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guito generalmente quella di un addotto covalente tra enzima ed inibitore. Una serie di esempi di

enzimi bersaglio di farmaci correnti è la seguente:

Enzima bersaglio Impiego clinico

Anidrasi carbonica Glaucoma

DNA polimerasi virale Herpes

3C proteasi del Rhinovirus Raffreddore

Xantina ossidasi Gotta

Trombina Malattie cardiovascolari

Cicloossigenasi Infiammazione

PBP Infezioni batteriche

ACE Ipertensione

Dopa decarbossilasi Morbo di Parkinson

β-lattamasi Resistenza batterica

+ +

Na Malattie cardiovascolari

/K ATPasi AIDS

Trascrittasi inversa dell’ HIV Iperplasia prostatica

Testosterone 5α-reduttasi Cancro

Timidilato sintasi Ipercolesterolemia

HMG-CoA reduttasi Cancro, infezioni batteriche

Diidrofolato reduttasi Infezioni batteriche

DNA girasi

+ + Ulcera

H /K ATPasi

Canali ionici

Alcuni tipi di canali ionici sono collegati ad un recettore e si aprono solo quando viene

attivato il recettore. Altri tipi invece possono essere bersagli diretti di farmaci. L’ argomento verrà

precisato successivamente, nel paragrafo sui recettori accoppiati a canali ionici.

Sistemi trasportatori

Esempi di molecole carrier e di loro inibitori sono:

Carrier Inibitore

Antidepressivi triciclici, Cocaina

Sistema di ricaptazione 1 della noradrenalina

+ + - Diuretici dell’ ansa

/K /2Cl

Cotrasportatore di Na

+ + Glicosidi cardiaci

Na /K ATPasi

Proteine strutturali

Un esempio importante è la tubulina, costituente dei microtubuli, in particolare del fuso

mitotico, con cui interagiscono gli Alcaloidi della Vinca ed i Taxani.

Recettori

I recettori sono elementi sensoriali di natura proteica, localizzati sulla membrana cellulare o

all' interno della cellula, facenti parte del sistema di comunicazione che coordina le funzioni di tutte

le differenti cellule dell' organismo. I messaggeri chimici che assicurano le comunicazioni tra le

cellule sono ormoni, neurotrasmettitori, fattori di crescita, citochine. Alcuni di essi attraversano la

membrana cellulare e portano il messaggio direttamente all’ interno della cellula, interagendo con

recettori intracellulari; altri invece interagiscono con recettori localizzati sulla membrana cellulare

ed il segnale che essi contengono viene trasferito all’ interno della cellula mediante vari meccanismi.

31

I recettori sono in altri termini proteine in grado di attivare determinate funzioni biochimiche all’ in-

terno di una cellula a seguito dell’ interazione con molecole endogene di varia natura con funzione

di messaggeri chimici (mediatori fisiologici) ed, eventualmente, con farmaci (mediatori esogeni); il

termine ligando recettoriale viene impiegato per indicare sia i mediatori endogeni che quelli esogeni.

Quasi tutti i farmaci agiscono su recettori per i quali sono noti i ligandi endogeni (ad esempio i

recettori dell’ acetilcolina, della noradrenalina, dell’ istamina, della serotonina, della dopamina,

dell’ insulina, degli ormoni steroidici). Vi sono però anche esempi di recettori per farmaci per i

quali non sono stati ancora identificati i mediatori endogeni (recettori orfani).

Il termine recettore viene talvolta impiegato in senso estensivo per indicare qualsiasi

biopolimero bersaglio di un farmaco, per cui sono considerati ‘recettori’ anche gli acidi nucleici, gli

enzimi e le proteine trasportatrici e strutturali. Tuttavia, è preferibile riservare il termine recettore

alle proteine regolatrici che trasmettono informazioni alle cellule a seguito di interazione con

messaggeri chimici. Famiglie Recettoriali

Sulla base della struttura molecolare e della natura dei meccanismi di trasduzione

(meccanismi di segnalazione transmembrana coinvolgenti il legame del ligando con il recettore e la

trasmissione del segnale all’ interno della cellula ad opera di una o più proteine ‘effettori’) si

possono distinguere quattro tipi o di recettori:

superfamiglie

● Recettori accoppiati ad un canale ionico (ionotropi);

● Recettori accoppiati alle proteine G (metabotropi);

● Recettori accoppiati ad una chinasi (recettori con attività enzimatica intrinseca);

● Recettori intracellulari (attivatori della trascrizione).

I recettori delle prime tre categorie sono tutti proteine di membrana, mentre quelli del quarto

tipo sono proteine citosoliche o intranucleari.

Recettori Ionotropi

I recettori accoppiati ad un canale ionico rappresentano i recettori di diversi neu-

rotrasmettitori (recettori nicotinici dell’ acetilcolina, di aminoacidi eccitatori come aspartato e gluta-

γ-aminobutirrato

mato e di aminoacidi inibitori come il e la glicina). Il sito di legame del ligando ed

il canale ionico fanno parte di uno stesso complesso proteico e l’ apertura del canale avviene come

risposta diretta al legame ligando-recettore. L’ azione del neurotrasmettitore si svolge in una

frazione di millisecondi e decade entro pochi millisecondi.

RECETTORI ACCOPPIATI AD UN CANALE IONICO (IONOTROPI)

CANALE IONICO

LIGANDO

Membrana IONI

cellulare Esterno cellula

Interno cellula

RECETTORE IPERPOLARIZZAZIONE

O

DEPOLARIZZAZIONE

EFFETTI CELLULARI

32

I neurotrasmettitori eccitatori come l’ acetilcolina inducono l’ apertura di canali cationici, in

+

particolare del sodio e del potassio. Il risultato immediato è l’ afflusso di ioni Na nella cellula con

conseguente depolarizzazione e generazione di un potenziale d’ azione. L’ attivazione dei recettori

-

di neurotrasmettitori inibitori invece induce l’ apertura di canali anionici (Cl ) con iperpolarizza-

zione della cellula.

I canali ionici collegati direttamente (come nel caso appena esaminato) oppure indiretta-

mente (come nel caso di certi tipi di recettori accoppiati alle proteine G, vedi successivamente) ad

un recettore e che si aprono solo in presenza di un ligando sono indicati come canali ionici regolati

da un ligando (ligand-gated Altri canali ionici sono invece regolati da differenze di

ion channels).

potenziale (voltage-gated Il più semplice tipo di interazione di questi canali con i

ion channels).

farmaci consiste nel blocco fisico del canale (ad esempio, nel caso degli anestetici locali).

Recettori Metabotropi

Questa famiglia di recettori comprende recettori di vari ormoni e trasmettitori lenti quali i

recettori muscarinici dell’ acetilcolina, i recettori adrenergici, dopaminergici ed oppiacei. L' attiva-

zione del recettore da parte di un ligando produce la attivazione di un ‘trasduttore’ il quale, a sua

volta, provoca l’ attivazione (o l’ inattivazione) di un enzima (oppure l’ apertura, o la chiusura, di

un canale ionico). L’ attivazione dell’ enzima si concretizza nella produzione di un ‘secondo

messaggero’ (il primo messaggero è il ligando recettoriale) il quale interviene nella regolazione di

specifiche funzioni cellulari (figura successiva). La scala dei tempi è dell' ordine dei secondi.

Meccanismi di questo genere danno luogo ad una amplificazione del segnale iniziale, poiché un

singolo complesso ligando-recettore può attivare numerose molecole di proteine G, ognuna delle

quali, a sua volta, può rimanere associata all’ enzima abbastanza a lungo da provocare la

produzione di numerosissime molecole di secondo messaggero.

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G (METABOTROPI)

LIGANDO

Membrana

cellulare Esterno cellula

ENZIMA

(AMPLIFICATORE)

es. Adenilato Ciclasi Interno cellula

RECETTORE PROTEINA G

(TRASDUTTORE) SECONDO MESSAGGERO

(es. cAMP)

RILASCIO DI Ca FOSFORILAZIONE ALTRO

DI PROTEINE

EFFETTI CELLULARI

Il trasduttore è comunemente rappresentato dalle proteine G. Le proteine G (così chiamate

per la loro interazione con i nucleotidi guaninici GTP e GDP) consistono di tre subunità ancorate

α, β γ. α.

alla membrana plasmatica, e I nucleotidi guaninici sono legati alla subunità

33 Nello stato a riposo, la proteina G

O O esiste come trimero indissociato con GDP

NH

N

NH

N O O

O O

O α.

che occupa il sito sulla subunità Quando

-

NH

- O P O P O N N

P P O N N

O O NH

O P 2 O

O 2

- -

- -

- O

O

O O

O il recettore viene attivato da un ligando,

L = Ligando HO OH

HO OH

R = Recettore avviene un cambiamento conformazionale

AC = Adenilato Ciclasi GTP GDP nel recettore che lo porta ad associarsi alla

proteina G. L’ associazione recettore-

L ESTERNO proteina G provoca la sostituzione di GDP

γ

α β

R con GTP che, a sua volta, induce la

AC INTERNO dissociazione del trimero con rilascio delle

GDP Proteina G α-GTP β,γ. α

subunità e La subunità (ma

L β,γ)

anche il dimero può diffondere lungo

R γ

α β AC la membrana ed associarsi con vari enzimi,

GTP GDP ad es. adenilato ciclasi, ma anche canali

ionici, causandone la attivazione o l’

L

R α γ

β inattivazione (o la apertura o la chiusura).

AC Si conoscono proteine G stimolatrici e

GTP proteine G inibitrici. L’ attivazione dell’

adenilato ciclasi stimola la formazione di

γ

R β AC AMP ci-clico. Il processo termina con l'

α idrolisi del GTP a GDP ad opera della

α

subunità dotata di attività GTPasica. La

GTP α-GDP

risultante subunità si dissocia dall’

γ

R β AC β,γ,

ATP enzima bersaglio e si riunisce al dimero

α ripristinando il trimero e completando così

cAMP

GTP il ciclo.

Oltre al sistema adenilato

γ

R β ciclasi/cAMP, altri effettori accoppiati alle

AC

α proteine G sono il sistema fosfolipasi

C/inositolo fosfato e certi canali ionici (in

GDP quest’ ultimo caso non sono coinvolti

γ

α β AC secondi messageri e la proteina G

R interagisce direttamente con il canale).

GDP

Recettori Accoppiati Ad Una Chinasi I recettori con attività

RECETTORI ACCOPPIATI AD UNA CHINASI enzimatica intrinseca incorporano un

dominio intracellulare con attività di

proteina chinasi (in genere una

LIGANDO

Membrana tirosina chinasi). Comprendono i

cellulare recettori dell’ insulina e di varie

Esterno cellula citochine e fattori di crescita. Sono

coinvolti principalmente in eventi di

RECETTORE Interno cellula controllo della crescita e della

differenziazione cellulari ed,

ENZIMA (CHINASI) indirettamente, di regolazione della

trascrizione genica.

In dettaglio, il legame del

FOSFORILAZIONE ligando porta alla dimerizzazione di

DI PROTEINE una coppia di recettori. L’ as-

sociazione dei due domini proteici

EFFETTI CELLULARI

34

con attività enzimatica determina l’ autofosforilazione dei residui di tirosina delle chinasi. I residui

autofosforilati si legano al dominio SH2 di varie proteine che poi attivano altre proteine, ad esempio

le proteine Ras che funzionano come le proteine G. L’ attivazione delle proteine Ras attiva a sua

volta una serie di chinasi a cascata, l’ ultima delle quali fosforila un fattore di trascrizione che dà

inizio all’ espressione genica.

Recettori intracellulari (attivatori della trascrizione)

La regolazione recettore-mediata della trascrizione del DNA è caratteristica degli ormoni

steroidei e tiroidei. Alcuni di tali recettori sono localizzati nel citoplasma, altri nel nucleo ed i loro

ligandi sono tutti composti lipofili in grado di attraversare facilmente la membrana cellulare. A se-

guito del legame, ad esempio di una molecola di steroide, il recettore dimerizza. Il dimero si lega a

sequenze specifiche del DNA note come elementi di risposta all’ormone (HRE, hormone-responsi-

ve elements) che sono localizzate circa 200 coppie di basi a monte dei geni la cui espressione viene

regolata dall’ ormone. Altre molecole che agiscono in maniera simile sono la vitamina D e l’ acido

retinoico. RECETTORI INTRACELLULARI ATTIVATORI DELLA TRASCRIZIONE

Membrana LIGANDO

cellulare Esterno cellula

Interno cellula

Nucleo RECETTORE

SINTESI

DI mRNA

SINTESI

DI PROTEINE DNA

EFFETTI CELLULARI 35

Agonisti ed Antagonisti

Un agonista recettoriale è un ligando in grado di attivare un recettore inducendo una risposta

biologica intrinseca. Un farmaco che si comporta da agonista simula l’ azione del mediatore natu-

rale (ligando endogeno, agonista fisiologico) e ne riproduce gli effetti.

Un antagonista recettoriale è invece un ligando che si lega ad un recettore senza attivarlo.

Quindi un antagonista può bloccare la capacità di un agonista di indurre una risposta.

Ad esempio, il neurotrasmettitore acetilcolina

3+

CH COOCH CH N(CH ) agisce su due sottotipi di re-

H 3 2 2 3

+

H C NMe cettori indicati come recettore muscarinico e recettore

3 N

OH ni-cotinico poiché i due gruppi di risposte che l’

CH

3

O N acetilcolina produce attivandoli possono essere

(-)-S-nicotina riprodotti da due al-caloidi: muscarina e nicotina,

(+)-2S,4R,5S-muscarina rispettivamente. L’ attiva-zione dei recettori muscarinici

da parte dell’ acetilcolina o della muscarina provoca diminuzione della frequenza e della forza

contrattile cardiache, vasodi-latazione periferica, restringimento della pupilla (miosi), aumento delle

secrezioni ghiandolari, con-trazione dei tratti gastrointestinale ed urinario. Un antagonista

muscarinico produce effetti opposti: diminuzione della secrezione salivare e del succo gastrico,

diminuzione della peristalsi intestinale, dilatazione della pupilla. Farmaci con quest’ ultimo tipo di

attività sono di potenziale utilità nel trat-tamento dell’ ulcera, in oftalmologia, come antispastici.

Indipendentemente dalla natura specifica del recettore R, l’ interazione di un ligando L con

esso può essere descritta dallo schema seguente: . Effetto

L + R L R

Alla formazione reversibile di un complesso ligando-recettore fa seguito, nel caso di un

agonista, l’attivazione di un meccanismo di trasduzione (apertura di un canale ionico, formazione di

un secondo messaggero, eccetera) che si traduce in una risposta biologica. Nel caso di un

antagonista, i meccanismi di trasduzione non si attivano e l’ effetto osservato è la conseguenza del

blocco recettoriale.

Gli antagonisti possono essere classificati in base alle loro cinetiche di interazione con il

recettore in antagonisti reversibili ed irreversibili. L’ antagonismo irreversibile si verifica non solo

con antagonisti che formano legami covalenti con il recettore (evento piuttosto occasionale nelle

interazioni farmaco-recettore, mentre è più frequente in quelle farmaco-enzima e farmaco-DNA) ma

anche con antagonisti che formano legami non covalenti, ma che si dissociano molto lentamente dal

recettore).

In base invece al sito di legame, gli antagonisti si suddividono in antagonisti competitivi e

non competitivi. I primi interagiscono con lo stesso sito di legame dell’ agonista e competono con

esso nel processo di interazione. I secondi interagiscono con un sito distinto da quello di legame

dell’ agonista, ma attraverso determinati meccanismi prevengono egualmente l’ attivazione del

recettore da parte dell’ agonista. Le varie categorie di antagonisti hanno effetti diversi

sulle curve dose-risposta di un agonista.

E Se l’effetto di un agonista, espresso come percentuale della

E max risposta massima, viene riportato in funzione della sua

concentrazione, la curva asume la forma di una sigmoide su

scala semilogaritmica. Nel caso di antagonisti competitivi e

reversibili, la loro aggiunta provoca uno spostamento

parallelo verso destra delle curve dose-risposta dell’ agonista.

Si parla in questo caso di antagonismo sormontabile. Se in-

vece si ha una diminuzione della risposta massima dell’ ago-

nista con o senza spostamento delle curve verso destra, l’ an-

lg A 36

tagonismo è detto insormontabile ed è caratteristico degli antagonisti reversibili non competitivi e di

quelli irreversibili competitivi (ad alte concentrazioni) e non competitivi.

E E

E E

max max

lg lg

A A

Antagonismo sormontabile Antagonismo insormontabile

Legami Farmaco-Macromolecole bersaglio

La natura del legame che si stabilisce tra un farmaco ed il suo bersaglio macromolecolare e

le implicazioni stereochimiche relative influenzano fortemente il carattere e l' entità dell' interazione

ed in ultima analisi la risposta finale. I legami coinvolti nell' interazione farmaco-bersaglio

biologico sono gli stessi operanti per qualsiasi molecola organica e cioè legami covalenti, ione-ione,

ione-dipolo, dipolo-dipolo, idrogeno, dipolo-dipolo indotto, dipolo indotto-dipolo indotto (forze di

van der Waals), idrofobico ed a trasferimento di carica. Nella tabella seguente sono riassunti i vari

tipi di legame che si possono formare tra farmaci e macromolecole biologiche e le energie relative.

Energia di interazione

Tipo di legame Esempio

(kcal/mole)

legame covalente 40-110 R OR' -

legame ionico +

5 I

R N

4

R

+ O

H N H

legame ionico rinforzato 10 R'

- O

H + NR

legame ione-dipolo R N

1-7 3

4 δ+

δ−

legame dipolo-dipolo 1-7 NR

O C 3

legame idrogeno 1-7 OH O

legame di van der Waals 0.5-1 C C

R

legame idrofobico 1 R' NR

trasferimento di carica 1-7 3

X (X = elettronattrattore)

37

Legami Covalenti

I legami covalenti che derivano dalla compartecipazione di elettroni tra due atomi e si

realizzano attraverso la sovrapposizione di orbitali atomici sono meno frequenti in chimica

farmaceutica di quelli non covalenti; riguardano in massima parte enzimi ed acidi nucleici, mentre

sono presenti raramente nelle interazioni con i recettori; la loro formazione comporta modificazioni

permanenti nella macromolecola bersaglio che non sempre sono auspicabili. In generale, è

preferibile l' uso di farmaci che producono interazioni non covalenti poiché i loro effetti possono

essere efficacemente controllati sospendendone la somministrazione. Un settore in cui la

formazione di legami covalenti può essere desiderabile è la chemioterapia, laddove il bersaglio

biologico appartiene all' organismo invasore o alla cellula neoplastica (ovviamente presupponendo

una selettività d' azione).

Alcuni esempi importanti di legami covalenti sono i seguenti.

Acilazione β-lattamici

Gli antibiotici (penicilline, cefalosporine) si comportano da acilanti particolar-

mente efficaci nei confronti di una famiglia di

H H enzimi batterici, le proteine leganti le penicilline

N N

R R S

S (PBP), in particolare delle classi implicate in uno

stadio chiave della biosintesi del peptidoglicano,

O O N

N R' costituente basilare e caratteristico della parete

O O

CO H cellulare batterica. Il peptidoglicano, chiamato

CO H

2 2 anche mureina, è la macromolecola responsabile

Penicillina Cefalosporina della rigidità, forza tensile, protettività e forma

caratteristica della parete cellulare e, indirettamente, dell' intera cellula batterica e si contrappone

all' elevata pressione osmotica presente all' interno della cellula.

AG = N-Acetilglucosamina

AMA = Acido N-acetilmuramico

CH OH

2 O

O AMA

CH OH PEPTIDOGLICANO

2 O

O NHCOCH

OH 3 AG

AG

CH

CH C O

3

NHCOCH L-Ala

3 D-Glu AMA

L-Lys

AG AMA

D-Ala L-Ala

L-Ala D-Glu

AG

D-Glu Gly Gly

L-Lys

AG L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Ala

Gly Gly D-Ala AMA

AMA L-Ala

D-Glu

L-Ala Gly Gly

L-Lys

D-Glu D-Ala

Gly Gly L-Lys Gly Gly Gly Gly GlyNH 2 D-Ala

D-Ala 38

Il peptidoglicano (figura precedente) è un complesso eteropolimero costituito da una parte

glicidica e da una peptidica. La componente glicidica è una catena lineare di unità di un

n

disaccaride costituito da ed acido uniti tra loro mediante

N-acetilglucosamina N-acetilmuramico

legame glicosidico tra il carbonio 1 della ed il carbonio 4 dell' acido

N-acetilglucosamina N-

acetilmuramico. Questa componente è sostanzialmente identica in tutti i batteri. La componente

peptidica della mureina è formata da un tetrapeptide (la composizione più comune è L-Ala-D-Glu-

L-Lys-D-Ala) unito alla porzione glicidica da un legame ammidico tra il carbossile dell' acido N-

acetilmuramico e l' aminogruppo del primo aminoacido del tetrapeptide. Nel loro insieme, queste

due componenti costituiscono l' unità strutturale fondamentale del peptidoglicano.

Esso tuttavia non sarebbe un polimero molto robusto e non conferirebbe resistenza alla

parete cellulare se non si avessero anche dei legami crociati tra il tetrapeptide di una unità e quello

di una unità adiacente. Esiste un' alta variabilità nella natura del ponte tra le unità. Nello il

S. aureus

ponte è formato da cinque glicine. Nella formazione del legame crociato, il gruppo amminico

terminale ad una estremità della catena pentaglicinica attacca il legame peptidico tra due residui di

D-alanina terminali di un' altra unità peptidica.

Il processo è catalizzato dalle PBP con attività transpeptidasica che agiscono formando un

legame covalente con la penultima D-alanina del peptide per attacco nucleofilo di un residuo

serinico presente al sito attivo dell' enzima sul carbonile ammidico tra le due D-Ala. L' intermedio

acil enzima reagisce poi con il gruppo amminico della glicina terminale formando il legame

trasversale e rigenerando l' enzima (Figura successiva). D-Ala

D-Ala H

C O N Gly

2

Enzima Enzima

C O O

CH

CH OH 2

2 NH D-Ala

D-Ala

2-

CO D-Ala

Enzima O

Gly C

NH

CH OH

2 H

O

Me H

N

H

O Residuo D-Ala-D-Ala

CO H

2

N Me

H

Peptidoglicano O H

H H

N Penicillina

O H

CO 2

S Me

N Me

R H

Analogia strutturale tra una penicillina ed

il residuo D-Ala-D-Ala del pentapeptide

39

La penicillina viene scambiata dalla transpeptidasi per il suo substrato in quanto la sua

β-lattamico

struttura è molto simile a quella dell' acil-D-Ala-D-Ala. Inoltre, l' anello a quattro

termini della penicillina è tensionato e ciò lo rende particolarmente reattivo. Si forma quindi un

legame covalente tra l' enzima e l' antibiotico e l' addotto risultante non procede oltre, in quanto non

viene idrolizzato e non subisce reazioni di transamidazione per ragioni steriche ed a causa di

variazioni conformazionali dell' enzima. S

RCONH

H

R N S O HN

Enzima O 2-

CH OH CO

2 N O

O 2-

CO CH 2

Enzima

Alchilazione

Tipici agenti alchilanti sono le mostarde azotate RN(CH CH Cl) , impiegate come

2 2 2

antitumorali, che agiscono alchilando le basi azotate del DNA, in particolare l' azoto in posizione 7

della guanina. Le conseguenze del processo di alchilazione sono varie e sono schematizzate nella

figura seguente. L' evento responsabile della letalità cellulare è la formazione di legami crociati tra

due residui guaninici presenti sui due filamenti appaiati del DNA.

Cl Nu

Nu Nu

1 1 1

1-

+ Nu +

R N

R N R N R N R N

2-

Nu

Cl

Cl Nu

Cl 2

R R

OH OH

O N N

Cl Cl

N N

N N N N

H + +

R N CHO

Scissione

H N N N H H

N N N N N N

H 2

2 2

dell' anello

Cl DNA DNA

DNA Tautomero Enolico

Tautomero Chetonico R

OH

Favorito

Favorito Depurinazione N Cl

N

N +

Legame crociato con H N N N

una seconda Guanina 2 H

Coppia di basi anormale + Catena DNA depurinata

con la Timina CH Scissione catena DNA

3 R

R O H

OH O

OH N

N N N H Cl

N N

N N N N

DNA

+ +

+ H

O

N N NH

N N N N N N

H 2

2 H

DNA DNA

DNA 40

Fosforilazione

I composti organofosforici sono inibitori dell' acetilcolinesterasi, dell' enzima deputato alla

idrolisi e quindi all' inattivazione dell' acetilcolina.

R'Y R'Y

RY P C RY P O

HOH

O 2 OH

X C

2

Acetilcolinesterasi

R, R' = Alchile o Arile

Y, Y' = O, talvolta S

X = Gruppo uscente

Due dei tre esempi riportati si riferiscono a farmaci le cui azioni farmacologiche sono

dovute alla loro capacità di inibire irreversibilmente un enzima, modificando covalentemente un

gruppo funzionale enzimatico essenziale per la sua attività catalitica. Inibitori irreversibili di questo

tipo sono indicati con il termine di marcatori per affinità (affinity labels). Un marcatore per affinità

è quindi un reagente diretto al sito attivo dell' enzima e che possiede un gruppo chimico reattivo di

natura elettrofila in grado di formare un addotto irreversibile con l' enzima bersaglio. Lo schema

cinetico è quello già visto per una inbizione irreversibile competitiva.

I + E I E I E

Un meccanismo inibitorio diverso dal precedente, anche se comunemente di tipo

irreversibile anch' esso, è l' inibizione basata sul meccanismo o inibizione suicida. Un inibitore

suicida è una sostanza che non possiede inizialmente le caratteristiche di inibitore, viene trattata

dall' enzima come un substrato e, una volta legatasi al sito attivo dell' enzima, viene trasformata

dall' enzima stesso in una specie reattiva (inibitore) che si lega fortemente all' enzima prima del

rilascio dal sito attivo. L' enzima quindi produce il proprio inbitore a partire da un composto inattivo

e commette con ciò suicidio. I tipi di inibizione che si possono verificare sono di vario tipo. La

varietà 'classica' e più frequente di inibitori suicidi comprende intermedi reattivi con proprietà

elettrofile che si combinano covalentemente con l' enzima e producono una inibizione irreversibile.

Lo schema cinetico di tali inibitori è il seguente, dove S' = pseudosubstrato, I = intermedio reattivo

R

e P = prodotto della reazione enzimatica.

k k k

1 2 4

S' + E S' E E

I I E

R R

inattivaz.

k -1 normale

k 3

P + E

Mentre i marcatori per affinità possono, a causa della loro reattività intrinseca reagire con

enzimi (o altre biomolecole) diversi da quello bersaglio, gli inibitori suicidi sono in linea di

principio attivati solamente dall' enzima bersaglio, con il conseguente vantaggio di minori effetti

indesiderati.

La strategia più seguita nella progettazione degli inibitori suicidi consiste nella generazione,

catalizzata dall' enzima, di specie elettrofile che reagiscono poi covalentemente con gruppi nucleo-

fili presenti al sito attivo dell' enzima.Gli schemi seguenti illustrano alcuni dei principali tipi di rea-

zione che hanno luogo nell' attivazione del substrato e nella successiva inattivazione dell' enzima.

41

Attivazione Inattivazione Enz-Nu O

OH O

Ossidaz. R

R R

Enz-Nu O

OH Enz-Nu O

Ossidaz.

Enz-Nu R

R R

F O O Enz-Nu O

Eliminaz.

R R R

Enz-Nu

O O O

Isomeriz. C

R R Enz-Nu R

Enz-Nu

Ossidaz.

XH XH

X

X = NH, O Nu-Enz

Enz-Nu

Sebbene vi siano attualmente in uso solo pochi farmaci progettati razionalmente come

inibitori suicidi, ne esistono diversi che sono stati riconosciuti agire come tali a posteriori. Un

elenco di farmaci inibitori suicidi è il seguente.

Tranilcipromina (antidepressivo) Allopurinolo (antiiperuricemico)

Pargilina (antiipertensivo) Acido clavulanico (antibatterico)

Sulbactam (antibatterico)

-Deprenil (antiparkinson)

L Vigabatrin (anticonvulsivante)

5-Fluorouracile (antitumorale) Exemestan (antineoplastico)

Trifluridina (antivirale)

Come esempio di funzionamento di un inibitore suicida, vediamo in dettaglio gli inibitori

β-lattamasi. β-lattamasi

delle Le sono enzimi batterici responsabili della inattivazione degli

β-lattamici

antibiotici e costituiscono uno dei principali meccanismi di resistenza nei confronti di

β-lattamico

tali antibiotici. Agiscono sull' anello allo stesso modo delle PBP, ma la rigenerazione

β-lattamasi

dell' enzima nel caso delle è un processo veloce. Gli inibitori in uso sono tre: acido

clavulanico (in associazione con amoxicillina e ticarcillina), sulbactam (in associazione con la

ampicillina) ed il tazobactam (in associazione con la piperacillina).

O O

O O N

H H

H N

S S

O CH N

OH 3

N N

N CH CH

3 3

O O

O CO H H

CO

CO H 2 2

2 Sulbactam Tazobactam

Acido clavulanico 42

Uno schema generale per il meccanismo inibitorio è indicato qui appresso.

OH Prodotti P + E

+ di idrolisi

Normale lento

deacilazione

-

X -

X

X R

R H N

O

R N

O

N -

O

- CO

CO

O 2

2

O Inibizione

2-

CO

OH transitoria

Transiminazione

E

I R NH 2

S' + E O H N

N

O

X = O, SO 2 O

OH O

=

R Inattivazione

irreversibile

N I E

N R

N k k k

1 2 E

I I E

4

S' + E S' E R R

inattivaz.

k -1 normale

k 3

P + E

β-lattamasi β-lattamico;

Un ossidrile serinico presente al sito attivo della attacca il carbonile

β-eliminazione

si ha una contemporanea reazione di in cui il gruppo uscente è un enolato (nel caso

dell' acido clavulanico) o un sulfinato (nel caso di sulbactam e tazobactam). L' acil enzima

formatosi può: a) seguire il normale corso di deacilazione, rigenerando così l' enzima; b) produrre

un inibitore transitorio dell' enzima in cui il legame acilico viene stabilizzato nei confronti della

idrolisi dalla presenza del doppio legame coniugato; c) dare una reazione di transiminazione con un

residuo lisinico dell' enzima. Qust' ultima reazione porta all' inattivazione irreversibile dell'enzima.

Legami non Covalenti

I legami non covalenti che si incontrano nelle interazioni farmaco-bersaglio biologico sono:

ione-ione, ione-dipolo, dipolo-dipolo, idrogeno, dipolo-dipolo indotto, dipolo indotto-dipolo indotto

(forze di van der Waals), idrofobico ed a trasferimento di carica. Sono caratterizzati da energie di

legame modeste se paragonate a quelle dei legami covalenti e da un limitato raggio d' azione. Le

interazioni dovute a legami non covalenti sono di breve durata. La loro importanza non deve essere

tuttavia sottovalutata in quanto spesso si ha la formazione progressiva (cioè a man mano che il

farmaco si avvicina alla macromolecola bersaglio) di legami multipli di vario genere.

Un gran numero di farmaci è costituito da molecole ionizzabili ai vari pH fisiologici. D' altra

parte le biomolecole bersaglio, essendo più spesso di natura proteica, a loro volta possiedono centri

ionizzabili quali ad esempio i gruppi CO H degli aminoacidi acidi (aspartico, glutammico) ed i

2

gruppi NH degli aminoacidi basici (arginina, istidina, lisina). Altri centri ionizzabili presenti nelle

2 43

macromolecole biologiche sono i residui fosforici degli acidi nucleici, i centri carichi dei fosfolipidi

e dei polisaccaridi. Pertanto le interazioni tra ioni di segno opposto sono molto frequenti.

Anche le molecole neutre possono avere gruppi in cui si hanno separazioni di cariche

parziali con formazione di dipoli permanenti, come risultato della differenza di elettronegatività in

particolare tra il carbonio ed atomi quali azoto, ossigeno, alogeni. Chetoni, esteri, eteri, ammidi,

nitrili sono tutti gruppi contenenti dipoli responsabili potenzialmente di interazioni dipolari con il

bersaglio biologico.

Il legame idrogeno, caso particolare di interazione dipolo-dipolo, consiste in una interazione

elettrostatica tra una coppia di elettroni non condivisi legati ad un eteroatomo (N, O, S) ed un

idrogeno elettron-deficiente di gruppi quali NH, OH, SH e rappresenta il meccanismo fondamentale

per accrescere la solubilità di un farmaco polare non elettrolita.

Le forze di van der Waals sono le forme di attrazione tra gli atomi più universale. Esse inter-

vengono ogni qualvolta due atomi di molecole diverse si avvicinano sufficientemente. Sono anche

indicate come forze di dispersione di London e sono basate sulla induzione di asimmetria nella nube

elettronica di un atomo da parte del nucleo di un atomo vicino. Si verifica una mutua polarizzazione

delle nuvole elettroniche con formazione di dipoli momentanei complementari. La energia in gioco

è piuttosto debole e decresce molto rapidamente con la distanza tra le molecole; ad esempio per una

coppia di gruppi CH assomma a ~ 0.7 Kcal/mole. Tuttavia, quando le porzioni non polari

2

interagenti sono sufficientemente estese e di appropriata configurazione, le forze di van der Waals

possono contribuire significativamente alla stabilizzazione del complesso farmaco-biomolecola. Gli

anelli aromatici e le catene alifatiche lineari o poco ramificate soddisfano a questi requisiti.

Il legame idrofobico rappresenta una delle più importanti interazioni implicate nella

conservazione della struttura terziaria delle proteine. Il termine legame non è in realtà appropriato,

dal momento che l' interazione è sempre del tipo van der Waals, ma deriva da un guadagno di

entropia del solvente acquoso ed più corretto perciò parlare di effetto idrofobico.

Le porzioni apolari di una molecola presente in soluzione acquosa sono circondate da un

mantello idratante estremamente ordinato (strutture a gabbia) a bassa entropia che non è

compensata a sufficienza dall' energia (fattore entalpico) associata alle deboli interazioni di tipo

dipolo-dipolo indotto tra l' acqua e le porzioni apolari (si ricordi che la variazione di energia libera

∆G ∆H ∆S, ∆H ∆S

per un processo è data da = – T dove è la variazione di entalpia, è la variazione

∆G

di entropia e T è la temperatura assoluta. Per un processo spontaneo < 0). Di conseguenza, le

parti apolari di due molecole diverse

tendono ad aggregarsi spontaneamente tra

Catena apolare loro in modo da diminuire il numero delle

del farmaco strutture a gabbia attorno ad esse ed

accrescere quindi lo stato di disordine del

sistema con aumento del fattore entropico

(l' aumento di entropia del solvente è

maggiore in valore assoluto della

Catena apolare

molecola diminuzione di entropia del soluto) che

del biopolimero

d' acqua compensa ampiamente la variazione

sfavorevole di entalpia. La forza motrice

che determina quindi l' instaurarsi delle

interazioni di van der Waals tra due

porzioni apolari di due molecole (in

particolare di un farmaco e di una

biomolecola) in soluzione acquosa è l' au-

mento di entropia del solvente.

I complessi a trasferimeno di carica

si originano tra molecole elettron-ricche

che agiscono da donatrici (D) e molecole

elettron-povere che si comportano da accettrici (A). Il termine 'trasferimento di carica' si riferisce ad

44

una successione di eventi tra una molecola D ed una molecola A che può andare dalle deboli

interazioni di van der Waals fino alla formazione di una coppia ionica. In altri termini, un

complesso a trasferimento di carica è un ibrido tra due strutture limiti, una in cui le molecole

interagiscono tramite le forze di dispersione e l' altra in cui D ed A sono legate da un legame ionico.

δ+ δ−

..... + -

D + A D A D A D A

π

Tipiche molecole donatrici sono gli eterociclici elettron-ricchi pirrolo, furano e

π

tiofene (contengono 6 elettroni distribuiti su 5 atomi), i composti aromatici con sostituenti

elettron-donatori ed i composti con doppietti elettronici non condivisi; molecole accettrici sono

π

invece ad esempio sistemi eterociclici elettron-poveri quali gli anelli purinico e pirimidinico e

composti aromatici con sostituenti elettron-attrattori.

Stereochimica ed Attività

I processi che costituiscono la farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco

comprendono una serie continua di interazioni con biopolimeri dotati spesso di grande specificità

strutturale. E' evidente quindi che gli aspetti stereochimici di tali interazioni rivestono un ruolo di

grande importanza ai fini delle caratteristiche farmacologiche di un farmaco. Vi è una chiara

tendenza negli ultimi 10-15 anni, stimolata da raccomandazioni al riguardo da parte degli enti

sanitari di controllo sui farmaci, verso lo sviluppo di agenti stereoisomericamente (in particolare

enantomericamente) puri.

Richiami di Stereochimica Organica

Stereoisomeri sono isomeri che differiscono soltanto per il modo con cui gli atomi che li

costituiscono sono disposti nello spazio. Essi possono essere classificati in base all' entità delle

barriere energetiche che ne limitano la interconversione ed in base a criteri di simmetria.

Sulla base di criteri di interconvertibilità, gli stereoisomeri possono essere distinti in isomeri

configurazionali, interconvertibili per rottura di un legame covalente, ed in isomeri conformazionali,

interconvertibili per rotazione attorno ad un legame singolo. La facilità di interconversione è carat-

teristica di quasi tutti gli isomeri conformazionali, mentre gli isomeri configurazionali l' intercon-

versione implica la rottura di un legame covalente, per la quale rottura la barriera energetica è molto

alta. Sulla base di criteri di simmetria gli stereoisomeri sono distinguibili in enantiomeri (isomeri

ottici) ed in diastereoisomeri, a seconda che le coppie di stereoisomeri siano o meno immagini

speculari (non sovrapponibili).

La non sovrapponibilità delle immagini speculari è definita chiralità e gli atomi della

molecola responsabili della chiralità sono indicati come centri chirali. Mentre due diastereoisomeri

hanno proprietà fisiche e chimiche differenti, due enantiomeri hanno identiche proprietà chimiche e

fisiche ad eccezione del comportamento verso reagenti chirali e del senso di rotazione del piano

della luce polarizzata, rispettivamente. Sebbene la maggior parte delle molecole che esistono come

coppie di enantiomeri contenga almeno un atomo di carbonio asimmetrico (cioè legato a quattro

sostituenti diversi), la presenza di atomi di carbonio asimmetrici non è condizione né necessaria né

sufficiente per l' esistenza di enantiomeri.

La diastereoisomeria si origina dall' esistenza in una molecola di due o più centri chirali,

oppure dalla ristretta rotazione attorno ad un legame (isomeria geometrica o cis-trans). Nel primo

n

caso, se sono i centri chirali, il numero massimo di stereoisomeri è 2 . Le coppie di enantiomeri

n

n

sono 2 /2 ed ogni enantiomero di una coppia è in relazione di diastereoisomeria con tutti i

componenti delle altre coppie. Nel secondo caso, le due categorie più importanti sono quelle

derivanti dalla presenza di doppi legami e di cicli. L' isomeria geometrica può essere o meno

accompagnata da quella ottica. 45

Enantiomeria ed Attività

In linea generale ed indipendentemente dallo stadio (o da gli stadi) in cui è operante la

selettività, si verifica, come risultato più frequente, che due enantiomeri mostrano risposte

quantitativamente differenti, cioè uno dei due enantiomeri è più potente del' altro. L' enantiomero

più potente è denominato eutomero, quello meno potente distomero. Il rapporto tra la potenza dello

eutomero e quella del distomero è definito rapporto eudismico. Esso aumenta all' aumentare della

potenza dell' eutomero (regola di Pfeiffer).

Altre possibilità sono che uno solo dei due enantiomeri sia attivo (l' enantiomero inattivo

potrebbe tuttavia contribuire agli effetti collaterali), che i due enantiomeri posseggano

qualitativamente e quantitativamente la stessa attività e che i due enantiomeri mostrino attività di

tipo differente. Due enantiomeri possono perfino produrre effetti opposti, cioè comportarsi come

una coppia agonista-antgonista. In quest' ultimo caso però le potenze sono diverse.

Tornando al caso più spesso osservato, e cioè stesso tipo di attività ma diversa potenza per i

due enantiomeri, tale risultato è la conseguenza di processi selettivi che possono avvenire sia nel

corso della fase farmacocinetica che di quella farmacodinamica.

Per quanto concerne le possibilità di selezione di uno dei due enantiomeri durante la fase

farmacocinetica, si possono fare le seguenti generalizzazioni.

Selettività di membrana: in genere, i processi di difusione passiva non sono stereoselettivi,

mentre lo sono quelli che coinvolgono proteine trasportatrici;

Biopolimeri non specifici: le due principali proteine sieriche coinvolte in legami non

α

specifici con pressoché tutti i farmaci sono l' albumina e l' -glicoproteina acida. Entrambe

1

mostrano affinità diverse per gli enentiomeri di numerosi farmaci;

Captazioni stereoselettive: Sono state osservate captazioni selettive nei confronti di alcuni

farmaci da parte del tessuto adiposo e di alcuni organi quali cuore, cervello, polmoni;

Escrezione selettiva: La filtrazione glomerulare ed il riassorbimento tubulare (processi

passivi) non sono in grado di discriminare tra due enantiomeri. La selettività eventualmente

osservata durante l' escrezione renale può quindi essere la conseguenza o di un legame preferenziale

con le proteine plasmatiche, oppure di una secrezione tubulare stereoselettiva;

Metabolismo selettivo: Numerosi enzimi farmaco-metabolizzanti interagiscono preferen-

zialmente, anche se non esclusivamente, con uno dei due enantiomeri; inoltre essi possono anche

produrre preferibilmente uno dei due possibili enantiomeri a partire da un precursore non chirale.

Le reazioni metaboliche dal punto di vista stereochimico possono presentare:

- stereoselettività di substrato, quando gli enantiomeri di un substrato chirale sono metabolizzati con

velocità differenti;

- stereoselettività di prodotto, quando in un substrato non chirale viene creato un centro chirale ed

uno dei due enantiomeri è prodotto a preferenza;

- stereoselettività di substrato-prodotto in cui viene creato, preferibilmente a carico di uno dei due

enantiomeri, un ulteriore centro chirale in una molecola già chirale e uno dei due possibili

diastereoisomeri viene prodotto a preferenza. *

*

C C

z.

en

r

fe

e

r conf. R

conf. R

p Diastereoisomeri

*

C C achir. X possibili

conf. R * *

C C

conf. S

conf. R

* X

C C achir.

conf. S no biotrasformaz.

46

L' area probabilmente più importante per l' enantioselettività è comunque il sito d' azione.

Nella figura successiva è illustrato il cosiddetto 'concetto di attacco a tre punti', sviluppato da

Easson e Stedman, per spiegare l' interazione enantioselettiva di un farmaco con il suo berasglio

biologico, in particolare con un recettore. A, B e C rappresentano i tre sostituenti di un carbonio

asimmetrico del farmaco in grado di formare un legame con tre aree complementari del recettore,

indicate con le stesse lettere. Si vede facilmente come uno solo dei due enantiomeri possiede la

corretta disposizione dei gruppi per una interazione a tre punti. L' altro enantiomero può esercitare

al massimo un contatto a due punti. Un recettore può dunque differenziare due enantiomeri se vi

sono almeno tre siti di legame con gruppi legati al carbonio chirale.

D B

D A C

C A

A C

B B D

C C

C A A

A B B

B MODELLO A TRE PUNTI DI EASSON-STEDMAN

Un modello di questo tipo è stato proposto per spiegare la differenza di attività tra gli

enantiomeri dell' epinefrina (adrenalina). La (-) adrenalina ha una affinità circa 100 volte superiore

a quella dell' isomero (+). Solo nell' enantiomero (-) il gruppo OH è orientato in modo tale da

consentire il massimo di interazione.

Legame

idrogeno

Sito anionico Area piana

HO H OH

H

H H

+ +

N

N OH OH

H H

Me Me

OH OH

R (-) ADRENALINA S (+) ADRENALINA

+ attiva - attiva

47

Diastereoisomeria ed Attività

I diastereoisomeri che si originano da molecole con due o più centri chirali sono

generalmente attivi in una sola configurazione. Un esempio al riguardo è il cloramfenicolo, un

antibiotico antibatterico. Dei quattro stereoisomeri, uno solo è attivo.

CLORAMFENICOLO

Attività Antibatterica

Relativa NHCOCHCl

H 2 D(-)Treo

OH

CH

NO

100 2 2

R R

OH H

OH H

<0.4 L(+)Treo

CH OH

NO 2 2

S S

H NHCOCHCl 2

H H L(+)Eritro

1.2 NO H

2 R S

OH NHCOCHCl 2

NHCOCHCl

OH 2 D(-)Eritro

<0.4 CH OH

NO 2 2

S R

H H

Analogo comportamento presentano gli isomeri geometrici. Le differenze di attività tra essi

possono essere interpretate a livello recettoriale mediante modelli simili a quello di Easson-Stedman.

Nella figura seguente sono illustrati due esempi al riguardo che si riferiscono ad un' olefina e

ad un cicloalcano. Soltanto negli isomeri cis i sostituenti A, B e C hanno disposizione

complementare rispetto ai corrispondenti siti recettoriali, per cui risulteranno attivi.

C A A

A B

C A B

A B A

C

C B X

X

A A

A

A

C C B

B C

C

A B B

A 48

Conformazione ed Attività

La conformazione di una molecola denota i differenti possibili arrangiamenti che gli atomi

costituenti la molecola possono assumere per rotazione attorno ad uno o più legami semplici.

La conformazione con la quale un farmaco interagisce con il proprio bersaglio biologico

(conformazione attiva) spesso non coincide con la conformazione più stabile in assoluto. E'

generalmente accettato che ognuna delle conformazioni più stabili può essere quella che interagisce

con il biopolimero. E' ragionevole ritenere comunque che tutte le conformazioni al di sopra di una

certa energia debbano pagare un prezzo energetico troppo alto per adattare la loro conformazione al

biopolimero.

Informazioni sulle caratteristiche conformazionali di una molecola possono essere ottenute

mediante principalmente tre metodologie:

(a) la cristallografia ai raggi X permette di individuare la conformazione di una sostanza allo stato

solido con precisione. Tale conformazione può tuttavia essere anche molto diversa da quella

preferita a livello di interazione biologica;

(b) la risonanza magnetica nucleare (NMR) permette di studiare la conformazione di un composto

in soluzione; questo è un vantaggio rispetto alla difrattometria ai raggi X, specie se il solvente

utilizzato ha caratteristiche che si avvicinano all' ambiente fisiologico;

(c) i metodi teorici coinvolgono calcoli nei quali sono presi in considerazione vari parametri

molecolari quali angoli e lunghezze di legame e distribuzione elettronica.

In ogni caso tutti questi metodi di analisi conformazionale forniscono informazioni sulle

conformazioni preferite di una molecola di bersaglio biologico il quale può in una certa

in assenza

misura imporre una conformazione di legame alla sostanza.

E' chiaro che il metodo definitivo per risolvere il problema della caratterizzazione della

conformazione attiva sarebbe quello di studiare la conformazione all' atto dell' interazione. Tuttavia,

ciò è attualmente possibile solo per quei bersagli biologici per i quali è nota la struttura del sito

attivo e nei quali è possibile studiare direttamente il complesso con il ligando: in pratica enzimi ed

acidi nucleici.

Un metodo indiretto, adottato da diversi decenni, consiste nella progettazione di analoghi a

flessibilità molecolare ridotta che rappresentano un congelamento di possibili conformeri della mo-

lecola originale. Per ridurre la libertà conformazionale di una molecola è necessario introdurre in

essa degli elementi strutturali aggiuntivi che da una parte la irrigidiscono ma dall' altra possono mo-

dificare le sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche. Per questo motivo, è opportuno

che la riduzione di flessibilità venga effettuata con le minime variazioni strutturali possibili.

Un esempio ormai classico di applicazione di tale procedura riguarda l' identificazione della

conformazione attiva dell' acetilcolina. Allo

stato solido, in soluzione ed allo stato gasso-

+ +

NMe NMe

3 so la conformazione più stabile, dettata non

3

H OCOCH H H

3 dall' ingombro sterico tra i due sostituenti ma

dalla interazione ione-dipolo tra il gruppo

H H H H ammonico quaternario ed il carbonile estereo,

H OCOCH 3 appare quella sinclinale (gauche). I calcoli

sinclinale antiperiplanare teorici indicano anche che la differenza ener-

+ - + - getica tra le varie conformazioni possibili è

Me N OCOCH

I Me N I H

3 3 3 piccola. Molte evidenze, accumulate nel cor-

so dei numerosissimi studi dedicati a questo

H H

H OCOCH 3 neurotrasmettitore, indicavano che la confor-

(+)cis-2-acetossiciclopropil- (+) mazione attiva a livello del recettore musca-

trans-2-acetossiciclopropil-

trimetilammonio ioduro trimetilammonio ioduro rinico era, probabilmente, quella (anti-

trans

periplanare). Il problema è stato risolto con

la applicazione della metodologia della restrizione conformazionale. Sono stati sintetizzati e saggia-

ti gli isomeri (+)-cis e -trans dell' analogo ciclopropanico 2-acetossiciclopropiltrimetilammonio

49

ioduro. Dei due isomeri, solamente quello corrispondente alla conformaziona antiperiplanare

trans,

è equipotente con l' acetilcolina, mentre l' isomero è del tutto inattivo.

cis

Relazioni Struttura-Attività

Con il termine relazioni struttura-attività (SAR) si intendono le relazioni tra la struttura

chimica e la attività farmacologica di una serie di composti. Esse vengono costruite nel corso del

processo di ottimizzazione di un composto guida attraverso modificazioni molecolari del prototipo e

sono a loro volta utilizzate per la progettazione di nuovi analoghi e per una comprensione

dettagliata del meccanismo d' azione e della topografia della biomolecola bersaglio.

Possono essere di carattere qualitativo e di carattere quantitativo (QSAR). In quest' ultimo

caso, si utilizzano per la loro costruzione parametri chimico-fisici e trattazioni matematiche.

Un passaggio fondamentale negli studi SAR è rappresentato dalla individuazione del

farmacoforo. Per farmacoforo si intende l' insieme delle caratteristiche strutturali di una molecola

biologicamente attiva che sono necessarie per l' interazione con il biopolimero bersaglio e quindi

per l' attività. Il bersaglio biologico riconosce l' arrangiamento di certi gruppi della molecola nello

spazio tridimensionale e le loro caratteristiche chimico-fisiche.

Alcune modificazioni vengono realizzate al fine di esplorare gli effetti secondari della

molecola (vedi Farmacocinetica, pg. 4).

Dopo anni di studi SAR si sono messe in evidenza come produttive alcune strategie standard

di modificazione molecolare utilizzabili per l' esplorazione primaria delle relazioni SAR a partire da

un nuovo lead compound con una attività di qualsiasi tipo.

Tali strategie comprendono:

-dissociazione (o semplificazione) molecolare;

-associazione (o complicazione) molecolare;

-processi speciali: preparazione di profarmaci, costruzione di serie omologhe, sostituzioni

bioisosteriche. Me

Me O

O N

N Me

R 1 O

N

R 2

O N

Cl

Cl N N

Cl

Me

N

N

Cl Me O

Me O N

Me O N

N N

Cl

N

Cl

S N Y

Me Me

O

N N O

Cl

Me N

Cl Me O

N N

N O O

N S Cl

NMe O

2 N

O N

Cl Me

ESPLORAZIONE PRIMARIA DELLE SAR SUL DIAZEPAM

50

Il cosiddetto approccio globale consiste nell' applicare in maniera sistematica tutte le

strategie suddette, individuando così sulla carta un numero molto alto di variazioni strutturali. La

ricchezza di questa procedura è illustrata nella figura precedente, laddove essa è applicata al noto

ansiolitico diazepam.

Alcune regole possono aiutare a codificare con precisione l' uso delle varie strategie e ad

aumentarne l' efficacia:

-regola 1: dare priorità ad analoghi che derivano dal prototipo attraverso piccole variazioni;

-regola 2: utilizzare prima possibile i dati biochimici;

-regola 3: utilizzare i dati strutturali;

-regola4: scegliere opportunamente i sostituenti sugli anelli aromatici;

-regola 5: dare la preferenza ad analoghi la cui sintesi sia più semplice e meno costosa;

-regola 6: eliminare i centri chirali;

Dissociazione (o Semplificazione) molecolare

Consiste nella sintesi di analoghi più semplici del prototipo. Il fatto che il farmacoforo sia in

genere limitato ad alcuni elementi strutturali di una molecola che può essere più o meno complessa

fa sì che si possa procedere spesso ad una semplificazione della molecola, sfrondandola degli

elementi che non appartengono al farmacoforo (molecular pruning).

Uno degli esempi più noti di semplificazione molecolare che, partendo da un prodotto

naturale complesso, arriva via via alla creazione di molecole sempre più semplici ma ancora

farmacologicamente attive è rappresentato dalla morfina e suoi congeneri.

HO HO HO

A E

O D B Me Me Me

N N N

C Me

HO Fenazocina

Levorfanolo

Morfina (Benzomorfano)

(Morfinano) Me Me

Me

EtO C N

2 N COEt Me

Meperidina Metadone

SEMPLIFICAZIONE MOLECOLARE

La morfina è un analgesico narcotico, riduce cioè la sensibilità al dolore e produce sedazione,

diminuzione dell' attività mentale ed induzione al sonno. Possiede i seguenti effetti collaterali:

depressione respiratoria, costipazione, nausea, vomito, euforia. Per l' azione euforizzante la morfina

è uno stupefacente; già dopo breve tempo produce dipendenza fisica e psichica ed assuefazione.

Partendo dalla morfina, viene inizialmente rimosso l' anello furanico D con ottenimento dei

morfinani (ad es. levorfanolo). Per eliminazione anche dell' anello C si ha la serie dei benzomorfani

(ad es. fenazocina). La più semplice modificazione della morfina può essere osservata nella mepe-

ridina. Infine, perfino nella molecola del metadone si riconoscono i resti dell' anello piperidinico (E).

51

Associazione (o Complicazione) Molecolare

Consiste nella sintesi di analoghi più complessi del composto guida. I processi di

complicazione molecolare si possono distinguere in processi di:

- replicazione molecolare;

- ibridazione molecolare;

- addizione molecolare.

La replicazione molecolare consiste nell' associazione di unità identiche mediante

formazione di legami covalenti (raddoppiamento molecolare, triplicazione molecolare, etc.):

A A A A

nA es: 2A

n-1 A A A

3A

Il caso di gran lunga più frequente è rappresentato dal raddoppiamento molecolare.

L' ibridazione molecolare consiste invece nella associazione di unità diverse, sempre

mediante formazione di legami covalenti:

A +B A B

L' addizione molecolare consiste infine nell' associazione tra due unità differenti mediante

interazioni non covalenti: A + B A B

Il raddoppiamento e l' ibridazione molecolari riguardano la costruzione dei cosidetti "twin

drugs", farmaci che derivano appunto dalla combinazione covalente di due porzioni farmacofore

identiche o diverse.

Essi possono essere legati direttamente fra loro, separati da uno spaziatore oppure addirittura

sovrapposti parzialmente. A A B

o

A B

A A A

o o

B A A

+ A A

A o B

I twin drugs possono rigenerare in vivo i costituenti (questo si verifica soprattutto per gli

ibridi molecolari) oppure no (questo invece vale per entrambi i tipi di twin drugs). Nel primo caso si

tratta di profarmaci reciproci (i due principi attivi si rendono profarmaci a vicenda); il twin drug è di

per sé inattivo, si scinde in vivo (in genere attraverso un processo di idrolisi) e rigenera i due

componenti attivi. Lo scopo del twin drug è quello di migliorare le proprietà farmaceutiche e

farmacocinetiche. Un profarmaco reciproco avrà un' alta probabilità di successo a patto che esso

venga ben assorbito, entrambi i componenti siano rilasciati contemporaneamente e quantitativa-

mente dopo assorbimento ed ingresso in circolo, l' effetto massimo si verifichi con un rapporto tra

essi di ~ 1:1 (in altre parole non ci deve essere una differenza troppo grande tra le concentrazioni

attive dei due componenti). 52

Un esempio è fornito dalla sultamicillina, un ibrido molecolare tra l' ampicillina, un

β-lattamico β-lattamasi

antibiotico ad ampio spettro sensibile alle ed il sulbactam, un inibitore

β-lattamasi.

suicida delle Mentre il sulbactam è scarsamente assorbito per via orale, una volta

combinato sotto forma di doppio estere con l' ampicillina fornisce un ibrido assorbito rapidamente e

completamente, con liberazione quantitativa e contemporanea dei due componenti. L' associazione

presenta massima attività proprio nel rapporto 1:1 dei due componenti che, oltretutto, vengono

distribuiti ed eliminati in maniera analoga.

NH O

O

2 H H H

N S S

CH H C

3 3

O N N

CH H C

3 3

O O

O O O

O

Sultamicillina Idrolisi in vivo

NH O O

2 H H H

N S S CH

CH 3 3

+

O N N

CH CH

3 3

O O CO H

CO H 2

2

Ampicillina Sulbactam

Anche nel caso di ibridi molecolari che non vengono scissi in vivo il principale vantaggio

rispetto alla somministrazione dei due principi attivi separati è di carattere farmacocinetico, poiché

l' ibrido ha un unico profilo farmacocinetico. Nel caso di somministrazione dei due componenti

separati invece, ciascuna attività dipenderà dai profili individuali di assorbimento, metabolismo ed

ecrezione. Una molecola di ibrido che non si scinde in vivo non è generalmente in grado di

interagire simultaneamente con i due differenti bersagli biologici delle due porzioni dell' ibrido.

Un esempio di ibrido che non

viene scisso in vivo è l' antiipertensivo

Cl a fianco che combina nella sua struttu-

β-bloc-

ra una porzione con proprietà

H

N canti ed una con proprietà diuretiche.

O N S SO NH

2 2

H Da sottolineare che l' associazione di

O

O

OH β-bloccante

un e di un diuretico è lar-

Porzione diuretica gamente impiegata come terapia di

prima scelta nel trattamento dell' iper-

β-boccante tensione essenziale.

Porzione 53

Per quanto riguarda i prodotti di raddoppiamento molecolare, la loro base razionale non è

sempre evidente e si fonda in genere sull' esistenza di una struttura simmetrica della macromolecola

bersaglio (ad esempio una proteina oligomerica) e sulla conseguente possibilità per il dimero di

adattarsi contemporaneamente a due siti di legame simmetrici e contigui della proteina. Esempi di

recettori simmetrici sono i recettori muscarinici, adrenergici, oppiacei, dell' insulina, del fattore di

aggregazione piastrinica; esempi di enzimi simmetrici sono la trascrittasi inversa e la proteasi dello

HIV, diverse protein chinasi, la prolil idrolasi.

farmacoforo

raddoppiato

Proteina dimerica

Profarmaci

Con il termine di profarmaco si intende una sostanza inattiva che viene attivata in vivo

attraverso una biotrasformazione metabolica. Un profarmaco può anche essere attivato mediante un

processo non enzimatico, ma in questo caso il composto è in genere intrinsecamente instabile e può

dare problemi di stabilità. I profarmaci possono essere suddivisi in due categorie: profarmaci

propriamente detti (indicati in inglese come carrier-prodrugs, cioè profarmaci basati sull' impiego di

un trasportatore) e bioprecursori.

I profarmaci propriamente detti sono derivati inattivi dei farmaci; il farmaco cioè viene

trasformato chimicamente in un derivato inattivo il quale poi nell' organismo rigenera il farmaco

originale secondo lo schema seguente: UNITA'

FARMACO + TRASPORTATRICE

TEMPORANEA

ATTIVO RIGENERAZIONE

SINTESI CHIMICA IN VIVO

UNITA'

FARMACO TRASPORTATRICE

TEMPORANEA

'CARRIER PRODRUG'

INATTIVO

I bioprecursori non implicano un legame temporaneo tra il farmaco ed un gruppo

trasportatore ma consistono in precursori strutturali di farmaci. Si comportano da substrati di enzimi

54

delle categorie ossidasi, reduttasi, chinasi, soprattutto e generano in vivo il metabolita attivo.

Esempi di bioprecursori che subiscono una attivazione ossidativa sono il proguanile, la

ciclofosfamide e la procarbazina; esempi di bioprecursori che subiscono invece una attivazione

riduttiva sono la sulfasalazina e la mitomicina; esempi infine di bioprecursori che subiscono una

attivazione fosforilativa sono tutti gli analoghi nucleosidici ad attività antivirale e antineoplastica.

Un esempio storico di bioprecursore è rappresentato dal Prontosil rosso, un colorante azoico

che viene convertito in vivo a sulfanilamide, l' effettivo responsabile dell' attività antibatterica; tale

scoperta aprì la strada nella seconda metà degli anni trenta allo sviluppo dei sulfamidici.

H N SO NH

2 2 2

Sulfanilamide

H N N N SO NH

2 2 2

NH 2 H N NH

2 2

Prontosil rosso NH 2

Nel quadro seguente sono riassunti le principali finalità dei profarmaci.

Aumento sitospecificità

a) miglioramento delle caratteristiche farmacocinetiche Aumento biodisponibilità

(assorbimento e distribuzione) Aumento durata d' azione

b) miglioramento della stabilità metabolica

c) miglioramento dell' accettabilità

d) mascheramento degli effetti collaterali e della tossicità

Vediamo alcuni esempi di realizzazioni di profarmaci.

La trasformazione di un farmaco in un suo derivato più lipofilo può avere come obiettivi un

miglioramento dell' assorbimento (con conseguente aumento della biodisponibilità) ed un aumento

della durata d' azione. L' ampicillina che possiede sia una funzione amminica che una funzione

carbossilica è zwitterionica e quindi viene assorbita incompletamente nel tratto gastrointestinale. Il

suo ampio spettro d' azione associato ad una quota non trascurabile del farmaco non assorbito nel

tratto intestinale è responsabile dell' elevata incidenza di diarrea (8-10%). La bacampicillina, un

doppio estere inattivo dell' ampicillina è invece bene assorbita e, una volta entrata in circolo, viene

rapidamente e quantitativamente idrolizzata per ridare l' ampicillina. L' utilizzo di un doppio estere

è dettato dal fatto che nelle penicilline l' intorno del gruppo carbossilico è altamente ingombrato e

quindi esteri alifatici semplici non sono sufficientemente labili.

55

NH 2 H H

N S CH 3 H O

2

O Bacampicillina

N CH 3 (estere etossicarbonil-1-ossietilico)

O O O O CH CH

2 3

O CH O

3 doppio estere

NH 2 H H

N S CH 3 CH CHO CH OH CO

CH

+ + +

3 3 2 2

O N CH 3

O CO H

2

Ampicillina

Gruppi esterei altamente lipofili sono impiegati nella preparazione di profarmaci a lento

rilascio in circolo. Tali profarmaci vengono disciolti in un veicolo oleoso e somministrati per via

intamuscolare. A causa del loro elevato coefficiente di ripartizione, il rilascio dal sito di iniezione è

lento. Una volta entrato in circolo, l' estere viene poi rapidamente idrolizzato. I vantaggi di un

rilascio lento e prolungato sono: riduzione del numero delle dosi, minimizzazione dei problemi di

accettabilità, eliminazione dei picchi di concentrazione e diminuzione degli effetti tossici. Esempi al

riguardo sono gli esteri del testosterone e l' aloperidolo decanoato. Il testosterone, ormone

androgeno naturale, quando viene somministrato come tale per via parenterale, ha una breve

emivita. I suoi derivati esterei danno risposte della durata di 2-4 settimane. Analogamente, l' azione

antipsicotica dell' aloperidolo decanoato ha una durata di ~ 1 mese.

O

OR N OR

F

O Cl

R = H; testosterone R = H; aloperidolo

R = COCH R = CO(CH

CH ; testosterone propionato ) CH ; aloperidolo decanoato

2 3 2 8 3

) CH ; testosterone enantato

R = CO(CH 2 5 3

) CH ; testosterone undecanoato

R = CO(CH 2 9 3

Il miglioramento della idrofilicità può costituire una condizione essenziale per la

somministrazione di un farmaco per via endovenosa o anche per assicurare una sufficiente

idrosolubilità nei fluidi gastrointestinali nel caso di somministrazione orale. L' aciclovir, uno tra i

56

più noti antivirali, ha una biodisponibilità modesta (10-30%) a causa della sua scarsa idrosolubilità.

Il valaciclovir è l' estere con la -valina dell' aciclovir. Si tratta di un profarmaco idrosolubile che

L

viene convertito rapidamente e pressoché completamente in aciclovir nel corso del primo passaggio

nel fegato. La biodisponibilità dell' aciclovir aumenta da tre a cinque volte in seguito a

somministrazione di valaciclovir.

O O

HN HN

N N O NH 2

N N

H N N OH H N N O

2 2

O O

Aciclovir Valaciclovir

Il ricorso a profarmaci consente in alcuni casi di prevenire il metabolismo presistemico. Il

β-bloccante),

propranololo (un cardiovascolare adrenergico

sebbene significativamente ionizzato a pH fisiologico, è

altamente lipofilo ed accede facilmente all' ambiente

O N microsomiale epatico dove subisce vari processi di

2+

H inattivazione. Il suo emisuccinato invece è uno ione bipolare e

OR non entra in contatto con gli enzimi microsomiali. Una volta

entrato nella circolazione sistemica, l' emisuccinato viene

idrolizzato ad opera di esterasi non specifiche per dare il

R = H; propranololo propranololo, con ottenimento di livelli plasmatici superiori di

-

R = COCH CH CO ; emisuccinato otto volte rispetto all' impiego diretto del propranololo.

2 2 2 I profarmaci sono talvolta impiegati allo scopo di

minimizzare l'odore o il sapore sgradevoli di certi farmaci o di

CH 3 eliminare il dolore al sito di iniezione. Un esempio di mi-

N glioramento dell' accettabilità di un farmaco mediante l' uso di

CH

H

C 3

3 7 un suo profarmaco è rappresentato dalla clindamicina fosfato.

H Cl Mentra la clindamicina, un antibiotico della categoria delle

NH H lincosamidi, causa dolore quanto viene iniettata, il fosfato è

O HO O ben tollerato; l' idrolisi del profarmaco avviene con un t di ~

OH 1/2

10 minuti.

SCH 3 Il mascheramento degli effetti collaterali e della tos-

OR sicità è spesso una conseguenza del miglioramento dell' as-

R = H; clindamicina sorbimento, della sito-specificità e di un rilascio prolungato.

H ; fosfato

R = PO 3 2 Così, ad esempio, l' epinefrina, usata nel trattamento del

glaucoma, presenta una serie di effetti collaterali oculari e si-

OH stemici. Il suo profarmaco dipivaloilepinefrina (dipivefrina), in

RO NHCH grado di penetrare la cornea più efficacemente dell' epinefrina,

3 ha un profilo di tossicità significativamente migliore.

Un' altro esempio dell' utilità dell' impiego dei

RO profarmaci per diminuire la tossicità di un farmaco è dato dagli

R = H; epinefrina esteri dell' aspirina. Gli effetti collaterali associati alla aspirina

R = COCMe ; dipivefrina

3 sono irritazione gastrica e lesioni emorragiche. L' esterifica-

zione dell' aspirina sopprime grandemente il potenziale ulcerogenico del farmaco. Tuttavia, l' este-

rificazione rende anche il gruppo acetilossi estremamente suscettibile all' idrolisi enzimatica. Da

ricordare che l' aspirina agisce come tale da inibitore irreversibile nei confronti degli enzimi

cicloossigenasi (COX) , mentre sotto forma del suo metabolita acido salicilico si comporta da

inibitore reversibile degli stessi enzimi. 57

Omologia Lineare e Ciclica

Consiste nell' esplorazione di una serie omologa, cioè una serie di composti che differiscono

tra loro per una unità costante, generalmente un gruppo CH . I casi più frequenti in chimica

2

farmaceutica sono quelli dei derivati monoalchilati, dei composti ciclometilenici e dei composti

bifunzionalizzati polimetilenici.

R X R CH X R CH CH X , eccetera Il risultato che si osserva più

2 2 2 frequentemente in una serie omolga

derivati monoalchilati è un aumento, regolare o irregolare

dell' attività con l' aumentare del nu-

mero di gruppi CH fino ad un mas-

2

simo, seguito poi da una diminu-

zione. Questo andamento è interpre-

X X

(CH ) (CH )

2 n 2 n+1 tato comunemente come conseguen-

za di un coefficiente di ripartizione

ottimale associato alla massima fa-

cilità di attraversamento delle mem-

composti ciclometilenici brane biologiche. Il successivo calo

di attività è attribuito alla insuffi-

) X (CH ) Y

X (CH Y ciente idrosolubiltà che rende pro-

2 n 2 n+1 blematico il trasporto del farmaco.

composti bifunzionali polimetilenici Un esempio al riguardo è

costituito da composti anticoliner-

gici a struttura di sali d' ammonio quaternari di dialchilammino etil esteri dell' acido benzilico.

Attività

R 1

+

CO CH CH N R

2 2 2 2

R

OH 3

= R = Me

R 1 2

(Anticolinergici) H Me Et nPr nBu R 3

L' attività cresce con il crescere della lunghezza della catena alifatica R , riducendosi già

3

dopo C .

2

Oltre ad influenzare la farmacocinetica di un farmaco, la lunghezza di una catena alifatica è

in grado di influenzarne la farmacodinamica nel caso in cui la catena sia coinvolta nell' interazione

con la macromolecola bersaglio. Un caso interessante che il-

lustra come allungamenti progressi-

Attività Attività vi di catene alifatiche possano por-

ganglioplegica curarizzante tare a variazioni nel meccanismo di

azione è quello dei derivati poli-

metilene-bisammonici con struttura

+ +

Me N -(CH ) - NMe ad azione

3 2 n 3

ganglioplegica (blocco della tra-

smissione nervosa mediata dai recet-

tori nicotinici a livello gangliare) e

curarizzante (blocco a livello invece

I I I I I

I I I I I I I I

7 9 10 11 12 13

1 2 3 4 5 6 8 58

della p lacca motrice). A partire da n = 1 si ha un incre-

mento del primo tipo di attività che raggiunge il mas-

simo per n = 6 (esametonio bromuro). L' attività gan-

CO Et CO Et

2 2 glioplegica quindi diminuisce fino a scomparire mentre

compare l' attività curarizzante che raggiunge l' apice

per n = 10 (decametonio ioduro).

N N Un esempio infine di cic loomologia è fornito

Et Et dalla copia meperidina-etoeptazina (analgesici morfino-

Meperidina Etoeptazina simili).

S ostituzioni Bioisosteriche

Le sostituzioni bioisosteriche sono modificazioni in cui un atomo o un gruppo di atomi della

molecola prototipo sono sostituiti con atomi o gruppi con caratteristiche steriche ed elettroniche

approssimativamente simili con il risultato di ottenere analoghi in grado di interagire con lo stesso

sistema biologico del prototipo , comportandosi da agonisti o da antagonisti. Il termine bioisosteri si

applica sia agli atomi o gruppi con caratteristiche simili che alle molecole ottenute mediante

sostituzioni bioisosteriche. Esso costituisce un' estensione al campo dei composti biologicamente

attivi del concetto di isosteria.

Il concetto di isosteria è stato originariamente introdotto da Langmuir nel 1919 per spiegare

perché alcune specie chimiche presentassero proprietà chimico-fisiche simili tra loro. Tale fatto

venne da Langmuir attribuito alla identità nel numero complessivo degli elettroni di tali specie che

furono indicate col termine di isosteri.

Coppie di isosteri vennero cons iderate ad esempio N e CO (14 elettroni), CO ed N O (22

2 2 2

3- -

elettroni), N e NCO (21 elettroni) e CH N e CH CO (22 elettroni). Il confronto delle proprietà

2 2 2

ed N O è una evidente dimostrazione delle similitudini tra isosteri.

chimico-fisiche di CO

2 2

Proprietà CO N O

2 2

Carica elettronica complessiva 22

22

Peso molecolare 44,02

44,01 -6 -6

Viscosità (20°, 1 atm) 1 48x10

1 48x10

77 75

Pressione critica (atm) 31,9 35,4

Temperatura critica (°C ) 0,0506 0,0506

Conducibilità termica a 10 0 °C 1,190 1,193

Indice di rifrazione del liquido (0 °C) 1,582 1,598

Costante dielettrica del liquido (0 °C) 1,780 1,305

Solubilità in acqua (0 °C) 3,13 3,25

Solubilità in alcool (15 °C)

Il concetto di isosteria è stato successivamente elaborato da Grimm (1924) con la sua regola

dello spostamento degli idruri con cui costruire serie di isosteri. Colonne di isosteri si ottengono

agiungendo un atomo di idrogeno ad un elemento di una riga del sistema periodico e scalando di un

posto verso destra l' aggruppamento così ottenuto ed indicato con il termine di pseudoatomo. La

tabella seguente è limitata agli elementi biologicamente interessanti.

59

Regola dello Spostamento degli Idruri di Grimm

Elettroni 6 7 8 9 10

totali C N O F Ne

CH NH OH HF

CH2 NH2 H 2O

CH3 NH3

CH4

A partire dal 1932 infine Erlenmeyer pubblicò una serie di studi sul concetto di isosteria,

proponendo una propria definizione di isosteri come elementi, molecole o ioni in cui gli strati

eletronici periferici sono identici. Secondo la definizione di Erlenmeyer sono quindi isosteri gli

elementi di uno stesso gruppo del sistema periodico.

Atomi e Gruppi con Identico Numero di Elettroni Periferici (Erlenmeyer)

Elettroni 4 5 6 7 8

periferici HF

F

O

N

C HCl

Cl

S

P

+

N BrH

Br

PH

+

S

+

P HI

I

OH H 2O

SH H 2S

PH2 PH3

L' estensione del concetto di isosteria al campo dei prodotti biologicamente attivi ha portato,

c ome a ccennato all' inizio, all' introduzione del termine bioisosteria da parte di Friedman (1951).

Secondo Friedman sono bioisosteri atomi o raggruppamenti di atomi per lo più (ma non

esclusivamente) isosteri secondo le definizioni o di Grimm o di Erlenmeyer, la cui reciproca

sostituzione in una molecola farmacologicamente attiva produce composti con lo stesso tipo di

attività, anche antagonista.

Una definizione più elastica di bioisostere che riflette la constatazione che le similitudini

biologiche compaiono più spesso di quanto lascino prevedere le regole di isosteria è quella proposta

da Thornber nel 1979 e che è stata anticipata all' inizio del paragrafo: bioisosteri sono molecole che

derivano dalla sostituzione di un atomo o di un gruppo con atomi o con gruppi con caratteristiche

steriche ed elettroniche approssimativamente simili con il risultato di ottenere analoghi in grado di

interagire con lo stesso sistema biologico del prototipo , comportandosi da agonisti o da antagonisti.

In diversi casi gli atomi o i gruppi interscambiabili rientrano nelle definizioni di isosteri

secondo Grimm o Erlenmeyer. Esistono cioè per essi delle corrispondenze in termini di numero

totale di elettroni o di numero di elettroni periferici. Questi sono i cosiddetti bioisosteri classici che

possono essere suddivisi in 5 categorie come mostrato nell' elenco seguente.

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Moses

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti per l'esame di Chimica farmaceutica e tossicologica del professor Ortaro. Nello specifico gli argomenti trattati sono: la chimica farmaceutica si interessa della scoperta, progettazione, identificazione e prepa-razione dei composti biologicamente attivi, dello studio delle loro proprietà, del loro metabolismo, dell’ interpretazione del loro meccanismo d’ azione a livello molecolare, della costruzione delle re-lazioni struttura-attività.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze farmaceutiche applicate
SSD:
A.A.: 2007-2008

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA I e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Ortar Giorgio.

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