicano, e questi

vanno incontro alla lisi cellulare.

Le penicilline sono di origine naturale e ora ce ne sono anche di origine semisintetica. La prima

penicillina ad essere stata isolata è la penicillina G.

Le penicilline derivano dalla condensazione di due o più amminoacidi.

- la loro struttura è caratterizzata dall’acido 6 ammino penicillanico, costituito dalla

condensazione di acil L cisteinili- D valina.

- Sono caratterizzate dalla presenza di un anello beta lattamico condensato con un anello a 5

termini. Si parla perciò di [3.2.0], dove i numeri indicano gli atomi liberi e zero indica invece il

numero di atomi che fanno da ponte tra i due cicli condensati.

- Sono molto tensionati questi due anelli, e non sono coplanari. Infatti l’angolazione che questi

assumono permette di ottenere una maggiore stabilizzazione della struttura.

- Sono instabili sia in ambiente acido che in ambiente basico. In ambiente acido si sviluppano

dei prodotti di degradazione che in alcuni soggetti possono essere immunogenici e quindi

indurre lo sviluppo di reazioni allergiche.

- Le penicilline sono degli inibitori irreversibili della sintesi della parete cellulare.

- Sono dei composti acidi a causa della presenza del gruppo COOH sul carbonio 2.

- In posizione 3 si hanno due CH3, che sono difficilmente modificabili

- In posizione 4 si ha un atomo di zolfo.

- Il nucleo dei due anelli condensati deriva dalla condensazione e combinazione di cisteina e

valina.

- Le catene laterali invece dipendo dal brodo di cultura in cui cresce streptomyces durante la

fermentazione. Infatti le penicilline sono dei prodotti di fermentazione, ovvero sono dei

metaboliti secondari che vengono prodotti quando la muffa ha già terminato la propria crescita

e ha utilizzato tutti i nutrienti presenti nel terreno.

PENICILLINA G

La penicillina G fu la prima ad essere stata isolata. La penicillina G è molto attiva nei confronti

dei gram+ ma ha lo spettro d’azione che risulta essere limitato. La penicillina G non può essere

somministrata per via orale per il fatto che risulta essere degradata a Ph acido, per questo

motivo viene somministrata per via parenterale ma ha una emivita di circa 30 min, per il fatto

che viene eliminata molto velocemente. È poco tossica, ma in alcuni casi i suoi prodotti derivanti

dalla degradazione acida possono essere allergici, e si possono avere diversi tipi di reazioni

allergiche:

- Acute entro 30 min dalla somministrazioneangioedema, shock respiratorio con bronco

costrizione e disturbi gastrointestinali.

- Immediate tra i 30 minuti e le 48H orticaria e prurito. Infiammazioni locali.

- Ritardatedopo due o più giorni si verificano arrossamenti e perdita di mucosa boccale.

Gli effetti generati dai prodotti di degradazione colpiscono circa il 5-10% della popolazione e

nel caso questi si verifichino è necessario somministrare altri antibiotici inibitori della sintesi

della parete e questi sono per esempio composti come le cefalosporine.

FORME RITARDO DELLA PENICILLINA G

Poiché la penicillina G viene facilmente assorbita e poi facilmente eliminata, e quindi ha una

emivita di circa 30 minuti, è necessario avere delle forme ritardo della penicillina G. la penicillina

G ha un gruppo acido che può essere salificato ottenendo dei sali poco solubili. La minore

solubilità fa in modo che la biodisponibilità sia limitata e si osserva che questi sali poco solubili

possono essere somministrati una volta a settimana. Si hanno il sale di benzatina e il sale di

procaina. Il sale di benzatina è costituito da una molecola di benzatina e due molecole di

penicillina, per il fatto che la benzatina è caratterizzata dalla presenza di due gruppi basici.

Queste forme ritardo della penicillina sono somministrate come sospensioni.

PENICILLINE BIOSINTETICHE

Sono delle penicilline che si ottengono aggiungendo al brodo di coltura della muffa degli acidi

acetici opportunamente modificati, per fare in modo che si possa avere in questo modo

l’ottenimento della penicillina desiderata, che sarà più facilmente isolabile e potrà avere delle

caratteristiche tali per cui risulterà essere più stabile a Ph acido e quindi potrà essere

somministrabile anche via OS. Tra le penicilline biosintetiche si ha la penicillina V

(fenilmetossimetilpenicillina). Questa è somministrata come sale di potassio ed ha una

biodisponibilità orale del 60%. Può essere somministrata anche come benzatina e in questo

caso sarà una sospensione e questa sarà una forma ritardo. La penicillina V ha lo stesso

spettro d’azione della penicillina G, ovvero sarà utilizzata per i gram+ ed è sensibile alle

penicillinasi. La penicillina V è più stabile al PH acido, per il fatto che l’intermedio di

degradazione ha una carica positiva sull’azoto in posizione C6 e questa carica è destabilizzata

dalla presenza dell’anello fenossi che è elettron attrattore. Questo fa si che l’intermedio di

degradazione non si formi facilmente e quindi aumenta la stabilità della molecola in ambiente

acido. Infatti è la velocità di formazione di questo intermedio che influenza tutto il processo.

PENICILLINE SEMISINTETICHE si preparano partendo dall’acido 6 amminopenicillanico in

presenza di cloruri acilici, esteri attivati, anidridi e acidi carbossilici e agenti condensanti.

L’acido 6 ammino penicillanico può essere ottenuto in diversi modi:

- isolazione partendo dai brodi di fermentazione a cui non sono aggiunti i precursori delle catene

laterali. Questo isolamento è molto difficile per il fatto che la muffa se non ha i precursori

necessari per la sintesi delle catene laterali non ha nemmeno lo stimolo per andare a produrre

la penicillina.

- Idrolisi enzimatica della penicillina G

- Idrolisi chimica della penicillina G.

Per la reazione di idrolisi della penicillina G si deve osservare che noi abbiamo la presenza di

una ammide che deve essere idrolizzata per poter ottenere l’acido 6 ammino penicillanico, ma

si ha anche la presenza di un gruppo COOH che risulta essere più facilmente idrolizzabile. Per

questo motivo si deve proteggere il gruppo COOH con MeSiCl e poi si procede alla clorurazione

del gruppo ammidico e poi alla sostituzione del cloruro con BnOH e successiva idrolisi. BnOH

costituisce un buon gruppo uscente che rende in questo modo più facile la reazione di idrolisi.

Con BnOH si intende il gruppo Ch2Phenyl idrossi.

PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA LATTAMASI, MA LABILI A PH ACIDO:

sono delle penicilline in cui si ha un grosso ingombro sterico sulla catena laterale, e questo fa in

modo che si possa avere un mascheramento del gruppo beta lattamico che quindi non viene

attaccato dalle beta lattamasi, ma può lo stesso interagire con le PBP. Sono delle molecole in

qui l’intermedio di degradazione non è destabilizzato e perciò si può formare abbastanza

facilmente. Un esempio è la meticillina in cui si hanno due gruppi fenossi sull’ benzile della

catena laterale. Questi fanno in modo che si possa mascherare il gruppo beta lattamico. Lo

spettro d’azione risulta essere ancora limitato ai gram positivi. Nella meticillina se si spostano i

due sostituenti presenti sul benzene si ha una perdita di attività. Questi devono essere

necessariamente in orto rispetto al gruppo ammidico.

RESISTENTI ALLE BETA LATTAMASI E RESISTENTI AL PH ACIDO

Isossazolil penicilline. Sono caratterizzate dalla presenza di un anello isossazolico sostituito con

un metile in posizione 5. L’anello si comporta come elettronattrattore e quindi in questo modo

blocca la formazione del composto di degradazione, invece il metile sull’anello isossazolico fa in

modo che si possa ottenere un mascheramento dell’anello lattonico, che quindi non viene

attaccato dalle beta lattamasi. La dicloxacillina è il composto che risulta essere più attivo. La

loro attività si esplica contro i gram positivi, quindi hanno lo spettro ancora ristretto.

AMPIO SPETTRO, SENSIBILI AL PH ACIDO, USO PARENTERALE

Ogni volta che si ha una penicillina sensibile al PH questa deve essere utilizzata per via

parenterale, se invece non è sensibile al PH acido può anche essere utilizzata per via OS. Per

avere un ampio spettro devono presentare un gruppo idrofilo in catena laterale. La presenza del

gruppo idrofilo fa in modo che queste possano essere attive anche sui gram -. Infatti se sono

lipofile fanno molta fatica ad entrare nella parete cellulare dei gram negativi. Le penicilline ad

ampio spettro si dividono in:

- carbossi penicilline carbenicillina presenta un centro stereogenico aggiuntivo, ma viene

somministrata come miscela racemica per il fatto che in soluzione tende ad isomerizzare. La

isomerizzazione avviene per via dell’equilibrio chetoenolico che si può instaurare in soluzione.

Essenso delle penicilline sensibili alle beta lattamasi vengono normalmente somministrate con

acido clavulanico che è invece un inibitore delle beta lattamasi. Si possono avere profarmaci

della carbenicillina, come per esempio la carindacillina in cui si ha un estere della

carbenicillina, oppure un suo bioisostero in cui invece del benzene in catena laterale si ha un

tiofene. Si parla in questo caso di ticarcillina.

- sulfossi penicilline

- ureidocillinemezlocillina il gruppo acilureidico è polare e le rende in questo modo più idrofile.

AD AMPIO SPETTRO, STABILI IN AMBIENTE ACIDO E SENSIBILI ALLE BETA LATTAMASI.

AMPICILLINAla ampicillina è stabile in ambiente acido perché si ha la presenza di un gruppo

amminico che a Ph acido si protona e in questo modo si carica positivamente e si comporta

come elettron attrattore e quindi in questo modo destabilizza la formazione dell’intermedio di

degradazione. La ampicillina è anfotera. Infatti è caratterizzata sia dalla presenza di un gruppo

basico che dalla presenza di un gruppo acido. La ampicillina ha una biodisponibilità molto

limitata, per questo motivo sono fatti dei suoi profarmaci. Questi sono molecole in cui la

porzione COOH viene resa un estere. E si avranno delle molecole come per esempio

pivampicillina. Oltre alla ampicillina molto utilizzata ora è la amoxicillina. Questa ha una

biodisponibilità orale pari al 95%, infatti questa risulta essere più basica della ampicillina e per

questo motivo sarà molto più facile avere la protonazione del gruppo NH2 e quindi evitare la

degradazione del composto quando si trova in ambiente acido. La maggiore basicità è dovuta al

fatto che invece di un anello benzenico si ha un anello para fenolico.

AMIDINO PENICILLINE sul C6 hanno il gruppo amidinico invece che il gruppo ammidico.

Sono ad ampio spettro e non sono sensibili al Ph acido, ma sono sensibili alle beta lattamasi.

Le penicilline sono dei farmaci per i quali si sono ormai sviluppati diversi meccanismi di

resistenza:

- produzione di penicillo amidasi che idrolizzano la catena laterale

- produzione di beta lattamasi che degradano l’anello beta lattamico

- mutazione delle PBP.

- Pompe di afflusso (gram-)

- Mutazione delle porine (gram-)

INIBITORI DELLE BETA LATTAMASI:

le penicilline legano le PBP con stechiometria 1:1 e si legano in modo irreversibile così che si

abbia la inibizione di questi enzimi necessari per la produzione della parete cellulare. I batteri

sono in grado di produrre degli enzimi che sono le beta lattamasi. Questi enzimi legano l’anello

beta lattamico delle penicilline idrolizzandolo, ma non risultano essere inibite da questo

legame, per il fatto che nel loro sito attivo presentano lo spazio necessario per l’entrata di una

molecola di acqua che scinde il legame con la penicillina idrolizzata e in questo modo il

ripristino della funzionalità dell’enzima. In questo modo una beta lattamasi sarà in grado di

agire su più di una molecola di penicillina. L’attacco della beta lattamasi alla penicillina avviene

grazie all’intervento di un OH serinico. Gli inibitori delle beta lattamasi sono sia di origine

naturale (acido clavulanico) che di origine semisintetica (sulbactam e tazobactam). Queste

molecole hanno attività antibatterica intrinseca molto bassa, per questo motivo vengono

utilizzati in associazione agli antibiotici sensibili alle beta lattamasi.

ACIDO CLAVULANICOprodotto da streptomyces. L’anello lattamico è legato ad un anello

isossazolidinico. Manca il gruppo acil amminico in posizione 6 e in posizione 3 non si hanno

due metili ma si ha un carbonio con ibridizzazione SP2 che rende l’anello isossazolidinico

maggiormente tensionato. Questi inibitori vengono definiti inibitori suicidi, poiché una volta che

hanno interagito con un enzima perdono la loro attività. Se normalmente gli enzimi che legano

le penicilline possono essere ristabiliti nella loro funzionalità, in questo caso si ha la

formazione di un complesso irreversibile tra l’enzima e l’inibitore. Si osserva come inizialmente

l’Oh serinico dell’enzima attacca l’enzima e si ha la formazione di un enzima acilato. L’enzima

ha anche una lys basica che attacca un carbonio parzialmente carico positivamente sulla

molecola dell’inibitore. In questo modo si viene a formare un intermedio che per reazione di

beta eliminazione origina un composto stabile dell’enzima inattivo.

Il sulbactam è un composto di semisintesi che ha attività inibitoria leggermente minore a quella

dell’acido clavulanico. Viene utilizzato sia in associazione con cefalosporine che con

penicilline. Esiste anche una sua forma latenziata.

Tazobactam strutturalmente simile al sulbactam.

ASSOCIAZIONI:

- amoxicillina+ clavulanicoaugmentin.

CEFALOSPORINE

Le cefalosporine possono essere sia di origine naturale che di origine semisintetica. Le

cefalosporine naturali sono prodotte da cephalosporium. Si parla di 3-4 generazioni di

cefalosporine.

Le cefalosporine sono delle molecole che possono interagire con le PBP, ma queste risultano

essere leggermente meno attive nei confronti dei gram+, invece molto importante è la loro

attività nei confronti dei gram-, infatti le cefalosporine sono state studiate appunto grazie alla

loro attività intrinseca nei confronti dei gram-. Si deve osservare che nonostante si sia cercato di

apportare delle modificazioni alle cefalosporine per renderle più attive nei confronti dei gram+,

queste non sono mai più attive rispetto alla penicillina G, detta anche benzilpenicillina. Le

cefalosporine sono quindi leggermente meno affini alle PBP dei gram positivi rispetto alle

penicilline e si deve osservare che le cefalosporine sono anche meno sensibili alla attività delle

beta lattamasi, però essendo leggermente sensibili devono essere somministrate in

associazione a degli inibitori delle beta lattamasi. Le cefalosporine di origine naturale ora non

vengono utilizzate. Si usano invece cefalosporine di origine semisintetica. Queste vengono

sintetizzate partendo da quelle di origine naturale che vengono degradate grazie a NOCl che

permette di ottenere acido 7 amino cefalosporanico che viene poi fatto reagire con cloruri di

acidi carbossilici ed anidridi. Le cefalosporine in posizione 3 presentano una catena acetossi

che può essere modificata per renderle in questo modo più resistenti al metabolismo. A questo

fine si può avere la sostituzione della catena acetossi e possono essere introdotti H, CH3,

gruppi vinilici (cefixima), oppure anelli piridinici. La piridina in posizione 3 (cefaloridina) aumenta

leggermente l’attività verso i gram negativi. Si possono effettuare anche delle sostituzioni in

posizione 7beta. Se normalmente nella cefalosporina si ha la presenza di una catena D-alfa

aminoadipilaminica, questa viene sostituita con dei gruppi più lipofili, che ne aumentano l’attività

nei confronti dei gram positivi. Se sulla posizione 7 beta si introducono dei gruppi catecolici si

aumenta invece l’attività nei confronti di gram negativi. La cefalosporina C non è assorbita per

via orale, per questo motivo si è cercato di migliorarne le caratteristiche farmacocinetiche

modificando i sostituenti in posizione 3. Le cefalosporine hanno l’azoto in posizione 7beta che è

necessario per la attività antimicrobica. Se si fa una sostituzione dell’H in posizione 7alfa si può

migliorare la attività dei composti, in particolar modo aggiungendo un gruppo metossi. Le

cefalosporine sono dei composti più resistenti all’ambiente acido rispetto alle penicilline e sono

dei composti che sviluppano meno allergenicità rispetto alle penicilline, perché appunto si

avranno meno composti di decomposizione acida.

CEFAMICINE

Sono 7 alfa metossi cefalosporine. Queste molecole sono importanti perché sono attive contro

gram negativi e anche contro i gram positivi, ma sono intrisecamente resistenti alle beta

lattamasi dei gram negativi. Se si prendono in considerazione le 7 alfa metossi penicilline non si

ottengono le stesse attività ottenute invece con le 7 alfa metossi cefalosporine perché si ha una

diversa disposizione nello spazio dell’anello tiazinico e dell’anello tiazolico delle penicilline.

CEFALOSPORINE NON CONVENZIONALI:

sono dei bioisosteri delle cefalosporine convenzionali. Al posto dello S si possono avere gruppi

O oppure C. la presenza del carbonio le rende stabili nei confronti del metabolismo, ma

rimangono lo stesso sensibili alle beta lattamasi.

LORECARBEFbioisostero 1 carba del cefalor. Al posto dello zolfo si ha un gruppo metilenico.

CEFABACINE in posizione 7alfa hanno una catena formammidica, ovvero un gruppo

amminico condensato con una molecola di formammide. In posizione 3 hanno invece una

catena peptidica. Sono state isolate da diversi ceppi di batteri e sono resistenti alle beta

lattamasi, ma hanno una attività molto blanda.

CARBAPENEMI

I carbapenemi sono dei prodotti di origine naturale che sono intrisecamente resistenti alle beta

lattamasi e hanno ampio spettro d’azione. Sono prodotti da streptomyces. Uno di questi è la

tienamicina. Si ha un anello beta lattamico condensato con un anello a 5 termini insaturo in

posizione 2-3. In posizione 3 si ha la presenza di uno zolfo da cui comincia una catena

amminica. La catena amminica è molto basica e perciò può reagire molto velocemente con

l’anello beta lattamico di altre molecole, inattivandole. Per questo motivo è necessario andare a

nascondere il gruppo amminico. Questo viene effettuato tramite l’utilizzo di formimmidi che sono

meno basiche rispetto al gruppo amminico. Sono dei composti ad ampio spettro d’azione.

Questi composti non possono essere utilizzati nelle infezioni urinarie per il fatto che vengono

inattivati da un enzima renale. Per questo motivo vengono cosomministrati con degli inibitori

delle peptidasi renali, uno di questi è la cilastatina.

BETA LATTAMI MONOCICLICI

Azetidin2-oni Nocardicine. Si ha solo l’anello beta lattamico e poi la catena acetilamminica. In

posizione uno è mantenuto il gruppo carbossilico. La più importante è la nocardicina A prodotta

da nocardia.

MONOBATTAMI sono solforati sull’azoto e mantengono la catena acetilamminica. Il più

importante di questi è aztreonam. Attivi nei confronti di gram negativi e di pseudomonas.

Esistono poi altri derivati, che però in clinica non sono molto importanti perché o poco attivi

oppure perché presentano effetti collaterali.

ALTRI INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE:

CICLOSERINA la cicloserina è un composto di origine naturale che viene isolata nella forma D

da Streptomyces. La cicloserina è un analogo strutturale rigido della alanina e quindi è in grado

di inibire l’attività di enzimi che normalmente hanno come substrato l’lanina. La cicloserina

blocca le funzionalità della:

- D ala racemasi che permette la conversione di L ala a dare D ala.

- D ala ligasi enzima che permette di legare D-ala/D-ala.

La D ala risulta essere di fondamentale importanza per la formazione dei legami crociati, quindi

una sua assenza fa si che si abbiano delle alterazioni nella formazione del peptidoglicano e

quindi della parete cellulare batterica. La cicloserina viene assorbita molto bene via OS e si

distribuisce bene a livello di tutti i tessuti e quindi anche a livello del SNC. Questo comporta

delle interferenze con il metabolismo del GABA e quindi effetti collaterali a livello del SNC che

comportano in questo modo l’utilizzo della cicloserina come farmaco di seconda scelta. La

cicloserina, in quanto amminoacido è un composto anfotero che si comporta sia come acido

che come base. È caratterizzata da un punto isoelettrico che corrisponde al Ph in cui si ha la

minore solubilità, perché il composto ha separazione di cariche, ma complessivamente risulta

essere neutro.

ACIDI FOSFONICIla fosfomicina è un derivato degli acidi fosfonici, ovvero si ha la presenza di

un gruppo fosfato a cui è legata una catena alchilica. È somministrata come sale sodico via IM,

invece come sale di calcio per via OS. Si somministra come sale di calcio via OS in modo che

risulti essere meno solubile e in questo modo possa avere una maggiore biodisponibilità. Per

via IM servirà una solubilità maggiore, ecco perché viene somministrata come sale di sodio. La

fosfomicina chimicamente corrisponde all’acido cis 1,2 epossipropilfosfonico. Ora quella

utilizzata viene solo ottenuta per via sintetica. La somministrazione via OS è utilizzata per la

cura delle infezioni urinarie e intestinali, invece la somministrazione parenterale per infezioni

molto più gravi (meningite, setticemie). La fosfomicina inibisce l’incorporazione di fosfoenoilpyr

nella UDP N acetil glucosammina. L’inibizione dell’enzima che catalizza questa reazione

avviene a livello del gruppo SH dell’enzima che viene alchilato e quindi in questo modo inibito.

La fosfomicina viene eliminata inalterata, poiché non viene trasformata in vivo.

PEPTIDI CICLICIderivano dalla condensazione di più amminoacidi che possono essere sia

naturali che non naturali. Si possono quindi avere aa di tipo L o di tipo D. sono dei composti

molto solubili in acqua e difficilmente metabolizzati. Interferiscono con la sintesi del

peptidoglicano per il fatto che possono legare il dipeptide D-ALA D-ALA che quindi non verrà

più riconosciuto dalla carbossipeptidasi. Oppure possono anche alterare la permeabilità della

membrana cellulare. Sono dei composti che sono prodotti da nocardia o da Streptomyces.

Risultano essere molto tossici per l’uomo, e per questo motivo vengono utilizzati solo in casi

molto gravi di infezioni. Oltre alla presenza di acidi grassi nelle loro strutture si hanno anche

zuccheri.

Questi composti tendono a dimerizzare grazie alla formazione di legami idrogeno. Quindi le

strutture con le quali si ha a che fare sono delle strutture che risultano essere molto complesse.

VANCOMICINAcatena esapeptidica costituita da molti aa non naturali e rari. Si hanno degli

zuccheri e anche degli anelli aromatici legati da legami eterei che originano in questo modo

delle strutture molto rigide. La vancomicina interagisce con la D-ALA D-ala che non viene

riconosciuta dalla carbossipeptidasi. Si può avere una forma di resistenza dovuta alla

produzione di D-ALA D-lattato che non può interagire con la vancomicina e viene invece

riconosciuta dalla carbossi peptidasi. Viene somministrata per infusione e può portare ad

ipotensione e ansimazione.

TEICOPLANINA è una miscela di cinque prodotti. Si lega alle proteine e quindi ha una emivita

molto più lunga rispetto alla vancomicina e per questo motivo può essere somministrata una

volta al giorno e genera molta meno irritazione rispetto alla vancomicina.

CHINOLONI

I chinoloni sono dei composti di sintesi intrisecamente attivi nei confronti dei gram negativi. I

chinoloni sono dei composti che si dividono in chinoloni di prima, seconda, terza e quarta

generazione a seconda delle modificazioni che sono state apportate ai membri di ogni classe. I

primi chinoloni erano attivi nei confronti dei soli gram negativi, poi è stato ampliato il loro spettro

e ne sono state migliorate anche le caratteristiche di attività e sono stati ottenuti i chinoloni di

seconda generazione. I chinoloni di terza e quarta generazione hanno acquistato anche attività

man mano crescenti nei confronti di gram positivi. I chinoloni si comportano come inibitori delle

DNA girasi, ovvero si comportano come inibitori degli enzimi che permettono lo svolgimento del

DNA batterico prima della replicazione. I chinoloni interagiscono con la subunità A della girasi,

grazie ad un residuo di Tyr. La DNA girasi batterica è l’omologo della topoisomerasi II umana. I

chinoloni, alle concentrazioni terapeutiche, non sono in grado di interagire con la topoisomerasi

umana. Negli umani si hanno la topoisomerasi I e la II. La uno taglia un solo filamento di DNA

per volta, la due invece li taglia entrambi contemporaneamente. Per quanto rigurda la girasi

batterica, questa taglia contemporaneamente i due filamenti di DNA batterico, che è circolare, e

ne permette in questo modo un superavvolgimento ad elica. Quando si ha un blocco delle girasi

si ha anche un blocco dello svolgimento del DNA e questo comporta il venire a bloccarsi della

replicazione batterica. I chinoloni sono caratterizzati da una struttura in cui si ha la presenza di

un anello 1,4diidropiridinico 4 ossi 3 carbossilico 1 alchilico, condensato con un anello a 5

termini che può essere sia eteroaromatico che non eteroaromatico. In posizione 1 il miglior

sostituente che può essere legato è l’etile, oppure il ciclopropile che spazialmente richiama le

dimensioni dell’etile. Sull’anello piridinico non si possono fare molte modificazioni, perché se no

il composto perde attività. Sono invece molto importanti per la modulazione dell’attività le

sostituzioni in posizione 6,7,8. Per esempio l’introduzione di gruppi basici in C7 permette di

avere un aumento della attività. Questo si verifica soprattutto con la introduzione di una

piperazina. Se invece in C6 si introduce un atomo di fluoro (Chinoloni di terza generazione), si

permette di avere un aumento della permeabilità della membrana cellulare, con contemporaneo

aumento dell’attività del chinolone. In posizione 8 l’atomo di F può essere sostituito con un

atomo di carbonio. Si osserva che la cinoxacina è l’unico chinolone che presenta in posizione 2

un atomo di N facente parte dell’anello piperidinico. I chinoloni sono dei composti che vengono

ben assorbiti per via orale. Questi composti sono in grado di chelare i cationi metallici, per

questo motivo si cerca di somministrarli lontani dagli antiacidi e lontani dai pasti. Quando che

lano questi cationi perdono in solubilità e tendono a precipitare, il che ne limita la

biodisponibilità.

I chinoloni sono dei composti che provocano ipersensibilità alla luce. Sebbene alcuni di questi

siano molto assorbiti, a causa della loro alta solubilità risulteranno essere molto concentrati a

livello delle vie urinarie e quindi poco indicati per patologie sistemiche, ma molto più indicati per

patologie delle vie urinarie.

ACIDO NALIDIXICO acido 1 etil,1,4 diidro,4 oxo, 7 metil, 1,8 naftiridin 3 carbossilico.

Venne introdotto in terapia nel 1963. Questo composto è attivo solo sui gram negativi e quindi

viene utilizzato per la cura di infezioni urinarie. L’acido nalidixico porta allo sviluppo di resistenze

abbastanza velocemente. Questo composto deriva da alcuni studi che vennero effettuati sulla

clorochina. Infatti questo è un intermedio di sintesi. Provoca ipersensibilità alla luce. Viene

somministrato via OS perché molto assorbito e quindi ha una alta biodisponibilità.

NORFLOXACINAacido 1 etil, 6fluoro 7 (piperazil1il)1,4 diidro 4 oxo-chinolin 3 carbossilico.

La norfloxacina è stato il primo antibiotico ad ampio spettro introdotto come inibitore delle girasi.

La norfloxacina è molto utilizzata per la cura di infezioni urinarie, anche per il fatto che è

caratterizzata da bassa tossicità.

ACIDO OSSOLINICO è più attivo dell’acido nalidixico nei confronti di Staphylococcus Aureus.

OFLOXACINAè molto attiva, è un composto tricicliclo. Nella Ofloxacina si ha la presenza di un

centro stereogenico che permette di avere due stereoisomeri, un R e un L. L risulta essere

molto più attivo rispetto ad R. si parla di levofloxacina. Viene utilizzata per la cura di infezioni del

basso tratto respiratorio, per la cura di infezioni urinarie e anche di infezioni delle zone sessuali.

CIPROFLOXACINA

È più potente della norfloxacina. Ha la struttura chinolinica della norfloxacina ma invece si avere

in posizione 1 un gruppo etile, si ha la presenza di un gruppo ciclopropile. Ha largo spettro sia

su gram positivi che su gram negativi. Viene somministrata come cloroidrato per via orale,

invece come lattato nel caso di infezioni gravi, per via endovenosa.

PERFLOXACINA

È un derivato della norfloxacina, solo che sull’anello piperazinico presenta un metile legato

all’azoto. Ha spettro d’azione ampio. È attiva anche contro la candida. Viene somministrata

come mesilato.

FLEROXACINA

Utilizzata per il trattamento della gonorrea. Ha una emivita media (9.12 ore).

ACIDO PIPEMIDICO ha un nucleo pirido pirimidinico e risulta essere attivo su quei batteri che

invece sono resistenti all’acido nalidixico.

I chinoloni sono dei composti che presentano effetti collaterali a livello del SNC per il fatto che

interagiscono con i recettori per il gaba e ne alterano in questo modo la attività.

Le resistenze che si vengono a sviluppare sono le resistente dovute alla modificazioni di due

geni che sono la gyrA e la gyrB. Questa mutazione spontanea fa in modo tale che si abbia

l’ottenimento di una alterata attività dei chinoloni che non riescono più a legare la subunità A

della girasi batterica. Si hanno anche delle resistenze che risultano essere associate ad una

modificazione della permeabilità della membrana. In questi casi si viene a verificare un aumento

dell’efflusso del farmaco dalla cellula batterica e una contemporanea modificazione dell’entrata

del farmaco nella cellula batterica.

INIBITORI DELLA SUBUNITA’ B DELLE GIRASI:

NOVOBIOCINA la novobiocina è un composto di origine naturale che viene prodotto da

Streptomyces. La Novobiocina è un composto che viene poco utilizzato a causa della sua alta

tossicità (discrasia ematica e danni epatici), quindi viene utilizzata prevalentemente in caso di

resistenze ad altri antibiotici. La novobiocina viene somministrata come sale sodico via os.

Questa è caratterizzata dalla presenza di un anello cumarinico, con in posizione 3 una ammide,

in posizione 4 e 7 due gruppi ossidrilici. Il gruppo OH in posizione 4 è un vinilogo di un acido

carbossilico. All’Oh in posizione 7 è legato uno zucchero con legame glucidico facilmente

idrolizzabile in presenza di acidi diluiti. Il legame invece ammidico viene idrolizzato in presenza

di anidridi. Per quanto riguarda la novobiocina questa risulta essere disattivata dall’ambiente

basico. La novobiocina viene normalmente somministrata con i chinoloni per permettere in

questo modo un miglioramento della terapia.

TERAPIA DELLA MALARIA:

La malaria è una parassitosi del sangue che risulta essere molto diffusa. Si pensa che ogni

anno almeno 800000persone soffrano di questa infezione. La malaria è trasmessa dalla

zanzara femmina della specie anofeles. La infezione è dovuta al Plasmodium. Ne esistono

diversi tipi e il più pericoloso è il plasmodium falciparum. Questa patologia presenta come

sintomi febbre che si verifica ogni 48-72h a seconda del tipo di malaria che si ha, quindi a

seconda del tipo di Plasmodium che l’ha generata. Il plasmodium si accumula nell’organismo

del soggetto, che quindi funziona come serbatoio. La zanzara invece si comporta come vettore.

Si deve osservare che la zanzara tramite la puntura mette nell’organismo gli sporozoiti che

vanno al fegato e li cominciano e replicare. Questo comporta il venire a verificarsi di

epatomegalia, seguita da lisi delle cellule del fegato. Una volta che gli epatociti vanno incontro

alla lisi si ha la messa in circolo degli sporozoiti che in questo modo vanno a livello degli

eritrociti e li cominciano a replicarsi, fino a che si ha la lisi degli eritrociti. Questa lisi dei globuli

rossi comporta gli attacchi febbrili tipici della malaria. Alcuni sporozoiti riescono a sfuggire al

circolo eritrocitario e diventano gametocidi che poi andando nella circolazione sanguigna, se si

ha la puntura di una zanzara, vanno nella zanzara. Nella zanzara questi si trasformano in

sporozoiti tramite la fase sessuata. Nell’organismo umano invece avviene la fase che viene

definita asessuata. Tramite una puntura la zanzara contenente il plasmodium sarà in grado di

infettare nuovi soggetti.

I farmaci antimalarici che vengono utilizzati ora sono farmaci:

antisporozoiti tissutali colpiscono gli sporozoiti epatici

antisporozoiti eritrocitari

gametocidi.

Esistono una serie di tecniche di prevenzione che però non sono riuscite a permettere un

blocco della epidemia. Ora è stato provato un vaccino che sembra diminuire del 50% le infezioni

di malaria. I vari pesticidi che sono stati utilizzati negli anni hanno dimostrato lo sviluppo di

resistenze da parte delle zanzare, e sono anche stati utilizzati molto meno per il fatto che questi

comportano il venire ad avere bioaccumulo di queste sostanze che sono molto dannose nei

confronti dell’ambiente. Per esempio i composti clorurati sono dei composti che hanno portato al

tossicità nei confronti dei pesci. Infatti è stato osservato come alcuni pesci si siano estinti in

concomitanza dell’utilizzo di queste sostanze.

Per la cura della malaria venivano utilizzate delle molecole amminoalcoliche estratte dalla

corteccia della cincona. Questi estratti erano un insieme di molecole che avevano attività

antipiretica e tra questi si ha la chinina che ha attività antimalarica. La chinina ha un nucleo

clinuchidinico in cui la configurazione dei centri 2-3 è fissa, per permettere in questo modo la

formazione del nucleo che se no non potrebbe formarsi. Poi si ha la presenza di un nucleo

chinolinico. L’anello clinuclidinico e quello chinolinico risultano essere collegati dalla presenza di

un gruppo metilenico che si lega al C8 dell’anello clinuclidinico. Il C7 presenta un idrossile.

Questo OH può trovarsi in due configurazioni diverse. A seconda della configurazione dei centri

7-8 possiamo avere la chinina che è la molecola antimalarica e la chinidina. La chinidina ha

attività antiaritmica. Questa molecola riesce a raggiungere i recettori cardiaci per il fatto che

risulta essere caratterizzata dalla presenza di un legame H intramolecolare tra l’OH sul C7 e l’H

sull’azoto clinuclidinico, che è molto più basico dell’azoto chinolinico. Questo legame H

diminuisce la idrofilia della molecola che quindi riesce a passare le membrane cellulari e

arrivare in questo modo ai recettori cardiaci. La chinina è una molecola che poteva essere

isolata molto difficilmente dalla corteccia della cincona, e poiché il suo approvvigionamento era

molto difficile, sono stati ottenuti dei derivati sintetici, che ora sono utilizzati di meno perché si

sono sviluppate delle forme di resistenza per queste molecole di sintesi. La chinina è attiva

quando si trova nella forma eritro, ovvero quando i gruppi funzionali si trovano tutti dalla stessa

parte. È attiva solo nei confronti delle forme eritrocitarie di schizonti, e quindi non può debellare

forme che siano delle forme latenti a livello epatico. È abbastanza tossica. Porta infatti allo

sviluppo del così detto cinconismo che comporta disturbi all’udito e reazioni allergiche. Viene

normalmente utilizzata in associazione con primetamina. Ha anche attività antipiretica e attività

analgesica oltre alla attività antimalarica. La chinina ha diversi meccanismi d’azione.

La chinina può svolgere i suoi diversi meccanismo prevalentemente grazie alla porzione piana

dell’anello chinolinico e grazie all’azoto basico dell’anello clinuclidinico.

Queste due caratteristiche fanno infatti in modo tale che si possa avere:

- inibizione della replicazione del DNA del plasmodium, perché inserendosi tra le varie basi di

DNA ne blocca il disfacimento.

- Legame con i gruppi fosfato del DNA, inibendone in questo modo il corretto funzionamento. Il

legame con i gruppi fosfato avviene grazie alla presenza dell’azoto basico del nucleo

clinuclidinico che essendo basico, si carica in modo positivo.

- Blocco della polimerizzazione dell’eme ad emozoina. Questa polimerizzazione è di

fondamentale importanza per la sopravvivenza del plasmodium perché l’eme è tossico per il

plasmodium.

Quindi sarà l’insieme di questi effetti che comporta l’uccisione del plasmodium.

Per quanto riguarda il metabolismo della chinina, questa viene ossidata sui due carboni

adiacenti ai due azoti. Infatti questi carboni risultano essere attivati per la ossidazione. Dopo

l’introduzione del gruppo OH si avrà la coniugazione con acido glucuronico. Si deve osservare

che prima si ha la ossidazione del C dell’anello chinolinico e poi quello dell’anello clinuclidinico.

MEFLOCHINA

Analogo sintetico della chinina. L’anello clinuclidinico è stato semplificato. Infatti si ha la

presenza di un anello pirimidinico. Si ha la mancanza del gruppo metossi in posizione C6 del

nucleo chinolinico. La meflochina presenta due gruppi CF3 in posizione 2 e in posizione 8 del

nucleo chinolinico. Questi aumentano la lipofilia del composto e ne diminuiscono la velocità di

metabolizzazione. Infatti il C2 non potrà più essere ossidato. Queste modificazioni però

comportano il venire a verificarsi di un altro tipo di metabolismo che è la deamminazione

ossidativa. Questo metabolismo comporta il venire a verificarsi della perdita del gruppo

pirimidinico con formazione di un gruppo acido sull’anello chinolinico. La meflochina non si

comporta come intercalatore del DNA, ma ha lo stesso profilo della chinina. È infatti attiva nei

confronti degli schizonti eritrocitari.

9 AMMINOACRIDINE(chinacrina).

sono stati i primi farmaci di sintesi messi in commercio come antimalarici. Questi composti

vennero però poi ritirati dal commercio per il fatto che avevano molti effetti collaterali, soprattutto

a livello del SNC. Sono dei composti che risultano essere di fondamentale importanza perché

hanno aperto la via ad altri composti. Le 9 amminoacridine presentano un nucleo acridinico con

un Cl e un gruppo metossilico. Si ha poi la presenza di una catena amminica con due azoti

distanziati tra loro 4 carboni. È stato osservato che questa catena laterale risulta essere di

fondamentale importanza per svolgere la propria attività. È stato introdotto anche un centro

chirale nella catena laterale, ma è stato osservato che sebbene si cambi la configurazione di

questo centro chirale, la molecola mantiene la propria attività. Quindi risulta essere

fondamentale avere la catena laterale, ma non ne importa la configurazione.

Questi farmaci, sebbene ora non vengano più utilizzati, risultano essere di fondamentale

importanza perché hanno permesso di fare una serie di studi che hanno portato alla sintesi di

altri composti fondamentali per la cura della malaria.

4 AMMINO-CHINOLINE

clorochina: la sua struttura presenta un nucleo chinolinico come nella chinina e presenta una

catena amminica in posizione 4 del nucleo chinolinico che è come la catena laterale della

chinacrina. Le 4 ammino chinoline sono somministrate come racemo, per il fatto che la

configurazione della catena laterale non risulta essere di fondamentale importanza per l’attività

di questi composti. Sono dei composti che furono molto utilizzati, ma ora non lo sono più per il

fatto che si sono sviluppate molte forme di resistenza. Infatti questi composti sono attivi nei

confronti di schizonti eritrocitari. Si possono sviluppare delle forme di resistenza perché gli

schizonti eritrocitari possono sfuggire dal ciclo eritrocitario e divenire gameti che quindi non

sono attaccati da parte di questi farmaci. Il meccanismo d’azione consiste nel:

- bloccare la polimerizzazione di eme ad emozoina

- blocco replicazione del DNA perché legano i gruppi fosfato

- intercalano il DNA grazie alla loro porzione planare

- possono interferire sia con la sintesi dei fosfolipidi che con il metabolismo del coenzima A.

sono delle molecole che venivano cosomministrate con 8ammino chinoline, come per esempio

la primachina, che ora non è molto utilizzata perché risulta essere molto tossica.

8AMMINO CHINOLINE

primachina questi derivati sono dei composti di sintesi che risultano essere attivi per la cura

degli schizonti tissutali. Questi composti vengono utilizzati soprattutto per la profilassi, ma ora

sono meno utilizzati per il fatto che sono molto tossici. La loro tossicità comporta infatti delle

manifestazioni emolitiche, disturbi gastrointestinali e disturbi del SNC. La primachina risulta

essere attiva anche a livello dei gametociti. Il suo metabolismo prevede la demetilazione

dell’OCH3 in posizione 6 e formazione di un chinone che provoca la ossidazione del fe2+ della

emoglobina a fe3+ caratteristico della emoglobina. Questa reazione è tossica per il nostro

organismo. La primachina presenta una catena laterale amminica in posizione 8. Questa

presenta un azoto che è un azoto primario e non terziario, come succede invece nella

chimacrina. Questo perché è stato osservato che l’azoto primario risulta essere meno tossico

rispetto a quello terziario.

ESTRATTI DELLA ARTEMISINA ANNUA

Questi estratti sono dei composti che hanno delle strutture molto complesse. Una volta, poiché

risultava essere molto difficile andare a isolare i vari composti di estrazione venivano

somministrate delle miscele dei vari composti. Queste somministrazioni facevano in modo tale

che si potesse avere uno sviluppo della resistenza da parte dei batteri molto più lento, poiché

non erano in grado di capire quale era il composto che portava allo sviluppo di un determinato

tipo di attività. Ora questi prodotti sono dei prodotti che vengono selezionati e purificati, per

questo motivo le resistenze si possono sviluppare molto più velocemente. La artemisina è un

composto che risulta essere caratterizzato da una struttura tetraciclica in cui uno degli anelli

condensati è caratterizzato dalla presenza di un ponte perossidico. Questo anello risulta essere

di fondamentale importanza per permettere alle molecole di avere la loro attività. Infatti il ponte

perossidico viene rotto ad opera del Fe2+ e in questo modo si genera un radicale che è in

grado di legare in modo covalente le proteine del plasmodio. Si deve anche osservare che

questi composti sviluppano tossicità a livello del SNC e forse generano anche teratogenicità,

che per ora è stata osservata solo a livello degli animali. Esistono dei derivati semi sintetici che

permettono in questo modo di ottenere dei composti che siano più idrosolubili. Si ha per

esempio L’artesunato sodico, oppure l’etere metilico della artemisina che viene detto artemeter.

Questi composti sono gametocidi, quindi possono ridurre la possibilità di trasmissione di questa

patologia.

Per la cura della malaria risulta essere di fondamentale importanza la politerapia, perché in

questo modo si possono ridurre gli effetti di sviluppo di resistenza e si attaccano a diversi livelli i

Plasmodi.

INIBITORI DELLE FOLATO REDUTTASI:

Clorguanide (proguanile) è il precursore di cicloguanile. Questo composto risulta essere inattivo

in vitro per il fatto che solo in vivo si ha il metabolismo necessario per trasformarlo a dare il

composto ciclico, dopo che il profarmaco è stato ossidato. Il clorguanile si comporta come

schizonticida sia eritrocitario che tissutale. È un composto che ha un onset molto lento. Per

questo motivo non può essere utilizzato nel caso di infezioni acute. Viene eliminato molto

rapidamente. Per questo motivo deve essere somministrato giornalmente. È un inibitore della

diidrofolato reduttasi. Blocca quindi la produzione di tetraidrofolico, che è necessario per il

trasporto di unità metileniche che servono per esempio per trasformare l’uracile a dare timina.

Se manca il THF mancheranno in questo modo le unità carboniose necessarie per avere la

sintesi delle basi puriniche, necessarie alla replicazione del plasmodio. È un composto che

risulta essere abbastanza selettivo per il plasmodio poiché l’enzima THFR risulta essere un

isoenzima di quello dei mammiferi. Quindi si ha una certa selettività che fa in modo tale che non

si abbiano grossi effetti collaterali. Si possono avere delle modificazioni della struttura di questo

derivato. Per esempio si può avere la introduzione di una ulteriore molecola di cloro sull’anello

aromatico legato all’azoto in posizione1. L’aggiunta di un atomo di cloro fa in modo che venga

eliminato più lentamente il composto e quindi le somministrazioni potranno essere leggermente

distanziate tra loro.

Si hanno degli analoghi strutturalmente correlabili al cicloguanile. Questi sono delle 2,4

diammino piridimidine, con un anello aromatico in posizione 5. Uno di questi è la pirimetamina.

PIRIMETAMINAè un composto che risulta essere molto più attivo rispetto per esempio al

cicloguanile. Questa maggiore attività risulta essere dovuta al fatto che questo composto agisce

in modo diretto e non deve passare attraverso il metabolita attivo, come succede invece nel

caso del clorguanide che deve essere trasformato in cicloguanile. È una molecola che risulta

essere attiva nei confronti degli schizonti tissutali e degli schizonti eritrocitari.

Poiché per questi composti si possono sviluppare delle forme di resistenza è necessario

somministrarli assieme a dapsone, chinina o altre molecole, per ridurre in questo modo lo

sviluppo delle resistenze.

ALTRI COMPOSTI:

ci sono dei derivati come la Floxacrina, gentiopicrina, bebeerina. Oppure i naftochinoni.

I naftochinoni hanno una attività schizonticida sia a livello tissutale che a livello eritrocitario.

TERAPIA ANTIMALARICA

La terapia della malaria viene svolta con l’obiettivo di annientare gli sporozoiti iniettati, prima

che questi riescano ad andare a livello del fegato. Ma non esistono ancora degli antimalarici di

questo genere. Se si utilizzano farmaci che vanno sugli schizonti eritrocitari si evitano i sintomi

della patologia, poiché non avvengono le lisi dei globuli rossi, ma non è detto che si riesca a

combattere la patologia del tutto, poiché si possono avere ancora degli schizonti presenti a

livello epatico. Si usano farmaci quali: clorochina, cloroguanile, pirimetamina, in associazione

con sulfamidici.

La pirimetamina, poiché agisce come schizonticida sia eritrocitario che parassitario, viene

utilizzata per eliminazione totale del parassita dal corpo.

Le associazioni con i sulfamidici risultano essere di fondamentale importanza per il fatto che

permettono in questo modo di ritardare la insorgenza di resistenze, e fanno anche in modo che

si possa avere più facilmente una risposta positiva alla terapia.

Si è provato a fare dei vaccini per la malaria, ma poiché questo plasmodio risulta essere

altamente variabile, i vari vaccini non hanno portato alcun giovamento.

FARMACI ANTIVIRALI

I virus sono la causa più diffusa di morte nella popolazione. Le infezioni virali sono molto diffuse

e a causa delle caratteristiche dei virus stessi risulta essere molto difficile poter riuscire a

trovare delle cure che siano contemporaneamente poco tossiche e anche molto efficaci. I virus

possono essere divisi in diverse specie, a seconda del genoma che questi contengono. Si

possono avere:

- ds DNA virus questi hanno il genoma a doppio filamento

- ss DNA virus hanno un filamento di DNA che deve essere completato una volta che questi

entrano all’interno della cellula.

- RNA virusquesti virus non possiedono DNA come genoma, ma possiedono invece l’RNA

come informazione genetica. Questo però non può essere utilizzato in modo diretto per poter

originare le proteine. Questi virus possiedono un enzima che è la retrotrascrittasi che permette

a questi di retrotrascrivere l’RNA a dare DNA e questo si integra poi nel DNA cromosomico

della cellula ospite e una volta che si trova in questa verrà utilizzato per produrre DNA per

nuovi virioni e anche per la produzione delle proteine virali.

I virus risultano anche essere caratterizzati dalla presenza di una serie di geni che sono i geni:

GAG codificanti per le proteine strutturali del virus.

POLcodificanti per la retrotrascrittasi

ENVcodificanti per la envelope che è il rivestimento più esterno presente.

I virus sono molto difficili da colpire per il fatto che questi sono caratterizzati dalla necessità di

infettare la cellula ospite per poter in questo modo sopravvivere e replicarsi. Se non si ha la

infezione il virus non è in grado di replicarsi, perché non ha gli enzimi adibiti alla replicazione.

Per questo motivo nei virus si avranno pochi target specifici. I farmaci antivirali che vengono

utilizzati sono normalmente un mix tra farmaci antivirali e farmaci antitumorali, quindi

presentano delle alte tossicità. Sono invece abbastanza selettivi gli antivirali che vanno ad

agire a livello dei virus a RNA che sono dotati della retrotrascrittasi. Questo enzima è specifico

dei virus e non è presente nelle cellule ospite.

ESEMPI DI INFEZIONI VIRALI DIFFUSE:

molto diffusa è la infezione della epatite. Il problema è che esistono diversi tipi di virus che

provocano la epatite e questi sono dei virus che la provocano hanno delle caratteristiche

diverse gli uni dagli altri.

- virus della epatite A questo virus è un virus che non risulta essere molto aggressivo. Viene

trasmesso per via oro fecale.

- Virus epatite B è un virus che è molto aggressivo ma si trasmette molto difficilmente poiché

la trasmissione avviene solo per via parenterale.

- Virus D questo virus viene definito virus difettivo. Infatti si manifesta solo come coinfezione

nel caso della presenza di virus dell’epatite B.

- Virus C è un virus per cui non si possono fare dei vaccini per il fatto che risulta essere

altamente variabile e quindi i vaccini perdono la loro attività poco dopo.

Per vedere se il soggetto risulta essere infetto da uno di questi virus si può procedere alla

ricerca degli antigeni nel sangue, ma anche degli anticorpi. Non tutti gli antigeni possono essere

ritrovati nel siero con la stessa facilità. Gli anticorpi possono invece rimanere presenti nel

sangue del paziente per tutta la vita.

HIV è l’agente eziologico dell’AIDS. Questa infezione in alcuni casi non manifesta i sintomi.

Infatti si ha una prima fase di sieropositività, e solo poi, per motivi ancora non conosciuti il

soggetto va incontro ad una fase di malattia conclamata che è l’AIDS. I farmaci che si hanno

ora non sono in grado di bloccare la infezione, ma sono in grado di evitare che si passi dalla

fase di sieropositività a quella di AIDS. Il virus HIV è un virus a RNA. Questo possiede quindi

una retrostrascrittasi che permette all’RNA di essere trascritto a dare DNA che poi verrà

integrato nel cromosoma della cellula ospite. Dopo essere stato integrato verrà

successivamente trascritto e si genererrano nuovi virioni che escono dalla cellula senza

causarne la lisi e la morte. L’entrata del virus nella cellula avviene grazie all’intervento di una

serie di proteine di superficie. Queste sono proteine come per esempio la Gp120 e la gp40. La

gp 120 interagisce con il recettore della cellula target che è la cellula Thelper. Dopo aver avuto

questa interazione si ha una modificazione della conformazione della proteina Gp40 che

permette in questo modo l’entrata del virus che deve andare incontro all’uncoating. I corecettori

che mediano l’ingresso sono il corecettore CCR5 e il corecettore CXCR4.

Il virus presenta un antigene che è p24, questo permette l’inizio della produzione degli anticorpi

p24 che permettono in questo modo una diminuzione della presenza di p24. Per un tempo che

può essere anche lunghissimo si mantiene molto basso il livello degli antigeni p24, ma per dei

fattori che non si sa ancora quali siano, p24 può aumentare e il paziente da sieropositivo

diventa affetto da AIDS.

I farmaci antivirali possono essere classificati anche in base alla fase della replicazione virale

che vanno a colpire.

- ENTRATA DEL VIRUS NELLA CELLULA ci sono alcuni farmaci che sono in grado di andare

ad alterare l’entrata del virus nella cellula che deve essere infettata. Questi farmaci sono dei

farmaci non molto diffusi, ne esistono perciò pochi. L’entrata del virus avviene grazie al

contatto cellula-virus che avviene con una serie di recettori. Se noi andiamo a bloccare questi

recettori, oppure a mascherarli, possiamo fare in modo tale che il virus non riesca più ad

entrare all’interno della cellula e quindi da li non sia più in grado di andare incontro alla

replicazione. Farmaci di questo genere sono:

1) amantidinaè un composto triciclico caratterizzato dalla presenza di una ammina

alifatica primaria. La amantidina è un composto che essendo poco assorbibile deve

essere somministrato a grandi dosi. Ha effetti collaterali a livello del SNC. Viene

utilizzata come profilattico nel caso della influenza di tipo A. ha anche effetti come

antiparkinsoniano.

2) rimantidina omologo superiore della amantidina, è leggermente più lipofilo e presenta

meno effetti collaterali rispetto alla amantidina. Ha uno spettro d’azione più ampio.

3) Ciclottilammina è una semplificazione strutturale della amantidina. Risulta essere

attiva e questo dimostra come la gabbia non sia fondamentale per lo svolgimento

dell’attività antivirale. Ora si utilizzano dei derivati della ciclottilammina. Questi

composti sono utilizzati a livello topico per il fatto che sono poco assorbiti.

4) Tromatidina sull’azoto si ha la presenza di una catena lipofila. Questo composto è un

composto che viene utilizzato a livello topico per la cura della infezione da parte di

Herpes Simplex. È in grado di bloccare l’entrata del virus nella cellula e poiché risulta

essere una molecola lipofila entra la membrana cellulare e ne disturba la struttura e la

permeabilità. Causa delle modificazioni del Ph e altera anche la capacità di rilascio

dell’RNA. Anche gli altri composti sono in grado di andare ad alterare il rilascio

dell’RNA.

- INIBIZIONE DELLA REPLICAZIONE DEL VIRUS

1) fosfonati sono dei composti che competono con il pirofosfato a livello della

DNA polimerasi RNA dipendente detta anche retrotrascrittasi. Si usa il

fosfoformiato sodico, detto foscarnet, nei pazienti malati di AIDS in coterapia

con la zidovudina. Questo farmaco ha delle formulazioni in liposomi che

permettono in questo modo al farmaco di raggiungere il target senza andare

incontro a degradazione. È tossico. Infatti si accumula nelle ossa in modo

reversibile, quindi dopo il termine della terapia viene mano a mano rilasciato, e

tende a dare dei precipitati a livello renale perché è in grado di chelare il calcio.

Sono dei composti che inibiscono la sintesi del DNA virale. Non interagiscono

con la DNA polimerasi cellulare. Il foscarnet viene somministrato come sale

sodico per aumentarne la solubilità. Si ha un suo omologo superiore che però

non viene utilizzato perché maggiormente tossico.

2) Tiosemicarbazoni sono dei composti che sono caratterizzati dalla possibilità di

alterare la sintesi proteica virale. Questo meccanismo avviene grazie alla loro

possibilità di chelare i metalli che sono necessari per il funzionamento di alcuni

enzimi e quindi in questo modo portano alla produzione di una serie di proteine

che risulteranno essere aberranti e quindi non potranno essere utilizzate dal

virus per compiere le proprie funzioni. Ora non sono più utilizzati tali composti

per il fatto che portano ad immunodepressione, e quindi non potevano essere

utilizzati nel caso di pazienti affetti da AIDS. Questi composti erano attivi su

virus a DNA, come per esempio il vaiolo, quindi sono stati fondamentali per

ridurre l’incidenza delle epidemie da vaiolo. Uno di questi composti è il

metisazone.

3) Nucleosidi carbociclici sono dei composti di origine naturale. Molto importanti

sono per esempio le neplanocine, in cui si ha la presenza di un anello

pentanico legato ad una struttura purinica. Questi composti si comportano

come inibitori della S adenosil-omocitein-idrolasi. Questi composti sono dei

composti che alterano quindi la sintesi proteica. Si ha un derivato saturo della

neplanocina A che è la aristeromicina. Anche questo svolge la stessa azione. Si

hanno anche dei derivati sintetici di questi composti carbociclici. Questi

composti si comportano come antimetaboliti, per il fatto che risultano essere

caratterizzati dalla presenza di una base purinica legata ad un ciclopentene

invece che ad uno zucchero.

4) Nucleosidi modificati allo zucchero è stato osservato che se si hanno delle

modificazioni nella struttura dello zucchero dei nucleosidi si può avere un

blocco della funzionalità della replicazione del genoma virale. Composti di

questo tipo sono composti come per esempio aciclovir. Questo è un composto

analogo della guanosina, in cui si ha solo un pezzo del ribosio, e non tutto

l’anello. Questa modificazione dello zucchero fa in modo tale che aciclovir sia in

grado di legare la DNA polimerasi virale, ma ne blocchi la funzionalità e

contemporaneamente aciclovir sarà in grado di comportarsi come

antimetabolita, ovvero potrà essere introdotto all’interno della catena di DNA in

elongazione ma poi non permetterà l’aggiunta di altri nucleotidi nella catena.

Esistono dei derivati di aciclovir. Questi sono dei composti come ganciclovir in

cui si ha un derivato della catena laterale di aciclovir ramificata. Questa

ramificazione fa in modo tale che si abbia un aumento della lipofilia e

conseguentemente a questo un aumento degli effetti collaterali, per il fatto che

ganciclovir permane più a lungo nell’organismo ed è in grado di passare la

BEE. Altri derivati sono famciclovir che è l’analogo esterificato di ganciclovir,

oppure si ha velaciclovir che è aciclovir esterificato con la valina. Valaciclovir

molto importante perché aumenta la solubilità di aciclovir che risulta essere

poco solubile. Ganciclovir viene invece utilizzato come collirio nel caso di reniti

di pazienti affetti da AIDS. Sono dei composti che sono attivi quando vengono

trifosforilati, per questo motivo possono essere attivi solo a livello virale. Infatti

per poter essere attivati si deve avere la presenza di una timidina chinasi che è

un enzima virale. Questa permette la fosforilazione in posizione 1. La

fosforilazione in posizione 2 e 3 invece avviene grazie all’intervento di un altro

enzima che è la guanosina monofosfato chinasi che è invece un enzima

cellulare. Saranno solo le cellule infette e quindi contententi la timidina chinasi a

poter avere la presenza del farmaco attivato. Questo fa in modo tale che si

possa avere una diminuzione della tossicità.

5) Ribavarina è un analogo sintetico della guanosina in cui si ha un gruppo

triazolico. Si ha la presenza del ribosio. In questo caso è la base che è

modificata. È in grado di inibire sia la DNA polimerasi che la RNA polimerasi.

Questo composto è un composto che è in grado di competere anche con

adenina oppure con guanosina nella sintesi di ATP e GTP. Quindi ha un duplice

meccanismo. La ribavarina viene somministrata per via aerosolica ai bambini.

Questo composto agisce come trifosfato.

6) Inibitori nucleosidici modificati sia alla base che allo zucchero.

- ara A è un composto derivato dalla adenosina in cui si ha una modificazione della base. È in

grado di inibire l’attività virale con diversi meccanismi. Infatti si ha un blocco della DNA

polimerasi virasi, viene incorporata come falso metabolita, inibisce la sintesi di ATP, e inibisce

le metiltransferasi. Viene somministrata per via oftalmica.

- Ara C analogo modificato sia alla base che allo zucchero della citosina. Inibisce la sintesi del

DNA.

- Ara T analogo della timina. Modificata allo zucchero.

Le modificazioni presenti permettono di ottenere una integrazione di questi composti a livello del

DNA e si comportano come falsi metaboliti bloccando la integrazione di nuovi nucleotidi nella

catena di DNA.

FARMACI ANTIRETROVIRALI

Sono dei farmaci specifici per la inibizione della attività della retrotrascrittasi caratteristica dei

virus che hanno un genoma virale ad RNA e non a DNA. I farmaci antiretrovirali possono essere

distinti in:

- nucleosidici

- non nucleosidici

- inibitori della proteasi.

INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA RETROTRASCRITTASI

Questi composti imitano le basi nucleosidiche e risultano essere modificati in corrispondenza

delle basi, in modo tale da ottenere una inibizione della retrotrascrizione dell’RNA a DNA.

- didanosina analogo della inosina. Questo composto è un derivato acido labile perciò deve

essere somministrato con dei composti che non richiedano un ambiente acido per poter

essere assorbiti. Non deve essere somministrata in presenza di sostanze in grado di chelare

ioni metallici. Quando si ha una mutazione del codone 74 della RT si ha una mancata attività

della didanosina.

- Zidovudina (AZT)questo composto è un composto che deriva dalla timina. La AZT per poter

essere attivata deve essere trifosforilata. La fosforilazione avviene grazie all’intervento di una

timidina chinasi. Poiché la fosforilazione avviene per opera della TK questo composto sarà

attivo solo in cellule in cui si abbia una rapida replicazione del virus. La zidovudina viene

normalmente cosomministrata con foscarnet oppure con aciclovir. Si deve anche notare che

per quanto riguarda la zidovudina questa è fondamentale per la cura di pazienti siero positivi.

Questo composto infatti permette di diminuire la carica virale e in questo modo permette di

aumentare la fase di sieropositività. Per via orale ha una biodisponibilità del 65%. Questo

composto blocca la sintesi del DNA per il fatto che manca il gruppo OH in posizione 3’ dello

zucchero. Infatti in posizione 3’ si ha la presenza di un gruppo azidico che in vivo viene

trasformato in gruppo amminico, che è molto più attivo. Non può essere somministrata come

ammina per il fatto che non verrebbe assorbita.

- Zalcitabina questa molecola è un analogo della ipoxantina. È un composto che è attivo anche

in fase quiescente. Viene somministrata per via orale e ha una biodisponibilità di circa il 86%.

Non deve essere somministra con altri farmaci che necessitano dello stesso enzima per la

trifosforilazione, per il fatto che si va incontro ad una competizione e quindi perdita della

efficacia di questi farmaci.

INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA RETROTRASCRITTASI

Questi composti sono dei composti che agiscono in modo diretto sulla RT e ne inibiscono la

attività. Sono delle molecole con delle strutture diverse e non correlate tra loro. Si hanno delle

strutture quali per esempio:

- piranzinone contiene un anello pirazinonico.

- Nevirapina ha una struttura triciclica. Questo composto si comporta come induttore dei

cyp450 e quindi si comporta come un composto che porta alla autoinduzione del proprio

metabolismo, quindi dopo delle successive somministrazioni si avrà una diminuzione della sua

emivita. È attiva nei confronti di HIV1 e non nei confronti di HIV2. HIV2 è meno patogeno e

anche meno diffuso rispetto a HIV1. Questo composto è un composto che viene

cosomministrato con AZT.

- Efavirenz ha una struttura molto complessa. Anche questo composto si comporta come

induttore dei Cyp 450. Quindi si ha un effetto di autoinduzione. Si deve osservare poi che

efavirenz risulta essere attivo nei confronti di HIV1 e non di HIV2. Si lega per il 99% alle

proteine plasmatiche.

Quando si fanno le sintesi industriali dei vari composti le rese che si vogliono ottenere sono

sempre maggiori dell’85%, se fossero minori si avrebbe una spesa troppo elevata, ed un

guadagno troppo basso, e questo non sarebbe accettabile per le ditte farmaceutiche.

HAART highly active antiretroviral therapy per la cura della AIDS sono stati introdotti questi

cocktail di farmaci che fanno in modo tale che si possa avere una grossa riduzione del rischio

del passaggio dallo stato di sieropositività allo stato di condizione di AIDS. L’introduzione degli

inibitori della RT con meccanismo diretto ha permesso di ridurre il numero di morti per AIDS.

Anche l’introduzione di farmaci che inibiscono la proteasi ha permesso di ridurre il numero di

morti. Questi farmaci sono dei farmaci che vengono introdotti molto velocemente in commercio

per il fatto che si ha un alto medical need.

INIBITORI DELLA PROTEASI

La proteasi virale è un enzima che risulta essere adibito alla modificazione post traduzionale

delle proteine virali, e risulta essere di fondamentale importanza per attivare la RT che permette

in questo modo al virus di poter rilasciare le varie particelle virali. La proteasi è un dimero

caratterizzato dalla presenza di due residui di acido aspartico nel sito attivo. Quindi si deve

osservare come la proteasi vada ad interagire con delle molecole che risultano essere

caratterizzate dalla presenza di gruppi basici. Gli inibitori della proteasi sono tutti dei composti

che possono essere peptidomimetici o peptidi. I composti di origine peptidica però, avendo

grande affinità con i composti naturali, vanno spesso incontro ad un metabolismo molto rapido

che comporta in questo modo una loro molto bassa biodisponibilità. Per questo motivo sono

stati introdotti dei peptido mimetici, che potessero avere un emivita maggiore. Questi composti

sono:

- sequinavir di origine peptidica, ora non viene più utilizzato. Veniva somministrato con AZT

oppure con zalcitrabina. Permette un aumento della conta di CD4+. Viene degradato da delle

proteasi cellulari.

- Ritonavirè un peptido mimetico. È un induttore del CYP450. Questa molecola possiede due

anelli tiazolici che vengono ossidati nei processi metabolici. Uno dei vari metaboliti risulta

essere un composto attivo. È più potente del sequinavir. Viene cosomministrato con loprinavir,

perché in questo modo va ad aumentare la biodisponibilità di loprinavir.

- Loprinavircosimministrato con ritonavir. Questo composto è un composto che viene utilizzato

sia per adulti che per bambini.

- Amprenavirsi ha un suo profarmaco che è fosamprenavir. Viene utilizzato in associazione

con inibitori nucleosidici della RT.

INIBITORI DELLE INTEGRASI

La integrasi è un enzima di fondamentale importanza per il fatto che questo permette al DNA

virale di poter essere integrato nel DNA cellulare. Se si inibiscono le integrasi si blocca questo

processo. Il raltegravir è stato approvato per il commercio nel 2007 e viene utilizzato nel solo

caso in cui tutti gli altri farmaci prima citati non hanno portato ad alcuna risoluzione.

Elvintegravirè appena stato introdotto in commercio, in cosomministrazione con ritonavir.

Per la cura dell’HIV possono essere utilizzati anche alcuni antibiotici. Infatti questi possono

aiutare sia per il fatto che possono portare ad un miglioramento delle condizioni del paziente

immuno depresso che va spesso incontro a coinfezioni, e poi è stato dimostrato come alcuni di

questi antibatterici abbiano anche attività nei confronti di alcuni virus, per il fatto che sono in

grado di bloccare la funzionalità della RT. Questi sono antibiotici di natura indolica, come per

esempio distamicina e stillamicina. Poi si hanno altri composti che possono essere utilizzati e

questi sono la rifampicina.

IMMUNOSTIMOLATORI

Sono stati proposti dei composti che agiscano come immunomodulatori, ovvero che vadano a

stimolare l’attività del sistema immunitario. Questi composti inducono l’attività dei linfociti T, dei

linfociti B e dei macrofagi. In questo modo il nostro organismo aumenta le difese nei confronti

delle infezioni virali. Questi composti sono per esempio il metisoprinolo o inosiplex che ha una

struttura derivante dalla inosina.

Altri composti molto importanti sono gli interferoni. Gli interferoni vennero scoperti per puro

caso, partendo dalla osservazione che quando una cellula risulta essere infettata da un virus

questa inizia a produrre delle molecole che sono in grado di proteggerla dall’attacco di altre

particelle virali. Queste molecole vennero definite interferoni. Gli interferoni sono delle piccole

glicoproteine con un peso molecolare che va da 20 a 160 KD. Sono dei composti che sono

prodotti da ogni tessuto e specie cellulare in diverse isoforme. Si distinguono tre grandi famiglie

di interferoni:

- interferoni alfa prodotti dai leucociti

- interferoni betaprodotti da fibroblasti

- interferoni gamma prodotti dai linfociti.

Gli interferoni alfa e beta, sono degli interferoni che vanno ad interagire con lo stesso

recettore. Gli interferoni gamma invece richiedono un altro tipo di recettore. Gli effetti a cui

porta l’attivazione di questi recettori sono:

- alterazioni della composizione della membrana cellulare e del funzionamento del citoscheletro.

- Alterazioni di alcune vie metaboliche cellulari

- Inibizione della sintesi proteica

- Stimolazione dell’attività di cellule NK.

- Modulazione dei sistemi immunitari.

Tutto questo si traduce in un blocco della infezione da parte delle cellule virali.

Gli interferoni sono delle molecole che sono prodotte a livello locale e possono svolgere la loro

attività a basse concentrazioni, visto che altro non sono che delle citochine. Quindi questi sono

prodotti con attività autocrina e paracrina, poiché oltre che andare a modificare la cellula stessa

che li produce, alterano anche la funzionalità delle cellule vicine.

Poiché gli interferoni altro non sono che una miscela di diversi tipi di sostanze, questi sono

molto difficili da isolare. Per questo motivo si è cercato di utilizzare le tecniche di DNA

ricombinante per la loro produzione. Vengono prodotti partendo da E.Coli.

È stato osservato come gli interferoni vengano prodotti non solo nel caso di infezioni virali, ma

anche qualora si abbia la presenza di cellule tumorali.

ALTRI ANTIVIRALI

- Inibitori della proteasi cellulare il virus dell’influenza A e dell’influenza B, per poter essere

attivati devono subire l’attacco da parte di una proteasi cellulare, che attraverso il cleavage

post traslazionale permette al virus di andare incontro alla replicazione e fuoriuscita dalla

cellula. È stato osservato che se noi andiamo ad inibire questa proteasi, possiamo bloccare

l’espandersi della infezione. Si utilizzano composti quali per esempio camostat sodico, oppure

Lys217896 sodico. Questi composti vengono utilizzati normalmente per la profilassi.

- Inibitori della neuroamidasi il virus dell’influenza A e B hanno un enzima che risulta essere

abbastanza conservato nel sito attivo, anche per le forme modificate dei vari virus. Questo

enzima è fondamentale per il virus per il fatto che l’enzima fa si che si abbia il taglio a livello

del legame glicosidico dell’acido neuramico. Questo tagli è fondamentale perché permette in

questo modo al virus di poter infettare la cellula. Gli inibitori di questo enzima bloccano

appunto l’idrolisi del legame glicosidico e in questo modo vanno ad inibire la attività infettiva

del virus. Questi composti sono ad ampio spettro. Si hanno composti quali: zanamivir, che se

somministrato via OS ha una bassissima biodisponibilità e per questo motivo viene

somministrato per via inalatoria. Poi si ha oseltamivir (tamiflu) che viene somministrato come

fosfonato per via OS. Si deve osservare come sia necessaria la presenza di un gruppo

estereo e uno amidico in posizione para sull’anello aromatico. Questa distanza di 8angstrong

garantisce la interazione con l’enzima.

- Disoxaril farmaco che viene utilizzato contro il raffreddore

- Inibitori delle glucosidasi i virus hanno due tipi diversi di glucosidasi, quella di tipo 1 e quella

di tipo 2. La glucosidasi uno toglie una unità di glucosio dalla Gp120, la glucosidasi due invece

toglie due molecole di glucosio. Queste glucosidasi sono fondamentali per permettere ai virus

di riconoscere i linfociti T. infatti i glucosidi mascherano la proteina gp120 necessaria per

l’interazione del virus HIV con la cellula target che è la cellula T. questi composti sono dei

derivati della castanospermina che è un composto di origine naturale ma che risulta essere

altamente tossico e per questo non viene utilizzata. Si ha un derivato sintetco che è

N-butildesossiirimicina.

- Derivati del germaniopropagermanium questi sono dei composti che vengono utilizzati per il

trattamento della epatite B.

Il trattamento dell’HIV ha portato a dei netti trattamenti con la introduzione della terapia

HAARThighly active anti retroviral therapy. Questa terapia ha permesso di ridurre l’epidemia

dell’HIV, ma il medical need è ancora molto alto. Si stanno infatti sviluppando delle forme di

resistenza e risulta essere di fondamentale importanza arrivare a sintetizzare altri composti che

seguano dei meccanismi d’azione diversi. Per questo motivo si è cercato di procedere allo

studio di composti che siano inibitori dell’entrata del virus nella cellula. Questi composti devono

essere in grado di mascherare il recettore CD4 delle cellule T che sono il target del virus,

oppure si devono alterare le proteine Gp120 o gp41 necessarie per l’entrata, oppure interferire

con le chemochine (corecettori) ccr5 o CXCR4.

Tutti questi componenti risultano essere necessari per l’entrata del virus nella cellula, ma si

deve osservare che non tutti i virus usano tutti i vari fattori, ma a volte solo alcuni, per questo

motivo sarà necessario procedere alla personalizzazione delle terapie. Il virus dell’HIV entra

nella cellula per prima cosa grazie a GP120. Questa glicoproteina deve essere inizialmente

deglicosilata per poter riconoscere cd4 dei linfociti T. una volta che questo riconoscimento

avviene si ha una modificazione conformazionale di GP41 che permette l’avvicinamento e la

consequenziale fusione delle membrane cellulari. Si deve osservare che questa interazione

avviene a volte per intervento dei corecettori. Ci sono alcuni virus che usano entrambi i

corecettori, altri che ne usano uno solo, altri che non ne usano nessuno.

- enfuvertide inibitore di Gp41 blocca la fusione della particella virale con la cellula. Enfuvertide

viene somministrato per via sottocutanea. Questo composto è di origine peptidica. È costituito

da 36aa e la porzione N terminale risulta essere acetilata.

- BMS378806inibizione di Gp120-cd4: è selettivo nei confronti di HIV1. Si lega a gp120 e

inibisce il legame di cd4 a gp120 in modo competitivo, quindi entrambi competono per lo

stesso sito d’azione. È stato osservato che BMS è attivo anche su cellule caratterizzate dalla

mancanza di CD4, quindi si pensa che possa svolgere la propria attività alterando anche il

funzionamento di Gp41.

- Inibitori di CCR5 e CXCR4. Ci sono una serie di composti diversi che agiscono su queste

chemochine. Molto importante risulta essere maravirok che è un inibitore del corecettore

CCR5. Si comporta quindi come antagonista nei confronti di questo corecettore. È utile solo

nel caso il virus sia CCR5 tropico. Per vedere il tropismo virale si utilizza un test che viene

definito trofile. Il maravirok è quindi un esempio molto importante di cura personalizzata.

I pazienti affetti da HIV devono essere anche curati nei confronti di patologie opportunistiche

che li possono colpire. I pazienti potranno essere trattati con:

- alfa interferone che protegge nel caso di infezioni virali

- pentamidinaper polmoniti

- ganciclovirin caso di reniti da CMV

- fluconazolomeningite criptococcica.

- Adriamicina.

FARMACI ANTITUMORALI

Cosa si intende per tumore. Quando si parla di queste patologie ci si deve rendere conto che si

ha una prima fase che viene definita iperplasia in cui le cellule iniziano a replicarsi in modo

spropositato e abnorme, ma queste hanno ancora tutte le caratteristiche della cellula di

partenza. Per un qualche motivo queste cellule vanno incontro a delle modificazioni e da li si

hanno delle caratteristiche diverse rispetto alle cellule di partenza che permettono a queste

cellule di acquisire nuove caratteristiche e di riuscire in questo modo ad avere dei vantaggi dal

punto di vista evolutivo rispetto alle altre cellule. È stato osservato come ci siano delle cellule

che sono delle cellule staminali tumorali che hanno delle caratteristiche totalmente diverse

rispetto alle altre cellule, e queste sono importanti per permettere in questo modo di andare ad

ottenere la crescita del tumore. I tumori si suddividono in base ai loro tessuti target. Si hanno i

carcinomi che colpiscono i tessuti solidi, i sarcomi che colpiscono i tessuti mesenchimali di

sostegno e poi si hanno i linfomi e le emoblastosi che invece colpiscono il sangue. Si deve

osservare che per quanto riguarda i tumori, questi possono originare da diversi fattori. Si

possono avere dei fattori genetici, dei fattori epigenetici. Ci sono alcune sostanze che sono

carcinogene, come per esempio il benzopirene, oppure la naftilammina, le nitrosuree etc. poi ci

sono invece dei composti che si comportano come protettori nei confronti dello sviluppo del

tumore. Per quanto riguarda i tumori si possono avere delle modificazioni dei normali sistemi

cellulari.

Per esempio si può avere una modificazione dell’enzima PARP, si possono avere degli stati di

iperacetilazione degli istoni, e questo comporta un aumento della replicazione del DNA. In

questo caso si dovrà intervenire con degli inibitori delle acetilasi degli istoni. Poi si osserva

come si possono avere delle modificazioni della velocità di degradazione di p53. Si osserva che

p53 è fondamentale per permettere il controllo del ciclo cellulare. Quando si hanno delle

modificazioni in p53 si va facilmente incontro a patologie per il fatto che si perde il controllo della

presenza di eventuali danni al DNA. Si possono utilizzare degli inibitori della formazione del

complesso adibito alla degradazione di p53 ma è molto difficile andare a regolare le varie

interazioni proteina-proteina. Si deve osservare poi che molto importanti sono le terapie mirate

alla cura delle chinasi. Infatti in molti tumori si hanno delle modificazioni delle chinasi, ma per

questo sarà necessario procedere alla mappatura genomica per garantire in questo modo delle

cure che risultino essere delle cure personalizzate. Si osserva poi che i tumori sono in grado di

autoalimentarsi. Questo avviene per il fatto che man mano si ingrossa la massa tumorale

questa inizia a secernere alcuni fattori, tra cui VEGF che permettono in questo modo alla massa

tumorale di andare a creare dei nuovi vasi sanguigni. Si parla in questo caso di angiogenesi.

Molto importante è anche il fatto che utilizzando questi vasi la massa tumorale sarà in grado di

andare incontro alla metastasi. Questa permette alla massa di entrare nei vasi sanguigni e

linfatici e raggiungere in questo modo nuovi tessuti, basandosi su un determinato tipo di

tropismo che è caratteristico per ogni tipo di tumore preso in considerazione.

I farmaci che noi possiamo andare ad utilizzare devono essere dei farmaci in grado di colpire le

cellule tumorali e non le cellule non malate del nostro organismo. Ma data l’alta tossicità di

questi farmaci, per la loro approvazione vengono testati solo su soggetti malati, e mai su dei

soggetti sani. I farmaci potranno agire su un determinato punto del ciclo cellulare della cellula, e

quindi verranno detti ciclospecifici, oppure possono colpire la cellula in uno qualsiasi dei vari

punti del ciclo cellulare.

Il ciclo cellulare è diviso in:

- fase G0 fase di quiescenza

- fase G1 fase tra la mitosi e la fase S.

- fase S in questa fase si ha una grande produzione di basi nucleotidiche per permettere poi la

sintesi del DNA.

- Fase g2fase premitotica in questa fase si ha la sintesi dell’RNA e il materiale proteico.

- Fase M mitosi in cui si generano due cellule figlie uguali tra loro.

Quando si parla di sviluppo del tumore si deve osservare come si passa da neoplasia a

displasia solo attraverso una prima fase di modificazione che viene definita mild dysplasia.

I tumori benigni sono dei tumori che normalmente risultano essere capsulati e per questo

motivo non danno origine a metastasi. I tumori maligni invece sono dei tumori che danno

origine a metastasi. Per la regolazione della crescita del tumore risultano essere di

fondamentale importanza fattori come per esempio:

- apoptosirichiede energia. La apoptosi è un processo di morte programmata. Si viene a

verificare per il mantenimento della omeostasi, in risposta ad infezioni e in risposta agli stress.

La apoptosi è un processo che non porta ad infiammazione. È anche un processo che richiede

l’utilizzo di energia per permettere l’attivazione di una serie di segnali intracellulari che

comportano la formazione di corpi proapoptotici che verranno successivamente fagocitati da

parte di macrofagi. In questo modo non si verifica la infiammazione che invece riguarda la

necrosi, per il fatto che non si ha il rilascio di sostanze nell’ambiente extracellulare. Si deve

anche osservare che per quanto riguarda la apoptosi questa riguarda una singola cellula e non

una porzione di tessuto, come invece accade per la necrosi.

- Angiogenesiè un processo che normalmente avviene anche a livello fisiologico. La

angiogenesi avviene sotto il controllo di una serie di diversi fatto che possono sia favorirla che

inibirla. La angiogenesi consiste nella formazione di nuovi vasi sanguigni partendo da quelli

già preformati. Questi vasi sanguigni se normalmente servono per lo sviluppo di un tessuto, in

questo caso vanno fino al centro della massa tumorale e in questo modo le portano i nutrienti

necessari e portano via invece i composti che possono essere tossici per il tumore.

- Metastasile cellule tumorali sono delle cellule che hanno delle caratteristiche diverse rispetto

alle cellule normali. Queste cellule sono in grado di migrare e staccarsi dalla massa tumorale.

Questo permette a queste cellule di entrare nella circolazione linfatica e raggiungere in questo

modo i linfonodi. Una volta raggiunti i linfonodi riescono però a bypassare i controlli del

sistema linfatico e in questo modo entrano nella circolazione sanguigna e poi potranno andare

ad insediarsi in un tessuto diverso rispetto a quello di origine.

Si deve osservare che il tumore può venire a svilupparsi per modificazione di alcuni geni che

possono essere suddivisi in:

- prooncogeni sono geni che favoriscono il venire a svilupparsi del tumore

- protoncogeni sono dei geni che normalmente presiedono al controllo del ciclo cellulare, ma

che se risultano essere modificati portano al tumore.

- Virus

- Geni che riparano il DNA.

I farmaci che normalmente vengono utilizzati per la cura dei tumori sono dei composti che

vanno a colpire le cellule che si trovano nella condizione di rapida replicazione. Si parte quindi

dalla osservazione che le cellule tumorali sono delle cellule che si replicano molto più

velocemente rispetto alle cellule normali.

Precedentemente abbiamo parlato di alcuni bersagli che sono modificati nei tumori. È stato

osservato come si abbia la presenza di alcuni enzimi quali PARP che risultano essere

modificati. PARP indica il poly ADP ribose polimerase. Questo enzima è fondamentale per

permettere il riparo del DNA danneggiato. Nelle cellule tumorali si hanno alcune modificazioni di

questo enzima. Questo si traduce in aumento della possibilità della cellula di sopravvivere.

Gli inibitori delle chinasi sono dei composti di fondamentale importanza ora per la cura dei

tumori. Tra questi composti abbiamo per esempio gleevec detto anche imatinib. Questo è di

fondamentale importanza per la inibizione della chinasi BCR-ABL che risulta essere modificata

nella leucemia mieloide cronica.

Molto importanti ora sono anche gli anticorpi monoclonali. Questi possono essere utilizzati per

portare al sito di sviluppo del tumore sostanze antitumorali, in modo da aumentare la selettività

e diminuire in questo modo gli effetti collaterali. Oppure possono essere utilizzati per andare

direttamente su delle porzioni molecolari specifiche del tumore, inibendole. Quelli che

trasportano sostanze tossiche possono trasportare delle radiazioni, oppure possono anche

essere coniugati con composti anticancerogeni.

Transtuzumabcontro her2

Bevacizumabanti VEGF.

Per la cura dei tumori risulta essere di fondamentale l’utilizzo di terapie che siano delle terapie

personalizzate. Questo è importante per il fatto che in questo modo si riesce a seguire meglio

la persona. Infatti ogni persona può per esempio metabolizzare in modo diverso i vari

composti e questo comporta a delle concentrazioni dei vari farmaci che vengono utilizzati. Ci

possono essere dei farmaci che sono attivi solo su cellule con determinate mutazioni e non

con altre, quindi risulta essere di fondamentale importanza andare a vedere se queste

mutazioni sono presenti o meno. Ci sono alcune mutazioni che invece di essere necessarie

per portare il farmaco ad avere attività portano alla inibizione del farmaco. Per esempio

imatinib viene utilizzato nel caso della mutazione di BCR-ABL. In alcuni casi però questa

proteina può essere modificata in modo tale da non comportare l’interazione con il farmaco.

ANTIMETABOLITI

Sono dei composti che hanno una stretta somiglianza strutturale con il metabolita fisiologico.

Questi composti sono dei composti che sono necessari per lo svolgimento di funzioni

biologiche. Sono dei composti che possono inibire la sintesi del composto fisiologico ad essi

correlato, oppure possono sostituirsi al composto nello svolgimento delle funzioni, e quindi in

questo modo ne bloccano l’attività. In questo ultimo caso si comportano come falsi metaboliti.

ANTIFOLICI inibitori della diidrofolato reduttasi

Aminopterina e metrotressato comportano una inibizione dell’attività dell’enzima DHFR. In

questo modo vanno a provocare anche un funzionamento indiretto dell’enzima timidilato

sintetasi e di tutti gli enzimi folato dipendenti, perché bloccano una produzione dei folati.

Questi due composti hanno molti effetti collaterali, quali per esempio: disturbi addominali,

vertigini, vomito, minore resistenza alle infezioni, leucopenia.

5F uracile è un analogo dell’uracile in cui in posizione 5 al posto di un H si ha un F. il F

permette l’interazione con la TS, ma blocca la metilazione dell’uracile e quindi in questo modo

blocca la funzionalità dell’enzima. La cellula non avrà perciò la timidina necessaria per la

sintesi del DNA. Quando si utilizzano gli inibitori della DHFR spesso di utilizzano anche

composti come la leucovorina che permette di andare a contrastare gli effetti tossici di queste

molecole.

Per la cura dei tumori si utilizzano anche molte molecole che si comportano come

antimetaboliti delle basi puriniche.

AGENTI INTERCALANTI

- dactinomicina composto caratterizzato dalla presenza di una porzione aromatica planare e

da due catene pentacicliche polipetidiche lattoniche. Questo composto si intercala tra i residui

di citosina e guanina del DNA grazie a delle interazioni che possono essere interazioni H o

legami di van der Waals. Questo fa in modo che si abbia un allungamento e distorsione del

DNA con consequenziale blocco della replicazione e consequenziale blocco della produzione

delle proteine. La dactinomicina è un composto di origine naturale.

- Adriamicina, daunomicina prodotti di origine naturale sono delle attinomicine. Questi

composti sono in grado di intercalarsi nel solco maggiore del DNA e vanno in questo modo ad

inibire la produzione di nuove copie del DNA. Altro meccanismo d’azione risulta invece essere

dovuto alla presenza del gruppo NH2 che protonandosi da dei legami ionici con i gruppi

fosfato del DNA. Questi composti sono caratterizzati da una attività tossica nel cuore. Questa

loro attività risulta essere dovuta al fatto che per azione di cyp450 questi vengono ossidati e si

ha la generazione di radicali liberi. I radicali liberi potrebbero essere si importanti per

aumentare l’attività antineoplastica, ma in verità sono più importanti per fare in modo che si

abbia il venire a verificarsi della tossicità a livello cardiaco. Sono degli antibiotici

antineoplastici.

- Mitoxantrone analogo sintetico delle antracicline, manca l’ammino zucchero ritenuto il

responsabile della cardiotossicità. Ha meccanismo d’azione simile a quello della doxorubicina.

- Bleomicinesono delle miscele di antibiotici polipeptidici. Queste miscele sono in grado di

chelare un atomo di Fe che per interazione con l’ossigeno genera ione ferrico e radicali

idrossilici e anche superossido che svolgono l’attività antitumorale.

AGENTI ALCHILANTI

Sono dei composti elettrofili che possono dare origine a dei legami covalenti con delle basi del

DNA. Possono comportarsi come mutageni in cellule sane a causa della loro mancata

selettività.

- mostarde azotate sono dei composti che a ph neutro o in ambiente alcalino portano alla

formazione di uno ione che viene definito ione aziridinio. Questo ione risulta essere molto

reattivo ed in grado di alchilare l’azoto in posizione 7 della guanina. Le mostarde azotate,

poiché sono dei composti definiti bis dicloro etil ammine, avranno due catene cloro etil

amminiche in grado di ciclizzare dando in questo modo lo ione aziridinio. Quindi una molecola

di mostarda azotata potrà interagire con due molecole di guanina. Si potranno formare sia

legami interstrand che legami intrastrend tra le guanine. Questo porta ad un blocco della

replicazione e trascrizione del DNA. Si possono avere diversi gruppi R legati all’azoto delle

mostarde azotate. In base a questi gruppi si potranno ottenere dei composti con caratteristiche

diverse. Per esempio nella clormetina R= metile. Questo fa si che la molecola sia altamente

lipofila e quindi viene somministrata via IV. Viene anche metabolizzata molto velocemente.

Invece nel melfalan il gruppo R è una fenilalanina che essendo un amminoacido sarò più

idrosolubile e quindi somministrabile via os, ma la sua maggiore permeabilità a livello delle

membrane cellulari risulta essere dovuta al fatto che può utilizzare dei trasportatori per gli

amminoacidi. Si deve osservare che il melfalan risulta essere molto indicato per la cura del

melanoma per il fatto che la melanina deriva dalla fenilalanina. La ciclofosfamide è un

profarmaco. La ciclofosfamide subisce un processo di ossidazione sul C4 che comporta

l’ottenimento di derivati che sono inattivati. Se invece si ha una ossidazione non enzimatica

che comporta l’apertura dell’anello si ottengono dei metaboliti che risultano essere molto

tossici. Tra questi si ha la acroleina che è un composto molto elettrofilo e quindi molto tossico.

La produzione della acroleina però comporta la produzione della fosfaramide mostardata che

è il composto attivo.

- NITROSUREEsono delle N alchil nitroso uree. Questi composti si comportano come agenti

alchilanti per il fatto che in ambiente basico generano un carbocatione che è un forte agente

alchilante e generano anche isocianato che è in grado di interagire con le proteine.

- Aziridinemitomicina questo composto si comporta come alchilante grazie alla possibilità di

formare dei carbocationi che sono in grado di interagire con l’azoto in posizione 7 di una

guanina. Questi composti subiscono una iniziale riduzione del gruppo chinonico, con una

successiva reazione di eliminazione del gruppo metossilico. Questo comporta il formarsi di un

primo carbocatione e poi se ne può formare anche un secondo.

- Dacarbacinasvolge la propria funzione grazie alla formazione di una molecola di

diazometano. Provoca depressione midollare, astenia, diarrea, alopecia, paresi facciale. Fa

parte degli agenti che vengono definiti proalchilanti e come tutti questi agenti è in grado di

andare ad alchilare il DNA e le proteine. Si ha un profarmaco della dacarbazina che è la

temozolomide. Questo composto è una forma ciclica della dacarbazina.

- Derivati del cisplatino. Il platino è in grado di andare a creare dei legami covalenti con due

residui di guanina. Producono tossicità a livello renale. Ci sono degli analoghi più recenti del

cisplatino.

FARMACI ANTIMITOTICI

Sono dei farmaci che interagiscono con il normale processo di mitosi cellulare, inibendolo o

alterandolo.

- lignaniteniposide e etoposidesono dei composti che inibiscono la topoisomerasi II. Si

possono avere delle forme di resistenza dovute alla mutazione della topoisomerasi oppure alla

sovraespressione di pompe di efflusso come per esempio la glicoproteina P.

- alcaloidi della vincavincristina R=CHO, vinblastina R=ch3. Sono due composti che

interferiscono con la polimerizzazione della tubulina e quindi portano in questo modo ad una

inibizione della formazione del fuso mitotico. Sono dei composti tossici a livello renale. Gli

alcaloidi della vinca sono dei composti che passano le membrane cellulari per diffusione

passiva. Si deve osservare perciò come la vinblastina essendo più lipofila permea meglio

attraverso le membrane cellulari, la vincristina invece è si meno lipofila, ma viene

metabolizzata meno velocemente e questo permette di avere una durata d’azione più lunga.

- Alcaloidi da colchicum autunnalecolchicina. Questo composto era una volta utilizzato come

uricosurico e come antigottoso. Impedisce la polimerizzazione dei tubuli e in questo modo

induce un blocco della formazione del fuso mitotico. Prova quindi un arresto del ciclo cellulare

in metafase.

- Tassolisono usati per il trattamento del tumore ovarico e della mammella e del polmone.

- Camptotecinesono degli alcaloidi derivati da camptotheca acuminata. Sono inibitori della

topoisomerasi I eucariota. Hanno selettività per le cellule cancerose più che per le cellule

sane. Irinotecan è un profarmaco e topotecan è invece indicato per il tumore ovarico.

Riassumendo, gli inibitori della mitosi possono essere distinti in:

- inibitori delle topoisomerasi: lignani (topoisomerasi II) e camptotecine (topoisomerasi I)

- inibitori della polimerizzazione della tubulina tassoli, colchicina e alcaloidi della vinca.

Anche gli ormoni possono essere utilizzati come antitumorali. Si ha per esempio il leuprolide

acetato che viene impiantato a livello sottocutaneo, in modo da permetterne il rilascio controllato

in 12 mesi. Questo composto è utilizzato perché analogo di LHRH e va a bloccare la sintesi di

testosterone. È quindi utilizzato per la cura del tumore alla prostata.

Inibitori della aromatasiinibiscono la 5 alfa aromatasi necessaria per la sintesi degli estrogeni.

Il tumore alla mammella è infatti un tumore estrogeno dipendente. Questi sono composti come

per esempio il letrozolo. Anche l’anastrozolo può essere utilizzato per la cura del tumore alla

mammella.

Antiestrogeni sono composti quali per esempio il tamoxifene che si comportano come

antagonisti sul recettore degli estrogeni.

Anche il fulvestrant si comporta come antiestrogenico. Questo è un derivato altamente lipofilo

dell’estradiolo e viene somministrato per via I.m una volta al mese per la cura del carcinoma

mammario.

Inibitori delle chinasi sono dei composti quali i NIBS. Questi composti sono per esempio

gefitinib che è un inibitore di EGFR (endothelial growth factor receptor). Ha degli effetti

collaterali importanti.

Altri composti che sono stati proposti come antitumorali sono dei composti come la

L-asparaginasi. Questo composto è un enzima di origine naturale che risulta essere in grado di

andare a togliere il gruppo amminico dalla asparagina che quindi perde la propria funzionalità. È

stato osservato che alcuni tumori mancano dell’enzima necessario per la sintesi della

asparagina. L’enzima è la asparagina sintetasi che permette di ottenere una condensazione di

acido aspartico con glutammina. Questi dovranno necessariamente dipendere da fonti esterne,

ma se con la L asparaginasi si degradano le varie forme di asparagina si va in questo modo

incontro ad una perdita di amminoacido per queste cellule che quindi andranno incontro alla

morte.

CISPLATINO E DERIVATI

Il cisplatino è una molecola che si comporta come antineoplastico, grazie alla possibilità di

intercalarsi all’interno del DNA. Questa attività del cisplatino venne scoperta per puro caso da

parte di Rosemberg. Egli stava facendo degli studi per vedere come i campi elettrici potevano

modificare le cellule. In particolar modo egli osservò che immergendo delle cellule di E.coli in

ammoniocloruro, si aveva il blocco della loro riproduzione, ma non il blocco della loro crescita.

Infatti queste cellule continuavano a crescere in lunghi filamenti. Questo era dovuto al fatto che

all’anodo avveniva la reazione di ossidazione che comportava la produzione di Cl2. Questo

andava poi a reagire con il Platino e formava con questo un addotto. Addotto che poi reagiva a

sua volta con l’ammonio cloruro e si veniva a formare un composto che aveva attività

antineoplastica. I prodotti del platino possono essere di diversi tipi, e non tutti hanno attività

come antineoplastici. Infatti per esempio i composti derivanti dal platino 4+ sono dei composti

che non hanno attività antitumorale, ma questi sono molto più facilmente assorbiti rispetto ai

derivati 2+. Una volta che vengono assorbiti questi vengono ridotti a dare platino 2+ che può

essere idrato e quindi in questo modo svolge la propria funzione. Si possono avere forme

monoidrate o poliidrate del platino. È molto importante osservare come l’attività antineoplastica

sia svolta dal platino 2+ che è planare e riesce ad intercalarsi a livello del DNA. Questo avviene

tra due residui di guanina e si formano dei legami che sono legami di tipo 1-2. I derivati che

formano questi legami li formano a livello della stessa catena di DNA e perciò si parla di legami

intrastrand. I derivati trans del platino originano invece dei legami che sono di tipo 1-3 e questi

sono dei legami che vengono eliminati più facilmente grazie alla attivazione di una serie di

meccanismi di riparo. Il platino può interagire anche con i gruppi Sh delle proteine e questo

comporta l’inibizione della attività di queste proteine. In particolar modo all’interno delle cellule

tumorali si ha la presenza di molto glutatione, per il fatto che queste cellule sono in rapida

proliferazione, e questo fa in modo che il cisplatino abbia una certa selettività nei confronti di

cellule tumorali. In particolar modo è stata osservata anche la specificità d’azione del cisplatino

nei confronti di cellule tumorali del Colon, della cervice uterina e linfoma di non Hodgkins. si è

cercato di fare alcuni derivati del cisplatino che fossero attivi nei confronti di quei tumori che

sono resistenti al platino. A questo scopo sono stati sintetizzati composti quali per esempio il

straplatino, il picoplatino e l’oxaliplatino. Sono stati fatti anche dei derivati del Pt4+ e alcuni

derivati trans. I derivati trans sono fondamentali per il fatto che sono in grado di indurre la morte

cellulare, oltre che bloccarne la replicazione. La morte è indotta tramite un meccanismo che

porta alla attivazione di meccanismi apoptotici.

Sono stati fatti anche dei derivati con degli altri metalli, ma questi non sono molto importanti da

un punto di vista della attività.

Per quanto riguarda il cisplatino, si utilizza la sintesi Dhara. Quando si vanno a sintetizzare

questi composti si deve tener presente che l’orientamento dei vari gruppi dipende, dal metallo

centrale, dai vari leganti, dal gruppo entrante e dal gruppo uscente utilizzati per la reazioni di

sostituzione. Il meccanismo della sostituzione è un meccanismo che viene definito meccanismo

associativo, in cui si forma un intermedio tetraedrico dal quale esce i gruppo uscente con

ritenzione della configurazione.

Si deve osservare che ci sono alcuni ligandi che sono trans orientanti, altri invece sono cis

orientanti. Queste osservazioni possono essere spiegate con la teoria della polarizzazione. Si

osserva che il ligando tende a polarizzarsi, in particolar modo tende ad avere una parziale

carica negativa nella sua porzione rivolta verso al metallo interno, che quindi tenderà a

caricaricarsi in modo positivo da quella parte, e in modo negativo dalla parte opposta. In questo

modo il ligando dalla parte opposta, che internamente sarà carico negativamente, darà

repulsione elettronica con la carica parziale negativa del metallo, e in questo modo si ottiene il

distacco in trans. L’orientamento cis-trans varia in base ai leganti considerati. Ci sono delle

scale che rappresentano bene queste caratteristiche.

DIABETE:

il diabete è una patologia che risulta essere molto diffusa in tutto il mondo, e si ha un grosso

medical need per tale patologia. Per quanto riguarda questa patologia, ne esistono due tipi

diversi:

- diabete di tipo 1 è un diabete soprattutto pediatrico che si viene a sviluppare causa di una

mancanza di insulina per alterazione delle cellule beta del pancreas. Non si sa ancora bene

per quali motivi le cellule beta del pancreas, che producono la insulina, vanno incontro a

distruzione. Si pensa che questo sia dovuto ad una importante base genica, ed oltre a questa

risultano essere importanti anche alcuni fattori ambientali.

- Diabete di tipo 2 diabete che si sviluppa soprattutto in soggetti adulti, in seguito a fenomeni di

insulino resistenza che si verificano a causa di obesità ed età. Anche in questo caso i fattori

genetici possono essere molto importanti.

- Diabete gestazionale unico tipo di diabete che risulta essere reversibile. In alcuni casi si può

avere il permanere del diabete dopo il parto.

Il diabete è una patologia cronica che porta allo sviluppo di una serie di complicanze che

possono essere:

- nefropatia

- retinopatie

- neuropatie periferichesi ha dolore poco facilmente controllabile

- malattie cardiovascolari.

Il soggetto diabetico muore prima di complicanze cardiovascolari che di nefropatia. Lo scopo

delle terapie non sarà quello di guarire il diabete, ma sarà quello di permettere di ritardare

l’insorgenza delle varie complicanze, per il fatto che il diabete di per se non risulta essere

curabile.

Si pensa che le complicanze si vengano a sviluppare soprattutto a causa di un inadeguato

controllo della glicemia. In particolar modo è stato anche osservato come la iperglicemia porti

alla attivazione di una serie di meccanismi che comportano a lungo termine lo sviluppo di

queste patologie.

- attivazione delle fosfochinasi C esistono diversi isotipi di queste proteine ed è stato osservato

come queste siano implicate nello sviluppo delle complicanze vascolari. L’isotipo b2 risulta

essere quello maggiormente implicato. Per questo motivo sono stati progettati degli inibitori

selettivi della fosfochinasi C b2.

- Attivazione della via dei polioli quando si hanno delle condizioni di iperglicemia il glucosio

viene trasformato in sorbitolo grazie alla attività della aldoso reduttasi. Il sorbitolo si accumula

nelle cellule, poiché essendo un polialcol non potrà uscire dalle cellule e questo comporta il

venire a verificarsi di un aumento della pressione osmotica dentro le cellule. Poi si osserva che

il sorbitolo grazie alla attività della sorbitolo Dh viene trasformato in fruttosio che è un forte

agente glicante. Infatto il chetone del fruttosio può interagire con i gruppi amminici delle

proteine e questo comporta il venire a formarsi in prima istanza di basi di shiff che

successivamente originano dei composti che vengono invece detti composti di amadori.

Questi composti sono dei composti abbastanza stabili che però possono diventare dei

composti finali di glicazione (AGE advanced glacation end products). questi si formano grazie

una serie di prodotti intermedi che sono bicarbossilici. La attivazione di questa via comporta il

venir meno di alcuni fattori fondamentali per la cellula che sono il NADPH e il NAD+. Questo

comporta un aumento dello stress ossidativo nelle cellule che si traduce in una alterazione

della velocità di conduzione nervosa e si traduce anche in una degenerazione della

microcircolazione.

- Aumento dello stress ossidativo

- Aumento della glicazione delle proteine i livelli di proteine glicate possono essere misurati

solo in una fase avanzata di diabete.

Il glucosio è il principale elemento utilizzato dalle cellule per poter produrre energia. I neuroni

utilizzano delle grosse quantità di glucosio. In fase post prandiale il glucosio viene

immagazzinato, invece in fase di digiuno il glucosio viene normalmente rilasciato per poterlo

usare come fonte di energia. Nel soggetto diabetico si ha un accumulo di glucosio a livello del

sangue, poiché a livello periferico le cellule non sono in grado di utilizzarlo. Questo comporta:

- aumento della pressione osmotica nel sangue, con aumento del volume di sangue e quindi

maggiore diuresi. Si ha un aumento della sete. Si parla di polidipsia.

- Aumento della produzione di corpi chetonici da parte del fegato come fonte alternativa di

energia.

- Debolezza muscolare e perdita di peso.

La regolazione dei livelli di glicemia risulta essere dovuta ad una serie di ormoni diversi.

- insulinarilasciata dalle cellule beta del pancreas, permette un utilizzo a livello periferico del

glucosio. Quindi serve per la diminuzione della glicemia.

- Glucagone rilasciato dalle cellule alfa. Permette un rilascio di glucosio dalle riserve

periferiche ed una sua immissione nella circolazione. Quindi il glucagone serve per permettere

un aumento della glicemia. Nei soggetti diabetici è stato osservato come si abbia un aumento

della produzione di glucagone. Costituito da 29 aa.

- Somatostatina rilasciata dalle cellule delta del pancreas tende ad inibire il rilascio sia della

insulina che del glucagone.

- Peptidi pancreaticisono rilasciati dalle cellule F del pancreas.

INSULINA

Il rilascio di insulina risulta essere influenzato da:

- concentrazione di glucosio nel sangue. Quando questa si innalza, aumenta il rilascio di

insulina.

- Catecolamine

- Ach

- Ormoni prodotti dalle cellule endocrine a livello gastrointestinale GLP1.

La insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule alfa del pancreas. La insulina viene

prodotta come propetide in cui si ha la presenza di un peptide connettore, detto peptide C, che

viene tolto grazie alla attività di una serie di enzimi triptinosimili. Il peptide C connette la catena

alfa (21 aa) con la catena beta (30 aa). Si osserva che la catena alfa e la catena beta sono tra

loro legate grazie alla presenza di due ponti di solfuro. Si osserva la presenza di un ponte di

solfuro anche a livello della catena alfa. I ponti di solfuro sono reversibili, ma quando non sono

presenti si ha una perdita della attività della insulina. Si possono modificare i centri basici della

insulina senza alterarne l’attività. Invece non possono essere modificati i centri acidi, perché

questo comporta una perdita di attività. La insulina tende a polimerizzare in presenza di Zn.

Tende anche a legare proteine basiche, quali per esempio la protamina. In base al grado di

polimerizzazione si potranno avere delle condizioni di più facile rilascio della insulina o di

rilascio più lento. Questo permette di avere a disposizione diverse forme di insulina che

permettono in questo modo di avere diverse terapie. La insulina ad azione rapida è molto utile

nel caso di coma iperglicemico. Si osserva che questo tipo di insulina può essere originato

diminuendo la possibilità di aggregazione della insulina. Questo viene effettuato utilizzando la

inversione o modificazione di alcuni aa della catena beta.

- lyspro si ha la inversione degli aa in posizione 28-29 della catena B. questi sono

rispettivamente lys e pro.

- Aspart insulina in cui al posto di una prolina in posizione 28 si ha la presenza di un acido

aspartico.

Queste insuline hanno un rapido onset, ma anche breve durata d’azione. Si deve osservare che

queste possono essere iniettate per via parenterale sotto cutanea appena prima del pasto.

La insulina a rilascio lento è la glargina questa risulta essere caratterizzata da una

associazione con zinco e protamina che ne ritardano l’assorbimento.

La insulina può portare ad effetti collaterali che possono essere:

- ipoglicemia in caso di sovradosaggio

- convulsioni ed insonnia, poiché passa la BEE.

IPOGLICEMIZZANTI ORALI:

attorno al 1942, in seguito ad una epidemia di tifo, venne osservato come alcuni pazienti che

venivano trattati con dei sulfamidici andavano incontro alla morte. Questi soggetti in alcuni casi

vennero trattati con delle iniezioni IV di glucosio, il che li salvava. Si ipotizzò dunque che i

sulfamidici avessero anche una attività ipoglicemizzante. Per questo motivo si cominciò a

studiarne le proprietà per permettere in questo modo di ottenere dei farmaci antidiabetici. La

prima molecola che venne proposta aveva un gruppo ureidico, nella porzione solfonammidica.

Per questo motivo si parla di strutture solfoniluree. Questa molecola proposta inizialmente

venne approvata solo dalla EMEA e non dalla FDA. Questo era dovuto al fatto che la FDA fece

notare come la carbutamide avesse una struttura ancora molto vicina a quella dei sulfamidici, e

sebbene non avesse attività antimicrobica poteva essere riconosciuta da parte dei batteri e

portare allo sviluppo di resistenza. Per questo motivo non venne approvvata. Successivamente

si fecero delle modificazioni strutturali alla carbutamide e venne proposta la tolbutamide, che

perà aveva un metabolismo molto rapido a causa della presenza del gruppo CH3 legato

all’anello aromatico. Infatti questo CH3 risultava essere attivato e quindi facilmente ossidato e

poi coniugato con acido glucuronico per la elimnazione. Venne così proposta una ulteriore

modificazione e venne introdotta in commercio la clorpropamide. Le solfoniluree sono in grado

di bloccare i canali del K. Questo comporta una depolarizzazione all’interno della cellula con

consequenziale apertura dei canali del Ca e aumento del rilascio di insulina. Le solfoniluree

sono anche in grado di proteggere la insulina dalla attività delle insulinasi che la degradano.

Altra solfonilurea è la glibenclamide.

GLINIDI nascono da una evoluzione delle sulfuniluree. Le glinidi sono delle molecole che

invece del gruppo acido solfamidico, presentano un gruppo carbossilico. Sono la nateglinide e

repaglinide. La nateglinide ha un onset molto più rapido, ma viene metabolizzata anche più

velocemente rispetto alla repaglinide.

BIGUANIDI

È stato osservato che in quei soggetti in cui venivano tolte le paratiroidi si aveva una

diminuzione della glicemia. Questo era dovuto al fatto che la asportazione delle paratiroidi

comportava una produzione di guanidina che comporta una diminuzione della glicemia. La

guanidina quando somministrata aveva tali effetti, ma risulta essere molto tossica. Per questo

motivo si è dovuto ricorrere ad una serie di modificazioni strutturali e sono così state sintetizzate

le biguanidi. Questi sono composti quali la metformina, fenformina e butformina. Questi

composti sono in grado di diminuire la glicemia, senza agire in modo diretto sul rilascio di

insulina. La loro azione si esplica infatti a livello periferico:

- aumentano l’utilizzo di glucosio periferico.

- Diminuiscono la neo glucogenesi

- Inibiscono la fosforilazione ossidativa

- Aumentano la sensibilità periferica alla insulina.

TIAZOLIDINDIONI glitazoni: sono dei composti tolti dal commercio perché tossici. Questi

provocavano epatiti fulminanti. Derivano dalla modificazione della struttura del clofibrato che è

un agente ipocolesterolomizzante. Questi composti vanno sui recettori PPAR gamma del

tessuto adiposo e fanno in modo tale che si possa avere una diminuzione della gluconeogenesi

ed un aumento della captazione di glucosio a livello periferico.

INIBITORI DELLE ALFA GLUCOSIDASI

L’acarbosio è una molecola di produzione microbica in grado di inibire la attività della amilasi

pancreatica e anche delle alfa glucosidasi che a livello gastrointestinale mediano la

degradazione di carboidrati ed amido. La loro inibizione fa in modo tale che si abbia un ridotto

assorbimento degli zuccheri. Questo composto presentava alta tossicità a livello epatico. Sono

stati fatti dei derivati sintetici caratterizzati invece da una maggiore attività e minore tossicità.

Questi composti possono essere somministrati via os. Se l’acarbosio veniva somministrato via

OS non era attivo. Questi sono il voglibosio e il miglitolo. Sono entrambi dei composti basici.

Questi composti devono necessariamente essere utilizzati in coterapia con altri antidiabetici. Si

può utilizzare per esempio la metformina.

INCRETINO MIMETICI:

sono delle molecole che svolgono delle attività che permettono di aumentare il rilascio di

insulina a livello pancreatico, senza agire in modo diretto sul pancreas, ma andando a modulare

l’attività dei segnali che in condizioni fisiologiche modulano il rilascio della insulina.

Quando viene introdotto del glucosio per via OS, questo a livello gastrointestinale va a stimolare

il rilascio di GLP1 che è un ormone derivante dalla idrolisi del proglucagone. Il GLP1 è un

composto che viene rilasciato da parte delle cellule L dell’intestino tenue quando si ha la

presenza di cibo. Questo ormone ha una emivita molto breve a causa della presenza della DPP

IV, ovvero della dipeptidil peptidasi IV. Questo enzima è una glicoproteina di transmembrana

che agisce come una esopeptidasi. È in grado infatti di agire su una serie di ormoni,

neuropeptidi e di chemochine. È un enzima serina proteasi in grado di togliere due amminoacidi

in corrispondenza di L prolina o L alanina in penultima posizione. Il GLP1 è costituito dagli aa

7-36 del proglucagone, e quando viene inattivato si ha il taglio degli amminoacidi 7-8. Si ottiene

quindi la forma inattiva del GLP1 che è la forma 9-36. Sono state fatte delle molecole che

avessero una struttura simile a quella del GLP1, ma che avessero una emivita maggiore. Un

esempio è la liraglutide. Questo composto è un peptide con omologia pari al 97% con GLP1.

Questo peptide è coniugato con acido glutammico che a sua volta è coniugato con n acido

grasso a 16 atomi di carbonio. La liraglutide risulta essere più resistente alla idrolisi mediata

dalla DPPIV.

INIBITORI DPPIV questi composti sono delle glicine sostituite in cui invece di avere i due H

come gruppo R si possono avere altri sostituenti, e in più, invece si avere il gruppo carbossilico

libero, si ha una ammide caratterizzata dalla presenza di gruppi elettrofili. Si possono se no

avere delle strutture che sono delle beta ammino amidi. In cui l’ammide è sempre costituita da

gruppi eterociclici.

In europa è stata commercializzata vildagliptina che è una glicina sostituita. Questa molecola è

caratterizzata da un elemento a gabbia, come quello che era presente nella amantidina. Si ha la

presenza di un gruppo nitro. Questa molecola si è dimostrata essere epatotossica, quindi non è

indicata in pazienti che soffrono di insufficenza epatica. È necessario procedere a dei continui

controlli per permettere in questo modo un monitoraggio continuo della funzionalità epatica.

Un farmaco di questo genere molto importante è la sitagliptina. Questa molecola si è dimostrata

essere molto tollerata e poco tossica. Viene utilizzata nei pazienti con diabete di tipo 2 per

ritardare al massimo l’insorgere di patologie a livello renale e anche a livello del sistema

nervoso periferico.

Si è provato a fare dei farmaci che potessero essere i così definiti double ligands. Questi

composti sono caratterizzati dalla presenza di una porzione che interagisce con l’enzima

DPPIV, provocandone una inibizione, poi hanno una porzione che invece interagisce come

agonista sui recettori GPR119 che permettono un aumento del rilascio di GLP1. Quindi queste

molecole si comportano come incretino mimetici. Questo approccio è molto complicato da poter

affrontare, perché è molto difficile unire tra loro due porzioni farmacoforiche.

Per la cura del diabete sono stati ora proposti anche nuovi approcci. Si è proposto di studiare

delle molecole che siano:

- inibitori della fruttosio 1.6 bifosfatasi

- agonisti del recettore Gp40

- inibitori del trasportatore sodio glucosio renale

- inibitori dell’enzima glucosilceramide sintetasi

- inibitori della produzione epatica di glucosio.

- Azione sul glucagone è stato osservato come i pazienti che soffrono di diabete sono

normalmente dei pazienti caratterizzati da una iperproduzione di glucagone. Si ritiene per

questo necessario agire in modo negativo sul glucagone. È stato osservato come sia possibile

agire in modo selettivo sull’attività che il glucagone ha nell’aumento della concentrazione

ematica di glucosio, senza alterare gli altri effetti che il glucagone ha normalmente sul nostro

organismo.

La Pfizer ha proposto la messa in commercio di una insulina inalabile. Sebbene questa nei trial

abbia dimostrato come si possano avere dei buoni controlli della glicemia, risulta essere troppo

costosa e per questo motivo non è stata messa in commercio.

Ci sono alcuni farmaci che possono interagire con la regolazione della glicemia. Questi sono

molecole come per esempio le tiazidi. Queste molecole causano l’insorgere di insulino

resistenza e causano anche una diminuzione della secrezione di insulina. L’insorgenza del

diabete è stata correlata anche alla presenza di un gene che controlla la espressione della

proteina glucochinasi, necessaria per la regolazione dei livelli ematici di glucosio.

ORMONI

Gli ormoni sono delle sostanze che vengono prodotte in piccola quantità da parte delle

ghiandole endocrine e da parte di alcuni tessuti. Questi vengono immessi nella circolazione e in

questo modo raggiungono i loro bersagli, dove esercitano la loro azione. I bersagli sono sempre

dei recettori specifici.

Gli ormoni possono essere di diversa natura. Ci sono alcuni ormoni che sono di origine

peptidica. Altri invece sono di natura steroidea. Gli ormoni steroidei sono degli ormoni che si

dividono in ormoni sessuali maschili (androgeni) e femminili (estrogeni e progestinici) e poi si

hanno gli ormoni corticosurrenali che sono i mineral corticoidi e i glucocorticoidi. Gli ormoni di

natura steroidea risultano essere caratterizzati dalla presenza di una struttura ciclopentano

peridrofenantrenica. Questa struttura è la stessa che si ritrova anche nel colesterolo. Infatti la

biogenesi degli ormoni steroidei deriva proprio dalla biogenesi del colesterolo. Tramite la

reazione di condensazione di più molecole di acetilcoA si arriva ad ottenere idrossi metil

glutarilCoa che per reazione di riduzione genera acido mevalonico che poi porta alla origine di

isopentenilpirofosfato e dimetilallilpirofosfato. Una molecole di isopentenil pirofosfato e una di

dimetilallil pirofosfato condensano e in questo modo si ottiene geranil pirofosfato che con una

serie di successive condensazioni porta all’ottenimento dello squalene epossido che poi genera

lanosterolo che è il precursore ultimo per la sintesi del colesterolo. Il colesterolo poi per

ossidazione da origine al pregnelonone, che, ulteriormente ossidato origina il progesterone. Dal

pregnelonone si ottengono poi gli androgeni che per riduzione potranno originare

successivamente gli estrogeni. La ossidazione del colesterolo a dare pregnenolone avviene

grazie ad un enzima che si trova a livello mitocondriale. Questo fa in modo tale che si possa

avere l’ossidazione di una molecola di colesterolo con il consumo di tre molecole di NADH e 3

molecole di ossigeno ogni volta. Si deve poi osservare che per quanto riguarda questo enzima

è costituito dalla presenza di cyp450 e poi si ha la presenza di adrenodoxina e adrenodoxina

reduttasi. Il trasferimento di elettroni parte dalla adrenodoxina reduttasi, passano alla

adrenodoxina e infine al cyp450. Per quanto riguarda gli ormoni steroidei, questi sono

caratterizzati dalla presenza di 4 cicli condensati, di cui 3 a sei atomi di carbonio ed uno a 5

atomi di carbonio. Si deve osservare che gli anelli A-B sono uniti tra loro in configurazione trans,

come accade nello scheletro del colestano. Mentre nello scheletro del coprostano il legame è

un legame che avviene in cis. Gli ormoni steroidei che presentano la unione cis vengono definiti

“retro”.

Esistono anche una serie di nomenclature importanti per capire che tipo di modificazione è stata

effettuata sul determinato tipo di ormone.

- sostituenti in alfa sono i sostituenti che si trovano sotto il piano medio della molecola.

- Sostituenti beta si trovano sopra il piano medio della molecola.

- Nor manca un carbonio.

- Bis-nor mancano due carboni.

- Omo si ha la presenza di un carbonio in più.

- Idrossiindica la presenza di un gruppo OH.

- Deidro indica la presenza di un doppio legame.

- Diidro indica la presenza di più idrogeni rispetto al composto di partenza.

- Allopresenta l’H in 5 in configurazione alfa.

- Epi si ha l’inversione di configurazione di un OH.

- Isosi ha la inversione di configurazione di un centro chirale.

- Seco apertura di un ciclo.

- Retro inversione della configurazione con cui gli anelli sono condensati tra loro.

La degradazione del colesterolo avviene grazie a reazioni di ossidazione che avvengono

prima nel fegato e poi il colesterolo ossidato viene immesso nell’intestino e questo permette

una ulteriore reazione di ossidazione a dare acido desossicolico.

ORMONI ANDROGENI

Sono degli ormoni che vengono prodotti partendo da una stimolazione dell’ipotalamo che

rilascia LHRH (ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante). LHRH va a stimolare la

adenoipofisi che rilascia:

- fsh stimola i tubuli seminiferi per promuovere la spermatogenesi.

- ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali di Leyding) e LH che favoriscono il rilascio di

androgeni.

Gli ormoni androgeni sono degli ormoni che hanno diverse funzioni:

- funzione mascolonizzante sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondari maschili.

- Stimolazione della produzione delle proteine con consequenziale sviluppo della massa

muscolare.

- Ritenzione idrica edemi.

Vengono utilizzati in terapia per insufficenza testicolare, oppure per la cura del tumore

mammario. Invece gli antagonisti degli androgeni vengono utilizzati in caso di ipertrofia

prostatica. Si deve osservare che per la terapia sarebbe molto importante poter scindere

l’attività androgenica da quella anabolizzante. Questo è possibile attraverso una serie di diverse

modificazioni che possono essere effettuate sul nucleo degli androgeni. Se per esempio si

ottiene il derivato nor 19 alfa si diminuisce un poco l’attività androgena, ma questa rimane lo

stesso molto alta. Se invece si introduce un Fluoro in posizione 9alfa si aumenta sia l’attività

androgena che quella anabolizzante. Se invece si introduce un pirazolo, come nello stanozololo

si riesce ad aumentare molto l’attività anabolizzante e ridurre al minimo l’attività androgenica.

Altri agenti anabolizzanti sono gli androgeni che hanno subito delle importanti modifiche

sull’anello A, che quindi risulta essere fondamentale per avere l’attività estrogenica.

Il testosterone è l’ormone androgeno che spesso svolge attività a livello dei tessuti, ma in alcuni

casi è il diidrotestosterone che è un metabolita del testosterone che si ottiene per riduzione del

doppio legame tra C4 e C5 con introduzione dell’idrogeno in C5 in posizione alfa. Questa

reazione di riduzione è catalizzata dalla 5 alfa reduttasi. Questo fa in modo tale che si possa

così ottenere il 5 alfa diidrotestosterone che sarà altro ormone fondamentale. Per avere una

attività come androgeni è necessario avere la presenza dell’idrossile in posizione beta sul

carbonio 17, ed è necessario avere o un ossidrile, oppure un chetone in posizione 3.

ANTAGONISTI DEGLI ANDROGENI

Gli antagonisti degli androgeni sono di fondamentale importanza per la cura della ipertrofia

prostatica.

Ci possono essere diversi meccanismi attraverso i quali possiamo andare ad inibire la attività

degli androgeni:

- modificazione della penetrazione cellulare degli ormoni, in modo che non possano raggiungere

i loro target.

- Inibizione della conversione di testosterone in diidrotestosterone attraverso la inibizione della 5

alfa reduttasi.

- Competizione per il recettore citoplasmatico.

- Inibizione del rilascio di gonadotropine.

Gli inibitori della 5 alfa reduttasi sono dei composti che risultano essere caratterizzati dalla

possibilità di interagire con l’enzima, ma che vanno a bloccare la conversione del testosterone a

diidrotestosterone. Questi sono composti quali per esempio la epristeride, finasteride, oppure la

NADP-finasteride. Quando si vanno a disegnare gli inibitori della 5 alfa reduttasi è necessario

rendersi conto di come sia di fondamentale importanza mantenere alla corretta distanza tra loro

i vari elementi che poi andranno ad interagire con il recettore. Perché se modifichiamo la

distanza tra questi gruppi si va ad alterare la interazione con il recettore stesso.

ESTROGENI

Gli ormoni estrogeni sono degli ormoni che svolgono diverse attività:

- femminilizzanti sviluppo degli organi sessuali femminili

- regolazione del ciclo ovarico causano la ipetrofia prima della ovulazione e rigenerazione

dell’endometrio dopo la mestruazione.

Possono essere utilizzati nel caso di alterazioni del ciclo mestruale, in menopausa, inibizione

della lattazione, in caso di carcinoma prostatico ormono dipendente. Possono anche essere

utilizzati come anticoncezionali nel caso di cosomministrazione con i progestinici.

Gli antagonisti degli estrogeni vengono invece utilizzati nel caso di tumore alla mammella,

ormono dipendente. Gli estrogeni naturali possono essere somministrati sia per via OS che per

via SC. In base al grado di solubilità, e quindi di idrofilia del tipo di estrogeno preso in

considerazione, si avranno diverse attività, in base alla via di somministrazione. Quando

vengono somministrati per OS normalmente hanno una attività molto bassa. Questo risulta

essere dovuto al fatto che questi composti vengono degradati molto facilmente da parte della

flora batterica. Per questo motivo sono stati sintetizzati dei derivati degli estrogeni naturali che

siano in grado di andare a mascherare i gruppi che vengono ossidati e degradati da parte della

flora batterica. Alcuni di questi composti maggiormente resistenti sono per esempio il 17alfa

etenilestradiolo. Si possono avere anche delle forme ritardo degli estrogeni. Queste sono

normalmente delle forme esteree dei vari ormoni. Possono essere somministrate per via

parenterale e normalmente vanno incontro alla formazione di depositi sottocutanei che

comportano in questo modo il prolungarsi della loro azione fino a 4 settimane.

Per la cura dell’acne androgenica vengono normalmente utilizzati etinilestradilo in

cosomministrazione con ciproterone.

È stato osservato che l’attività androgenica avviene grazie alla interazione con il recettore degli

estrogeni. Per l’interazione risulta essere di fondamentale importanza la presenza di due

ossigeni alla distanza di 8.5 angstrong. Questo fa in modo tale che si possano ottenere dei

legami idrogeno con il recettore. Sulla base di queste osservazioni sono stati sintetizzati dei

composti che avessero questa distanza tra i due ossigeni, ma che non avessero la natura

steroidea. In questo modo sono stati ottenuti i derivati del trans stilbene. Da questo è derivato

per esempio anche il clortianisene. Queste osservazioni hanno anche potuto portare alla sintesi

di composti che agissero come antiestrogeni. Questi composti sono composti quali per esempio

il clomifene e il tamossifene. Questi composti derivano la loro struttura sempre dallo stilbene,

ma mancano degli ossigeni necessari ad instaurare l’interazione con il recettore per gli

estrogeni. Gli antiestrogeni, bloccando il signaling dei recettori degli estrogeni fanno in modo

tale che si possa avere un aumento del rilascio di gonadotropine. Normalmente, quando gli

estrogeni attivano il loro signaling, il rilascio di gonadotropine risulta essere inibito grazie ad un

meccanismo di feed back negativo.

Altri antiestrogeni, oltre agli antagonisti diretti del recettore per gli estrogeni, sono gli inibitori

della aromatasi. Questi composti sono in grado di inibire l’attività dell’enzima per il fatto che

risultano essere in grado di andare a legare il ferro porfirinico dell’enzima e quindi ne bloccano

l’attività. Questi sono molecole come per esempio anastrazolo, letrozolo e fadrozolo. Possono

essere utilizzati per la cura del tumore alla mammella.

ORMONI PROGESTINICI

Gli ormoni progestinici sono degli ormoni che hanno lo scopo di modificare la mucosa uterina

per permettere l’annidamento della blastocisti. Questi vengono prodotti durante le prime fasi

della gravidanza, per evitare in questo modo di avere un aborto. I progestinici si ottengono per

ossidazione del pregnolone. Se vengono somministrati da soli possono essere utilizzati come

antiabortivi, se invece vengono cosomministrati con gli estrogeni hanno attività di

anticoncezionali. Esistono dei progestinici semisintetici che però mantengono lo stesso la

struttura steroidea. La attività di questi composti risulta essere potenziata se si aggiungono delle

insaturazioni tra i carboni 6-7, se si mette un CH3 o alogeni in posizione 6, se si mette il F in

posizione 21, oppure se si ottengono 19 alfa nor derivati non si modifica l’attività dei composti. È

stato ottenuto un progestinico con una struttura androgenica. Questo composto è il etisterone.

Questo poiché risulta essere caratterizzato dalla presenza di una struttura androgenica a fianco

della attività progestinica si comporta anche come androgeno. I progestinici se vengono

somministrati via OS vanno molto facilmente incontro a delle reazioni che li degradano e li

inattivano. Queste avvengono grazie ad un intervento della flora intestinale. Si deve osservare

che i progestinici possono essere protetti dalla degradazione grazie alla aggiunta di una serie di

diversi gruppi in posizione 17alfa. Se invece si procede alla acetilazione dei gruppi oh si

possono ottenere delle forme a rilascio più lento di questi composti. Si possono avere dei

composti antiprogestinici che sono composti come per esempio mifepristone. Questo

antagonizza il progesterone a livello del recettore per gli ormoni progestinici.

CORTICOSTEROIDI:

le ghiandole surrenali sono delle ghiandole endocrine con forma appiattita e si trovano sopra ai

reni. Queste ghiandole risultano essere di fondamentale importanza per il fatto che sono in

grado di secernere diversi tipi di sostanze. Nella loro porzione midollare queste secernono le

catecolamine, nella loro porzione invece corticale secernono i corticosterodi e anche alcuni

ormoni androgeni. La porzione secernente i corticosteroidi in particolar modo secerne:

- glucocorticoidi fondamentali per la regolazione del metabolismo dei lipidi e anche il

metabolismo dei glucidi.

- Mineral corticoidi fondamentali per la regolazione dei fluidi corporei e della ritezione idrico

salina.

I corticosteroidi, proprio come gli ormoni di natura steroidea, derivano dalla biogenesi del

colesterolo, ed hanno un nucleo ciclopentano peridrofenantrenico. Si deve osservare che la

nomenclatura e la numerazione degli anelli risulterà essere la stessa che abbiamo trovato negli

ormoni sessuali steroidei. Si avrà la presenza di sostituenti diversi che permettono in questo

modo di ottenere delle caratterisitche diverse, e permettono per esempio di poter avere

somministrazione orale. Anche in questo caso gli anelli che vanno a formare la struttura

ciclopentano peridrofenantrenica risultano essere tra loro legati in conformazione trans. Questo

fa riferimento allo scheletro del colestano che è uno scheletro rigido, e quindi gli anelli non

potranno interconvertirsi tra loro. Questa conformazione fa in modo tale che i CH3 in posizione

18 e 19, ovvero i CH3 angolari, risultino essere nella configurazione beta e non in alfa. Quindi

questi si troveranno in configurazione assiale e non in configurazione equatoriale, sono perciò

perpendicolari al piano degli anelli. La presenza di questo scheletro del colestano risulta essere

di fondamentale importanza per permettere a questi composti di avere attività. Infatti i retro

ormoni, ovvero gli ormoni caratterizzati dalla conformazione del coprostano, risultano essere

inattivi.

Esistono diverse classi steroidee:

- Pregnanihanno 21 atomi di carbonio

- androstani hanno 19 atomi di carbonio

- estranihanno 18 carboni. Manca il metile angolare C19. Questo metile si lega al carbonio

C10.

I corticosteroidi fanno riferimento alla struttura del pregnano, risultano quindi essere

caratterizzati dalla presenza di 21 carboni. Il loro capostipite risulta essere il cortisone

17alfa,21 diidrossipregn 4-ene- 3,11,20 trione.

Un androgeno che viene prodotto a livello surrenale è il DHEA deidroepiandrosterone. Questo

ormone viene prodotto a livello corticale.

Abbiamo detto che i corticosteroidi derivano dal colesterolo. Il colesterolo una volta sintetizzato,

nelle ghiandole surrenali va incontro ad un metabolismo ossidativo della catena laterale. Questa

reazione di ossidazione avviene grazie ad un enzima che richiede ossigeno e NADPH per poter

effettuare la reazione di ossidazione. Il colesterolo in questo modo viene trasformato in

pregnenolone e acido isocapronico. Questo enzima si trova a livello della membrana

mitocondriale e risulta essere caratterizzato dalla presenza di un enzima che è la adrenodoxina

reduttasi, adrenodoxina e CYP 450 11 A 1. Questa conversione richiede ogni volta 3 molecole

di ossigeno molecolare e tre molecole di NADPH. In questo modo abbiamo detto che si origina

il pregnelonone che attraverso diverse modificazioni viene trasformato a dare progestinici,

corticosteroidi, cortisolo e aldosterone. Per rottura ossidativa della catena laterale del

pregnenolone sono ottenuti gli ormoni a 19 atomi di carbonio. Per successiva reazione di

aromatizzazione dell’anello A si ottengono i derivati a 18 atomi di carbonio che saranno gli

estrogeni.

La biosintenti dei glucocorticoidi e dei mineral corticoidi è una biosintesi che procede con dei

controlli diversi.

- glucocorticoidirisentono dell’asse ipotalamo ipofisiario si osserva come i glucocorticoidi

sono stimolati nella loro biosintesi quando l’ipotalamo stimola la adenoipofisi enlla sua

porzione anteriore a rilasciare degli ormoni peptidici che stimolano la porzione corticale delle

ghiandole surrenali a rilasciare i glucocorticoidi. Nei soggetti in cui viene asportata la

adenoipofisi si avranno perciò delle alterazioni nella produzione dei glucocorticoidi. Il fattore

rilasciato dall’aipotalamo è il CRF, ovvero fattore di rilascio della corticotropina. Questo va a

livello della adenoipofisi anteriore e fa in modo da stimolare il rilascio di ACHT, ovvero di

corticotropina. La corticotropina va a livello della corticale del surrene inducendo in questo

modo un rilascio di corticosteroidi che con un meccanismo di feed back negativo vanno a

regolare il rilascio di CRF e ACHT. ACHT una volta che arriva a livello della surrenale lega una

proteina in grado di controllare la biosintesi dei glucocorticoidi. La proteina è un recettore che

risulta essere situato a livello della membrana delle cellule surrenali. Questa proteina è

accoppiata a proteine G accoppiate con la adenilato ciclasi in modo positivo. Il consequenziale

aumento delle concentrazioni di ampC nella cellula corticale fa in modo che si possa avere

una attivazione della colesterolo esterasi che permette di liberare il colesterolo dagli acidi

grassi con cui viene normalmente esterificato. Questo a livello dei mitocondri verrà poi

trasformato a dare pregnenolone che successivamente potrà originare i glucocorticoidi. La

sintesi dei glucocorticoidi avviene a livello del reticolo endoplasmatico. Giornalmente vengono

sintetizzati circa 15-20 mg di cortisolo.

- Mineral corticoidi il controllo della loro biosintesi dipende dai livelli di angiotensina II. La

angiotensina II è prodotto del taglio della angiotensina I che a sua volta deriva

dall’angiotensinogeno plasmatico, grazie alla attività della renina. Invece la angiotensina I

viene trasformata in angiotensina II grazie alla attività dell’angiotensin converting enzyme.

Sintesi dei glucocorticoidi abbiamo detto che i glucocorticoidi derivano dal pregnenolone-

questo grazie alla attività del cyp21 viene ossidato in posizione 17alfa con la introduzione di un

gruppo ossidrilico. In alcuni soggetti si può avere una mancanza di tale enzima, e questo

comporta un aumento della sintesi degli androgeni, per eccesso delle concentrazioni di

pregnenolone. Successivamente il prodotto idrossilato in posizione 17 alfa, va incontro ad una

reazione di ossidazione in 3 e successivamente vengono introdotti due Oh, uno in 21 e uno in

11. In questo modo si arriva alla sintesi dell’idrocortisone, detto anche cortisolo.

Sintesi dell’aldosterone la sintesi procede in modo più o meno simile alla sintesi vista per i

glucocorticoidi. Il pregnenolone viene in prima istanza ossidato in posizione 3 originando in

questo modo il progesterone che a livello del reticolo endoplasmatico viene idrossilato in

posizione 21. Poi si ha la sua conversione a corticosterone, che è alta attività mineral corticoide.

Questa reazione avviene a livello mitocondriale. Successivamente di ha una ossidazione del

metile C18, ovvero il metile che si trova sul carbonio 13. Questa ossidazione fa in modo tale che

si possa ottenere un gruppo aldeidico che è in equilibrio con la sua forma acetalica che si puà

originare grazie alla presenza dell’Oh in posizione 11beta.

METABOLISMO DEL CORTISOLO il cortisolo risulta essere il glucocorticoide attivo. Il suo

metabolita cortisone risulta invece essere inattivo. Il metabolismo del cortisolo può avvenire in

diversi modi. Molto importante risulta essere l’attività dell’enzima 11 beta idrossisteroide che

permette di avere una ossidazione dell’idrossile che si trova in posizione beta. Si deve

osservare che esistono due isoforme dell’enzima 11beta idrossisteroide. Una isoforma epatica

che catalizza la reazione in modo reversibile, quindi dal cortisolo si ottiene cortisone e

viceversa. L’altra isoforma è invece definita renale e questa catalizza una reazione irreversibile,

permette cioè solo al cortisolo di essere trasformato in cortisone e non più viceversa. Nei

soggetti in cui si ha una carenza di questo enzima porta ad una patologia in cui si ha un

apparente eccesso di mineralcorticoidi che porta ad ipertensione e diminuzione della diuresi.

I glucocorticoidi possono essere metabolizzati anche grazie alla riduzione dell doppio legame

tra C4 e C5 con la introduzione di un H in posizione 5beta. Si possono avere poi reazioni di

coniugazione, reazioni di ossidazione a livello di altri carboni. Questo fa in modo ce i prodotti di

degradazione siano per prima cosa inattivi e per seconda cosa, questi risulteranno essere

caratterizzati dalla possibilità di poter essere eliminati a livello renale, piuttosto che a livello della

bile. Infatti a livello biliare si troveranno basse concentrazioni dei metaboliti dei corticosteroidi.

GLUCOCORTICOIDI

Esistono dei glucocorticoidi che possono essere somministrati per via orale, parenterale,

inalatoria e topica etc. la loro via di somministrazione varia al variare del tipo di patologia che si

deve curare, in base alla loro farmaco cinetica e alla loro biodisponibilità. Il loro metabolismo

risulta essere molto rapido e vengono metabolizzati soprattutto a livello del fegato, ma poi

anche a livello di altri tessuti. Vista la loro breve emivita i corticosteroidi di questo genere

normalmente non vengono somministrati via OS, nonostante siano caratterizzati da un buon

assorbimento. Quando questi sono caratterizzati dalla presenza di gruppi che ne aumentano la

lipofilia hanno un volume di distribuzione molto ampio. Si deve osservare che come il cortisolo

questi saranno in grado di andare a legare le proteine plasmatiche. La proteina che li lega

maggiormente è la transcortina. Questa proteina competerà quindi con i vari ormoni. Si deve

osservare che gli effetti che questi avranno, i loro effetti tossici, e le loro concentrazioni nel

sangue ed emivita varieranno al variare della concentrazione di transcortina e anche al variare

del loro legame con questa proteina e anche in base alla loro distribuzione ai vari tessuti.

Il cortisone viene somministrato come 21 acetato. Lo stesso vale per l’idrocortisone. Questi

vengono utilizzati sia per via orale che per via IM. Vengono utilizzati in pazienti che soffrono di

insufficenza renale, per il fatto che entrambi possiedono delle caratteristiche sia glucocorticoidi

che mineralcorticoidi. Il cortisone una volta che viene introdotto nell’organismo va incontro ad un

meccanismo di deacetilazione. Successivamente a livello del fegato viene trasformato a dare

cortisolo. Cortisone e idrocortisone, avendo caratteristiche sia di glucocorticoidi che mineral

corticoidi portano però all’originarsi di effetti collaterali. Questi effetti possono essere per

esempio:

- ritenzione idrica che può portare ad edemi.

- Bilancio negativo dell’azoto

- Acidità gastrica

- Psicosi.

Per diminuire gli effetti collaterali di queste molecole i ricercatori hanno cercato di capire come

fosse possibile andare a separare l’attività glucococorticoide da quella mineralcorticoide.

Diverse ricerche mostrarono come l’attività glucocorticoide risulta essere collegata a:

- presenza del gruppo chetonico in posizione beta coinugato con un doppio legame in posizione

4-5.

- Presenza dell’oh in beta sul C11. Invece dell’OH si può avere C=O.

- Presenza di una catena chetonica in posizione 17 beta.

Partendo da queste osservazioni venne sviluppato l’11epicortisolo, che è la prima molecola con

maggiore carattere glucocorticoide piuttosto che mineral corticoide.

FLUDROCORTISONE

Diversi studi dimostrarono come la presenza di un alogeno in posizione 9 alfa fosse di

fondamentale importanza per l’ottenimento di una attività maggiore dei derivati del cortisolo

rispetto all’acetato di cortisone. In particolarmodo venne anche dimostrato come l’attività fosse

inversamente proporzionale alle dimensioni dell’alogeno presente in posizione 9. Quindi il

composto più attivo era quello caratterizzato dalla presenza del fluoro.

PRENDISONE E PRENDISOLONE

Sono degli 1 deidro derivati del cortisone. Questi hanno una attività maggiore rispetto ai derivati

senza questa ulteriore insaturazione.

METILPRENDISOLONE è stato introdotto un CH3 in posizione alfa sul carbonio sei. Questo

risulta essere di fondamentale importanza per permettere un aumento della durata della attività.

Si deve osservare che la presenza di questo metile fa si che si possa avere un ritardo nel

metabolismo di questo composto rispetto ai derivati mancanti del CH3.

DESAMETASONE presenta un fluoro in posizione 8alfa e un CH3 in posizione 16alfa. Questo

CH3 riduce la reattività del gruppo chetonico in posizione 17 beta e quindi rende il composto più

stabile al metabolismo. Il gruppo metilico sembra anche essere importante per permettere un

aumento della lipofilia del composto che in questo modo aumenta la propria affinità per il

recettore, e quindi il composto risulta essere più attivo dell’idrocortisone.

I glucocorticoidi sono dei farmaci che risultano essere molto importanti per la cura di stati

infiammatori, ma contemporaneamente questi sono dei composti che portano allo sviluppo di

una serie di effetti collaterali diversi:

- osteoporosi

- iperglicemia

- atrofia muscolare

- ipertensione

- compromissione della cicatrizzazione.

- Deplezione generalizzata di proteine.

- Soppressione dell’asse ipotalamo-adenoipofisiario.

- Atrofia della ghiandola surrenalicainfatti provocando una soppressione dell’asse HPA,

comportano una diminuzione della secrezione di ACTH che comporta una diminuzione della

secrezione di corticosteroidi endogeni che si traduce in una diminuzione della funzionalità

della ghiandola surrenalica. Questo effetto può essere minimizzato tramite l’utilizzo a giorni

alterni del farmaco.

- Ulcera peptica

- Acne

- Ispessimento del cuoio capelluto.

Gli effetti collaterali non sono uguali per tutti i farmaci, ma possono anche variare da farmaco a

farmaco. Per diminuire la insorgenza di questi effetti collaterali normalmente si riducono i periodi

di trattamento e anche le dosi che vengono somministrate.

Questi effetti collaterali risultano essere correlati al fatto che i glucocorticoidi sono dei composti

che hanno due diversi target. Questi vanno a legare GR che comporta una sua attivazione e

legame al DNA e quindi in questo modo attivazione di una serie di geni che portano agli effetti

collaterali. Altro meccanismo prevede invece una attivazione di una serie di interazioni

proteina proteina che portano alla attivazione di AP1 e NFkB che comportano in questo modo

gli effetti antiinfiammatori. È necessario quindi trovare delle molecole che abbiano una attività

separata sui due diversi sistemi. Sono state trovate delle strutture di natura non steroidea che

sono in grado di interagire solo con il sistema antiinfiammatorio. Queste sono strutture come

per esempio le diidropiridine, le spirocicline, trifenil metani etc.

Per quanto riguarda i glucocorticoidi, sono in commercio delle formulazioni diverse rispetto a

quelle per via parenterale. Questo risulta essere dovuto al fatto che i cortisonici possono

essere utilizzati non solo per la cura di patologie infiammatorie sistemiche, ma possono essere

utilizzati anche per la cura di dermatiti oppure per la cura di allergie respiratorie. Per curare tali

patologie, è necessario ridurre al minimo gli effetti collaterali, visto che questi non sarebbero

tollerabili. Questi effetti collaterali sono un po’ più tollerabili in quelle persone che hanno delle

infiammazioni molto gravi. Per ridurre al minimo gli effetti collaterali si deve cercare di ridurre

la quantità di farmaco che arriva a livello sistemico, e si devono ridurre anche i tempi di

terapia. A questo scopo sono stati fatti dei cortisonici topici che possono avere delle attività

basse, medie o alte. Quelli ad attività alta spesso possono rimpiazzare quelli sistemici, e per

questo motivo devono essere utilizzati per dei tempi brevi, per ridurre lo sviluppo di effetti

collaterali. Si deve poi osservare che si hanno a disposizione delle formulazioni che sono

formulazioni in cui si utilizza la via inalatoria per la somministrazione oppure la via intranasale.

I’apparato respiratorio fornisce si un’alta superficie di assorbimento, ma queste molecole

essendo normalmente delle molecole poco solubili perché altamente lipofile, risulteranno

essere poco assorbite e quindi raggiungeranno delle biodisponibilità basse che fanno in modo

tale che si riducano gli effetti collaterali e che quindi possano essere utilizzati per la cura di

allergie e asma.

RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITA’:

come si può potenziare attività glucocorticoide?

- chetone in 3 coniugato con una insaturazione 4-5

- insaturazione 1-2

- sostituzione 21 OH con F.

le sostituzioni sugli anelli A e B però non tolgono del tutto la interazione con il recettore dei

mineral corticoidi, quindi si è pensato che la interazione con il recettore fosse mediata

soprattutto dai sostituenti introdotti sugli anelli C e D. si deve osservare che quando si vanno a

verificare le varie attività dei composti che vengono sintetizzare, risulta essere molto difficile

valutarne le proprietà. Questo risulta essere dovuto al fatto che alcuni composti sono

caratterizzati dall’avere un determinato comportamento in un animale e comportamento diverso

in un animale diverso. Si osserva anche che, poiché i glucocorticoidi svolgono diverse funzioni,

delle modificazioni strutturali possono portare alla modificazione di una attività, ma non di

un’altra. Per esempio si può osservare una diminuita attività di regolazione del metabolismo dei

glucidi, ma un aumento nell’attività antiinfiammatoria. Quindi è molto difficile avere a che fare

con queste strutture. Però gli studi hanno dimostrato che ci sono alcune modificazioni che

possono portare ad un aumento degli effetti mineralcorticoidi, con una diminuzione degli effetti

glucocorticoidi. Queste modificazioni possono essere:

- sostituzione in 12 alfa con il fluoro

- sostituzione in 2 alfa con CH3.

Se invece si fa a rendere l’OH in posizione 17 alfa un estere si aumenta la attività

antiinfiammatoria. Quindi l’OH in 17 alfa sembra essere molto importante per l’attività mineral

corticoide, forse perché permette di formare dei legami idrogeno con il recettore. Questa

differenza può forse essere dovuta al fatto che il gruppo OH può sia accettare che donare

legami H, invece il gruppo estereo può solo accettare ma non donare legami H.

MECCANISMO D’AZIONE DEI DERIVATI STEROIDEI:

i composti di origine steroidea possono portare alla loro risposta biologica grazie a due

meccanismi diversi:

- interazione con il recettore per gli ormoni steroidei localizzato a livello del nucleo. Gli ormoni

sono in grado di penetrare la cellula e una volta entrati in questa sarebbero in grado di entrare

nel nucleo dove vanno a interagire con il recettore. Questa interazione fa in modo tale che si

abbiano delle modificazioni strutturali nella struttura del recettore che espone in questo modo

dei domini che vengono definiti HRE hormon responding element. Questi fanno in modo tale

che si possa avere una interazione con il DNA e quindi in questo modo una attivazione della

trascrizione genica.

- Interazione con fattori di trascrizione. Gli ormoni steroidei sarebbero anche in grado di andare

ad interagire con delle proteine che sono i fattori di trascrizione. Questi fanno in modo tale che

si possa avere una regolazione nella trascrizione genica. In particolar modo si può avere sia

una attivazione della trascrizione che uno spegnimento della trascrizione. I geni che risultano

essere implicati in questa regolazione risultano essere geni come per esempio AP1 e NFkB,

che agiscono regolando la interazione dei recettori degli ormoni steroidei con il DNA. In abse

al tipo di ormone steroideo preso in considerazione si avrà l’attivazione di un determinato tipo

di gene e lo spegnimento di altri.

EFFETTI FISIOLOGICI DEI CORTICOSTEROIDI:

- cortisolo è il più potente corticosteroide che viene sintetizzato dalla ghiandola surrenale

- aldosterone è il più potente mineralcorticoide che viene sintetizzato.

I glucocorticoidi hanno il compito fondamentale di mantenere i livelli di glucosio ematico, in

modo da garantire il corretto funzionamento di tutti i processi che richiedono appunto glucosio,

in particolare per la funzionalità del cervello che è l’organo che utilizza più glucosio. Il cortisolo e

gli steroidi ad esso correlati, diminuiscono l’utilizzo di glucosio a livello periferico e fanno in

modo che si abbia una stimolazione della sintesi di glicogeno a livello del fegato così da

garantire un accumulo di glucosio per i successivi utilizzi. I glucocorticoidi per permettere la

formazione di glucosio permettono una mobilizzazione di amminoacidi e ne promuovono il

metabolismo. Stimolano anche la produzione di una serie di enzimi che risultano essere di

fondamentale importanza per la sintesi del glucosio. I glucocorticoidi sono poi in grado di

andare a ridurre gli stati infiammatori. Questi interferiscono con gli eventi primari della

infiammazione (rilascio di mediatori, edema, infiltrazione cellulare) ma anche con gli stadi più


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Chimica e tecnologia farmaceutiche (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher floriana.cremasco di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Barlocco Daniela.

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