Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti

Raggio di Van der Waals e costante di dissociazione acida

Raggio di Van der Waals è detto anche raggio di collisione, è la semidistanza internucleare tra due atomi dello stesso tipo che sono in contatto ma che non formano tra loro alcun tipo di legame chimico.

Ka è la costante di dissociazione acida. In base alla Ka una molecola avrà maggiori o minori caratteristiche acide o basiche. Correlata alla Ka si ha la Kb. Più una molecola è acida, più la base coniugata sarà una base debole. L'acidità dipende dalle caratteristiche intrinseche che una molecola ha. Dipende, per esempio, dalla capacità di una molecola di poter andare a delocalizzare le cariche che si vengono a formare dopo aver ceduto il protone. L'acido è la specie che è in grado di donare un protone ad una specie che risulta essere meno acida, e che perciò si comporta come base. Tutte le basi organiche sono caratterizzate dalla presenza di un N. Gli acidi organici invece non necessariamente devono presentare il gruppo carbossilico. Saranno acide anche molecole quali per esempio fenoli, tiofenoli, gruppi metilenici attivati, ammidi, imidi e solfonammidi.

Acidità delle solfonamidi

Si deve osservare che per quanto riguarda le solfonamidi queste hanno un range di Pka tra 5-6. Il range è dovuto al fatto che queste sono delle molecole in cui l’acidità dipende dal gruppo sostituente legato al gruppo solfonico. Infatti il gruppo potrà andare a stabilizzare o meno la carica negativa che si viene a creare dopo aver ceduto il protone. Più la base coniugata è stabile, più la molecola di partenza risulterà essere acida.

Si deve osservare invece che per esempio una ammina secondaria è più basica di una ammina primaria, per il fatto che i sostituenti alchilici permettono di arricchire la l.p dell’N perché si comportano come elettrondonatori. Nella ammina terziaria invece si hanno caratteristiche basiche meno spiccate a causa dell’elevato ingombro sterico e della minore stabilità dell’acido coniugato.

Coefficiente di partizione

P è il coefficiente di partizione tra un solvente organico ed acqua. Il solvente organico per definizione dovrebbe essere il n-ottanolo anche se ora viene utilizzato il cloroformio. Più è alto più la molecola ha caratteristiche lipofile. Se LogP>0 la molecola è lipofila, se LogP<0 la molecola è idrofila. Si deve osservare che una molecola per poter passare meglio la BEE (barriera ematoencefalica) deve avere un LogP compreso tra 2 e 4.

Passaggio attraverso la barriera ematoencefalica

Infatti se ha logP<2 è troppo idrofila per poter passare in modo passivo la BEE, se invece LogP>4 la molecola tende a distribuirsi a tutti i tessuti lipofili e perciò non potrà raggiungere le concentrazioni a livello del SNC per avere l’effetto desiderato. Si deve osservare che nelle molecole contenenti un azoto basico, questo a PH fisiologico tende a protonarsi e quindi tende a caricarsi in modo positivo. Ma si deve osservare che questa specie protonata è in equilibrio con la forma non protonata e quindi, se la forma non protonata passa per esempio la BEE perché neutra, questa si sottrae all’equilibrio e parte di quella protonata si trasforma in quella non protonata permettendo piano piano alla molecola di passare la BEE. Perciò la velocità con cui una molecola passa la BEE dipende da quanto l’equilibrio è spostato verso la forma non protonata dell’ammina. Questo però non vale per le ammine quaternarie che invece saranno caratterizzate da una carica positiva fissa.

Misurazione del coefficiente di partizione

Si prende un imbuto separatore e si mettono due volumi uguali dei due solventi che vengono utilizzati e si aggiunge il composto e poi si agita. Dovrò tirare a secco le soluzioni e ottengo in questo modo le masse del composto nelle due fasi diverse e conoscendo i volumi posso andare a calcolare le concentrazioni del composto in ognuna delle due fasi. Ora come ora i coefficienti di partizione possono essere calcolati con l’ausilio di sistemi computerizzati.

Farmaci e loro sviluppo

Quando si parla di farmaci è necessario andare a valutare tutti questi parametri, e molti altri, per il fatto che in base al grado di dissociazione, in base al tipo di stereoisomero o conformero considerato di una molecola si potranno avere diversi fenomeno di ADME e di interazione con il target. Infatti per quanto riguarda per esempio gli stereoisomeri, in base alla configurazione attorno ad un determinato centro stereogenico si potrà avere o no l’attività su di un target. Lo stesso vale per i conformeri. Infatti per molte molecole si può osservare la coesistenza di diversi conformeri dovuti al fatto che si può avere libera rotazione attorno ai legami semplici, e questo induce in questo modo l’ottenimento di diverse conformazioni che non sempre possono avere interazione corretta con il recettore.

Si deve osservare che quando una molecola possiede un centro di simmetria si parla di composto achirale, nonostante ci sia la presenza di alcuni centri stereogenici. In questo caso l’immagine speculare della molecola sarà sovrapponibile alla molecola stessa e perciò non si ha il fenomeno di chiralità e di configurazioni diverse. Si deve osservare come il fenomeno della achiralità sia un fenomeno molto diffuso, per esempio nel glucosio e gli amminoacidi. Questo vale anche per altri tipi di carboidrati. Nelle molecole naturali, sebbene ci siano moltissimi centri stereogenici e quindi molti stereoisomeri teorici, il numero di stereoisomeri reali esistenti solitamente è ridotto dal fatto che molti stereocentri hanno una configurazione obbligata.

Interazione dei farmaci con il target

Ci si deve anche rendere conto che quando si ha a che fare con un farmaco, questo è caratterizzato da una disposizione spaziale ben precisa, ed è appunto da questa disposizione spaziale che deriva l’interazione con il target del farmaco.

Semplificazione dei composti naturali

Le sostanze naturali hanno un limite molto grande che è la reperibilità. Sintetizzare le molecole di origine naturale è molto complesso perché i metodi organici di sintesi difficilmente risultano essere enantioselettivi come invece lo sono gli enzimi che in natura generano le varie molecole. Per esempio nella molecola della cocaina si ha la presenza di quattro centri chirali. Si potranno avere perciò 16 stereoisomeri diversi, costituiti da coppie di enantiomeri. Nelle molecole di sintesi si è cercato di togliere i centri chirali, per evitare di andare ad ottenere delle miscele di prodotti durante i processi sintetici. Per questo motivo nella cocaina al posto dell’anello alchilico è stato introdotto un anello aromatico che essendo planare e caratterizzato da soli carboni sp² non ha alcun centro stereogenico. Quando si fanno queste modificazioni però ci si deve assicurare che le porzioni che vengono modificate non siano necessarie per la funzionalità della molecola. Nel caso della cocaina l’anello alchilico non è di alcuna funzionalità. Sono necessari i gruppi esterei ed alchilici, che per questo motivo vengono mantenuti.

Modifiche strutturali e loro effetti

Quando noi andiamo a modificare la struttura di un farmaco, per esempio introducendo dei gruppi metilici per cercare di aumentare la lipofilia, si può avere una perdita di efficacia del farmaco, oppure un aumento della interazione con il recettore, oppure l’aumento di affinità per altri tipi recettoriali. Questo risulta essere dovuto al fatto che l’introduzione di catene lipofile può portare alla formazione di nuove interazioni lipofile con il target oppure può portare al formarsi di repulsioni steriche che comportano in questo modo una perdita di affinità per il sistema recettoriale. Questo è quello che accade per esempio con la nicotina. Si può effettuare una alchilazione (metilazione) della nicotina. Si hanno due azoti della molecola, quale va incontro alla metilazione? Quello più basico che è quello dell’anello pentaciclico. Questo risulta essere dovuto al fatto che l’azoto della piridina è meno basico perché la l.p risulta essere completamente delocalizzata sul sistema aromatico. Con la metilazione si ottiene la N-metilnicotina che perde le caratteristiche antisettiche e acquista invece delle funzionalità miorilassanti.

Resistenza e farmaci

Una volta che il farmaco viene introdotto nell’organismo deve essere in grado di resistere a tutti gli attacchi che l’organismo compie sul farmaco, e solo se non viene alterato sarà in grado di mantenere le caratteristiche che permettono l’interazione con il target. In alcuni casi le modificazioni che il nostro organismo fa al farmaco sono fondamentali invece per permettere l’attivazione del farmaco. Questo è quello che accade per esempio con i farmaci che sono definiti profarmaci. Il nostro organismo cerca di modificare la struttura del farmaco perché lo riconosce come una sostanza esogena.

Ogni qualvolta noi vogliamo sviluppare un farmaco risulta essere fondamentale andare a studiare in modo approfondito tutti gli eventuali target. Quando noi abbiamo a che fare con i farmaci dobbiamo anche considerare l’alimentazione del soggetto che deve essere curato, infatti si nota che per quanto riguarda le cure anticoagulanti si deve prestare maggiore attenzione a ciò che si mangia per il fatto che nei cibi possono essere presenti delle vitamine, alcune delle quali possono avere effetto anticoagulante o procoagulante.

Obiettivi della chimica farmaceutica

Progettare e sviluppare dei farmaci che siano innovativi in tempi brevi e con la minima spesa. Quando si procede allo sviluppo di un farmaco, per la sua approvazione è sempre richiesto di dimostrarne il meccanismo d’azione. Questo viene richiesto per il fatto che se noi non conoscessimo il meccanismo d’azione non potremmo prevedere gli effetti collaterali. Nel caso di alcuni antivirali sono stati messi in commercio anche dei farmaci per i quali non si conosceva il meccanismo d’azione. Questo è dovuto al fatto che questi farmaci erano necessari in quel momento e perciò si sosteneva che il rapporto rischio/beneficio fosse maggiore per il beneficio.

Necessità di nuovi farmaci

C’è realmente bisogno di nuovi farmaci?

• Malattie non curate
• Invecchiamento
• Resistenza: fenomeno che si viene a verificare nelle zone dove si ha un maggiore utilizzo di farmaci. Il presupposto della resistenza è infatti il contatto tra il farmaco ed un organismo. Un utilizzo scorretto dei farmaci accelera l'insorgenza dei fenomeni di resistenza.

Si deve osservare che ora come ora sta diventando molto più frequente anche il fenomeno della multi-resistenza, ovvero un organismo è resistente a diverse classi di farmaci. E si deve osservare come si ha anche il fenomeno della cross-resistenza. Questo fenomeno prevede che un organismo resistente ad un determinato farmaco diventi contemporaneamente resistente a tutti i farmaci appartenenti alla stessa classe. I fenomeni di resistenza stanno divenendo un grave problema per la società per il fatto che non si hanno più a disposizione antibiotici per la cura di alcune infezioni batteriche. Questo è quello che sta accadendo per esempio con Klebsiella pneumoniae che sta divenendo sempre più resistente a diverse forme di carbapenemi, che fino poco tempo fa erano tra i farmaci più attivi.

Distinzione tra farmaci

Quando parliamo di farmaci sarebbe buona cosa fare una distinzione tra farmaci che curano una patologia e farmaci che invece trattano una malattia diminuendone i sintomi. In Europa ed in Italia si definisce malattia una patologia che colpisce una persona su 2000 abitanti. Negli USA invece viene definita rara una malattia che colpisce meno di 200000 soggetti in tutta la popolazione degli Stati Uniti. I farmaci che vengono introdotti per la cura delle malattie rare vengono definiti farmaci orfani.

Concetto di farmaco

Il farmaco è una entità chimica che può avere delle origini diverse e viene utilizzato per prevenire una malattia oppure aiuta a trattare e possibilmente curare gli individui malati. Quando si parla di trattare una malattia si intende operare sui sintomi, in modo da rendere la malattia silente, ma questo non significa curare, ovvero non significa estirpare la patologia.

Classificazione dei farmaci

Origine del farmaco:

• Naturale: è una molecola che nasce dal mondo minerale, animale e vegetale. La maggior parte dei farmaci sono derivati dal regno vegetale. Ora si stanno cercando nuovi farmaci derivanti dal regno animale marino.
• Sintetica/semisintetica/biosintetica: la molecola di semisintesi proviene da un precursore di origine naturale che viene modificato. Nella via biosintetica invece si tende ad indirizzare il metabolismo del microrganismo che produce la molecola di interesse verso il prodotto che mi serve. Una volta che questo viene prodotto viene sottratto dal microrganismo. Quindi il farmaco di origine biosintetica risulta essere strettamente collegato alla via fermentativa.
• Ingegneria genetica

Modalità d’azione:

• Farmaci che curano la causa della patologia (farmaci eziologici)
• Compensano la carenza di una determinata sostanza (farmaci sostitutivi)
• Alleviano i sintomi (farmaci sintomatici)

Natura della infermità: classificazione adottata dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1968. Si hanno 17 categorie di infermità.

Struttura chimica: utile per gli studi SAR (structure activity relationship), oppure negli studi QSAR (quantitative).

Sistema anatomico-terapeutico-chimico.

Processo di sviluppo di un nuovo farmaco

Il processo che porta allo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo che risulta essere molto lungo e complesso. Ora si sta cercando di rendere tale processo il più rapido possibile. È molto costoso e ci sono dei rischi non facilmente prevedibili. Nella migliore delle ipotesi, da quando si comincia a progettare un farmaco a quando questo entra in commercio passano almeno 10 anni. Ci sono molti vincoli regolatori per portare all’entrata in commercio di un farmaco.

Nella progettazione di un farmaco si ricercano delle molecole che risultino essere selettivamente selettive, ovvero delle molecole per le quali non si abbia la selettività solo nei confronti di un determinato target, ma si cerca la selettività nei confronti di un determinato sistema (infatti un target può avere delle localizzazioni diverse e se il mio farmaco andasse in tutte queste zone comporterebbe effetti collaterali).

Negli anni '70 il processo che portava allo sviluppo di nuovi farmaci era un processo che durava circa 8 anni, ora ne sono richiesti circa 15. Si deve osservare che nonostante i farmaci introdotti in commercio ci sono ogni anno, la pressione da parte del mercato è molta e si ha anche tanta concorrenza tra le varie industrie farmaceutiche.

Fasi dello sviluppo di un farmaco

Lo sviluppo di un farmaco viene diviso in due grandi fasi:

• Sviluppo preclinico
• Sviluppo clinico

Sviluppo preclinico

Non prevede l’impiego dell’uomo. I dosaggi che vengono utilizzati nell’animale non sempre possono essere poi passati all’uomo, quindi questi non fanno che dare una minima idea di quello che poi si dovrà fare nell’uomo. Infatti si possono avere delle risposte diverse per il fatto che da animale ad uomo si possono avere delle modificazioni per quanto riguarda ADME, ma delle modificazioni riguardanti per esempio il metabolismo si possono verificare anche da uomo a donna, da giovane ad anziano, da caucasico ad africano. Gli animali sono di fondamentale importanza anche per verificare la tossicità di una molecola.

Un farmaco prima di passare allo sviluppo clinico deve avere dei dati di laboratorio che siano in grado di suggerire un possibile meccanismo d’azione e deve anche avere dei dati sull’animale che confermino l’attività del farmaco.

Sviluppo clinico

Prevede 4 fasi:

• Fase 1: volontari sani per valutare ed identificare gli eventuali effetti collaterali del farmaco. In questa fase si definisce anche il dosaggio di sicurezza di un farmaco.
• Fase II (effectiveness): fase in cui si valuta l’efficacia del farmaco su dei pazienti rispetto ad un placebo. Quando si parla di placebo non si parla di un non farmaco, ma si fa sempre riferimento ad un altro farmaco presente in terapia per quella patologia. In questa fase si verificano anche dosaggi e schemi terapeutici.
• Fase III: si usa un numero maggiore di pazienti e si valuta la sicurezza, l’efficacia a lungo termine di un farmaco, le reazioni avverse e le interazioni con altri farmaci e con altre comorbidità. Infatti si prende una popolazione eterogenea che permetta in questo modo di osservare meglio le eventuali variabilità di risposta. Le indagini sono spesso svolte in cieco (ovvero il paziente non sa se sta prendendo il farmaco da testare oppure il placebo) oppure in doppio cieco (anche l’operatore non sa cosa sta dando al paziente). Questi trial che vengono effettuati sono ritenuti non rappresentativi, infatti la popolazione che viene scelta per effettuare i trial è spesso mancante di bambini e anziani.
• Fase IV: dopo la fase 3, se il farmaco ha ricevuto degli esiti affermativi, viene introdotto in commercio. Dalla messa in commercio inizia la fase di farmacovigilanza. In questa fase possono essere verificati degli effetti collaterali che prima non sono stati mostrati, per il fatto che si ha a che fare con tutta la popolazione, e quindi si ha una eterogeneità molto maggiore, e soprattutto anche perché si possono osservare degli effetti a lungo termine che nei trial non possono essere visti.

Grazie alla competitività che si ha ora nelle industrie farmaceutiche, il periodo di esclusività sul commercio di un farmaco si è ridotto di molto.

Parametri per lo sviluppo clinico

• Tossicità del composto: come indice di tossicità si usa la DL50, ma possono essere utilizzate anche altre DL.
• Efficacia
• Potenza
• Selettività
• Meccanismo d’azione

Quando parliamo di farmaco non dobbiamo confonderlo con il concetto di molecola. Infatti, la molecola è una entità chimica a se stante, il farmaco è...