Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti

PENICILLINE

Le penicilline sono stati tra i primi antibiotici ad essere stati scoperti. Questi vennero scoperti da

Fleming che isolò la penicillina G. le penicilline si comportano come inibitori della sintesi della

parete cellulare batterica per il fatto che questi inibiscono l’attività delle PBP. Infatti le penicilline

sono in grado di interferire con il meccanismo d’azione delle PBP per il fatto che imitano il

legame peptidico D-ALA D-ALA e quindi le PBP invece di rompere il legame tra i due aa e

permettere successivamente la formazione di legami crociati, legano le penicilline e le

idrolizzano. In questo modo si avrà una interazione 1:1. Le penicilline si comportano perciò

come farmaci suicidi, perché ogni volta che queste interagiscono con una PBP vengono

idrolizzate e quindi perdono la loro attività. Le PBP legano più facilmente le penicilline rispetto al

peptide per il fatto che le penicilline hanno una struttura molto tensionata che richiama

facilmente l’enzima che le rompe. I vari batteri sono caratterizzati da PBP diverse, e l’antibiotico

può legarsi in zone diverse delle PBP. Le penicilline agiscono inizialmente come batteriostatici,

per il fatto che colpiscono solo quei batteri che stanno sintetizzando il peptidoglicano.

Successivamente però si comportano come battericide per il fatto che il blocco della sintesi

della parete cellulare fa in modo che si abbia la liberazione di acido teicoico che attiva le

autolisine degli altri batteri, che magari non stanno sintetizzando il peptidoglicano, e questi

vanno incontro alla lisi cellulare.

Le penicilline sono di origine naturale e ora ce ne sono anche di origine semisintetica. La prima

penicillina ad essere stata isolata è la penicillina G.

Le penicilline derivano dalla condensazione di due o più amminoacidi.

- la loro struttura è caratterizzata dall’acido 6 ammino penicillanico, costituito dalla

condensazione di acil L cisteinili- D valina.

- Sono caratterizzate dalla presenza di un anello beta lattamico condensato con un anello a 5

termini. Si parla perciò di [3.2.0], dove i numeri indicano gli atomi liberi e zero indica invece il

numero di atomi che fanno da ponte tra i due cicli condensati.

- Sono molto tensionati questi due anelli, e non sono coplanari. Infatti l’angolazione che questi

assumono permette di ottenere una maggiore stabilizzazione della struttura.

- Sono instabili sia in ambiente acido che in ambiente basico. In ambiente acido si sviluppano

dei prodotti di degradazione che in alcuni soggetti possono essere immunogenici e quindi

indurre lo sviluppo di reazioni allergiche.

- Le penicilline sono degli inibitori irreversibili della sintesi della parete cellulare.

- Sono dei composti acidi a causa della presenza del gruppo COOH sul carbonio 2.

- In posizione 3 si hanno due CH3, che sono difficilmente modificabili

- In posizione 4 si ha un atomo di zolfo.

- Il nucleo dei due anelli condensati deriva dalla condensazione e combinazione di cisteina e

valina.

- Le catene laterali invece dipendo dal brodo di cultura in cui cresce streptomyces durante la

fermentazione. Infatti le penicilline sono dei prodotti di fermentazione, ovvero sono dei

metaboliti secondari che vengono prodotti quando la muffa ha già terminato la propria crescita

e ha utilizzato tutti i nutrienti presenti nel terreno.

PENICILLINA G

La penicillina G fu la prima ad essere stata isolata. La penicillina G è molto attiva nei confronti

dei gram+ ma ha lo spettro d’azione che risulta essere limitato. La penicillina G non può essere

somministrata per via orale per il fatto che risulta essere degradata a Ph acido, per questo

motivo viene somministrata per via parenterale ma ha una emivita di circa 30 min, per il fatto

che viene eliminata molto velocemente. È poco tossica, ma in alcuni casi i suoi prodotti derivanti

dalla degradazione acida possono essere allergici, e si possono avere diversi tipi di reazioni

allergiche:

- Acute entro 30 min dalla somministrazioneangioedema, shock respiratorio con bronco

costrizione e disturbi gastrointestinali.

- Immediate tra i 30 minuti e le 48H orticaria e prurito. Infiammazioni locali.

- Ritardatedopo due o più giorni si verificano arrossamenti e perdita di mucosa boccale.

Gli effetti generati dai prodotti di degradazione colpiscono circa il 5-10% della popolazione e

nel caso questi si verifichino è necessario somministrare altri antibiotici inibitori della sintesi

della parete e questi sono per esempio composti come le cefalosporine.

FORME RITARDO DELLA PENICILLINA G

Poiché la penicillina G viene facilmente assorbita e poi facilmente eliminata, e quindi ha una

emivita di circa 30 minuti, è necessario avere delle forme ritardo della penicillina G. la penicillina

G ha un gruppo acido che può essere salificato ottenendo dei sali poco solubili. La minore

solubilità fa in modo che la biodisponibilità sia limitata e si osserva che questi sali poco solubili

possono essere somministrati una volta a settimana. Si hanno il sale di benzatina e il sale di

procaina. Il sale di benzatina è costituito da una molecola di benzatina e due molecole di

penicillina, per il fatto che la benzatina è caratterizzata dalla presenza di due gruppi basici.

Queste forme ritardo della penicillina sono somministrate come sospensioni.

PENICILLINE BIOSINTETICHE

Sono delle penicilline che si ottengono aggiungendo al brodo di coltura della muffa degli acidi

acetici opportunamente modificati, per fare in modo che si possa avere in questo modo

l’ottenimento della penicillina desiderata, che sarà più facilmente isolabile e potrà avere delle

caratteristiche tali per cui risulterà essere più stabile a Ph acido e quindi potrà essere

somministrabile anche via OS. Tra le penicilline biosintetiche si ha la penicillina V

(fenilmetossimetilpenicillina). Questa è somministrata come sale di potassio ed ha una

biodisponibilità orale del 60%. Può essere somministrata anche come benzatina e in questo

caso sarà una sospensione e questa sarà una forma ritardo. La penicillina V ha lo stesso

spettro d’azione della penicillina G, ovvero sarà utilizzata per i gram+ ed è sensibile alle

penicillinasi. La penicillina V è più stabile al PH acido, per il fatto che l’intermedio di

degradazione ha una carica positiva sull’azoto in posizione C6 e questa carica è destabilizzata

dalla presenza dell’anello fenossi che è elettron attrattore. Questo fa si che l’intermedio di

degradazione non si formi facilmente e quindi aumenta la stabilità della molecola in ambiente

acido. Infatti è la velocità di formazione di questo intermedio che influenza tutto il processo.

PENICILLINE SEMISINTETICHE si preparano partendo dall’acido 6 amminopenicillanico in

presenza di cloruri acilici, esteri attivati, anidridi e acidi carbossilici e agenti condensanti.

L’acido 6 ammino penicillanico può essere ottenuto in diversi modi:

- isolazione partendo dai brodi di fermentazione a cui non sono aggiunti i precursori delle catene

laterali. Questo isolamento è molto difficile per il fatto che la muffa se non ha i precursori

necessari per la sintesi delle catene laterali non ha nemmeno lo stimolo per andare a produrre

la penicillina.

- Idrolisi enzimatica della penicillina G

- Idrolisi chimica della penicillina G.

Per la reazione di idrolisi della penicillina G si deve osservare che noi abbiamo la presenza di

una ammide che deve essere idrolizzata per poter ottenere l’acido 6 ammino penicillanico, ma

si ha anche la presenza di un gruppo COOH che risulta essere più facilmente idrolizzabile. Per

questo motivo si deve proteggere il gruppo COOH con MeSiCl e poi si procede alla clorurazione

del gruppo ammidico e poi alla sostituzione del cloruro con BnOH e successiva idrolisi. BnOH

costituisce un buon gruppo uscente che rende in questo modo più facile la reazione di idrolisi.

Con BnOH si intende il gruppo Ch2Phenyl idrossi.

PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA LATTAMASI, MA LABILI A PH ACIDO:

sono delle penicilline in cui si ha un grosso ingombro sterico sulla catena laterale, e questo fa in

modo che si possa avere un mascheramento del gruppo beta lattamico che quindi non viene

attaccato dalle beta lattamasi, ma può lo stesso interagire con le PBP. Sono delle molecole in

qui l’intermedio di degradazione non è destabilizzato e perciò si può formare abbastanza

facilmente. Un esempio è la meticillina in cui si hanno due gruppi fenossi sull’ benzile della

catena laterale. Questi fanno in modo che si possa mascherare il gruppo beta lattamico. Lo

spettro d’azione risulta essere ancora limitato ai gram positivi. Nella meticillina se si spostano i

due sostituenti presenti sul benzene si ha una perdita di attività. Questi devono essere

necessariamente in orto rispetto al gruppo ammidico.

RESISTENTI ALLE BETA LATTAMASI E RESISTENTI AL PH ACIDO

Isossazolil penicilline. Sono caratterizzate dalla presenza di un anello isossazolico sostituito con

un metile in posizione 5. L’anello si comporta come elettronattrattore e quindi in questo modo

blocca la formazione del composto di degradazione, invece il metile sull’anello isossazolico fa in

modo che si possa ottenere un mascheramento dell’anello lattonico, che quindi non viene

attaccato dalle beta lattamasi. La dicloxacillina è il composto che risulta essere più attivo. La

loro attività si esplica contro i gram positivi, quindi hanno lo spettro ancora ristretto.

AMPIO SPETTRO, SENSIBILI AL PH ACIDO, USO PARENTERALE

Ogni volta che si ha una penicillina sensibile al PH questa deve essere utilizzata per via

parenterale, se invece non è sensibile al PH acido può anche essere utilizzata per via OS. Per

avere un ampio spettro devono presentare un gruppo idrofilo in catena laterale. La presenza del

gruppo idrofilo fa in modo che queste possano essere attive anche sui gram -. Infatti se sono

lipofile fanno molta fatica ad entrare nella parete cellulare dei gram negativi. Le penicilline ad

ampio spettro si dividono in:

- carbossi penicilline carbenicillina presenta un centro stereogenico aggiuntivo, ma viene

somministrata come miscela racemica per il fatto che in soluzione tende ad isomerizzare. La

isomerizzazione avviene per via dell’equilibrio chetoenolico che si può instaurare in soluzione.

Essenso delle penicilline sensibili alle beta lattamasi vengono normalmente somministrate con

acido clavulanico che è invece un inibitore delle beta lattamasi. Si possono avere profarmaci

della carbenicillina, come per esempio la carindacillina in cui si ha un estere della

carbenicillina, oppure un suo bioisostero in cui invece del benzene in catena laterale si ha un

tiofene. Si parla in questo caso di ticarcillina.

-