Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti

S' + E S' E R Rinattivaz.k -1 normalek 3P + Eβ-lattamasi β-lattamico;

Un ossidrile serinico presente al sito attivo della attacca il carbonileβ-eliminazionesi ha una contemporanea reazione di in cui il gruppo uscente è un enolato (nel casodell' acido clavulanico) o un sulfinato (nel caso di sulbactam e tazobactam). L' acil enzimaformatosi può: a) seguire il normale corso di deacilazione, rigenerando così l' enzima; b) produrreun inibitore transitorio dell' enzima in cui il legame acilico viene stabilizzato nei confronti dellaidrolisi dalla presenza del doppio legame coniugato; c) dare una reazione di transiminazione con unresiduo lisinico dell' enzima. Qust' ultima reazione porta all' inattivazione irreversibile dell'enzima.

Legami non Covalenti

I legami non covalenti che si incontrano nelle interazioni farmaco-bersaglio biologico sono:ione-ione, ione-dipolo, dipolo-dipolo, idrogeno, dipolo-dipolo indotto,

Il dipolo indotto-dipolo indotto (forze di van der Waals), idrofobico ed a trasferimento di carica sono caratterizzati da energie dilegame modeste se paragonate a quelle dei legami covalenti e da un limitato raggio d'azione. Le interazioni dovute a legami non covalenti sono di breve durata. La loro importanza non deve essere tuttavia sottovalutata in quanto spesso si ha la formazione progressiva (cioè a mano a mano che il farmaco si avvicina alla macromolecola bersaglio) di legami multipli di vario genere.

Un gran numero di farmaci è costituito da molecole ionizzabili ai vari pH fisiologici. D'altra parte le biomolecole bersaglio, essendo più spesso di natura proteica, a loro volta possiedono centri ionizzabili quali ad esempio i gruppi CO H degli aminoacidi acidi (aspartico, glutammico) ed i gruppi NH degli aminoacidi basici (arginina, istidina, lisina). Altri centri ionizzabili presenti nelle macromolecole biologiche sono i residui fosforici degli acidi nucleici.

I centri carichi dei fosfolipidi e dei polisaccaridi favoriscono le interazioni tra ioni di segno opposto, che sono molto frequenti.

Anche le molecole neutre possono avere gruppi in cui si verificano separazioni di cariche parziali, con formazione di dipoli permanenti. Questo avviene a causa della differenza di elettronegatività, in particolare tra il carbonio e atomi come azoto, ossigeno e alogeni. Gruppi come chetoni, esteri, eteri, ammidi e nitrili contengono dipoli che possono potenzialmente interagire con il bersaglio biologico.

Il legame idrogeno, che è un caso particolare di interazione dipolo-dipolo, consiste in un'interazione elettrostatica tra una coppia di elettroni non condivisi legati a un eteroatomo (come N, O, S) e un idrogeno elettron-deficiente di gruppi come NH, OH, SH. Questo rappresenta il meccanismo fondamentale per aumentare la solubilità di un farmaco polare non elettrolita.

Le forze di van der Waals sono le forme di attrazione più universali tra gli atomi.

struttura terziaria delle proteine. Il termine legame non è in realtà appropriato, dal momento che l'interazione è sempre del tipo van der Waals, ma deriva da un guadagno dientropia del solvente acquoso ed è più corretto quindi parlare di effetto idrofobico. Le porzioni apolari di una molecola presente in soluzione acquosa sono circondate da un mantello idratante estremamente ordinato (strutture a gabbia) a bassa entropia che non è compensata a sufficienza dall'energia (fattore entalpico) associata alle deboli interazioni di tipo dipolo-dipolo indotto tra l'acqua e le porzioni apolari (si ricordi che la variazione di energia libera ∆G = ∆H - T∆S, dove ∆H è la variazione di entalpia, ∆S è la variazione di entropia e T è la temperatura assoluta. Per un processo spontaneo ∆G < 0). Di conseguenza, le parti apolari di due molecole diverse tendono ad aggregarsi.

Può andare dalle deboli interazioni di van der Waals fino alla formazione di una coppia ionica. In altri termini, un complesso a trasferimento di carica è un ibrido tra due strutture limiti, una in cui le molecole interagiscono tramite le forze di dispersione e l'altra in cui D ed A sono legate da un legame ionico. δ+ δ-..... + -D + A D A D A D Aπ

Tipiche molecole donatrici sono gli eterociclici elettron-ricchi pirrolo, furano e tiofene (contengono 6 elettroni distribuiti su 5 atomi), i composti aromatici con sostituenti elettron-donatori ed i composti con doppietti elettronici non condivisi; molecole accettrici sono π invece ad esempio sistemi eterociclici elettron-poveri quali gli anelli purinico e pirimidinico e composti aromatici con sostituenti elettron-attrattori.

Stereochimica ed Attività

I processi che costituiscono la farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco comprendono una serie continua di interazioni con biopolimeri

conformazionali, interconvertibili per rotazione attorno ad un legame singolo. La facilità di interconversione è carat-teristica di quasi tutti gli isomeri conformazionali, mentre gli isomeri configurazionali l' intercon-versione implica la rottura di un legame covalente, per la quale rottura la barriera energetica è molto alta. Sulla base di criteri di simmetria gli stereoisomeri sono distinguibili in enantiomeri (isomeri ottici) ed in diastereoisomeri, a seconda che le coppie di stereoisomeri siano o meno immagini speculari (non sovrapponibili). La non sovrapponibilità delle immagini speculari è definita chiralità e gli atomi della molecola responsabili della chiralità sono indicati come centri chirali. Mentre due diastereoisomeri hanno proprietà fisiche e chimiche differenti, due enantiomeri hanno identiche proprietà chimiche e fisiche ad eccezione del comportamento verso reagenti chirali e del senso di rotazione del piano della luce polarizzata.

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pianodella luce polarizzata, rispettivamente. Sebbene la maggior parte delle molecole che esistono comecoppie di enantiomeri contenga almeno un atomo di carbonio asimmetrico (cioè legato a quattrosostituenti diversi), la presenza di atomi di carbonio asimmetrici non è condizione né necessaria nésufficiente per l' esistenza di enantiomeri.

La diastereoisomeria si origina dall' esistenza in una molecola di due o più centri chirali,oppure dalla ristretta rotazione attorno ad un legame (isomeria geometrica o cis-trans). Nel primoncaso, se sono i centri chirali, il numero massimo di stereoisomeri è 2 . Le coppie di enantiomerinnsono 2 /2 ed ogni enantiomero di una coppia è in relazione di diastereoisomeria con tutti icomponenti delle altre coppie. Nel secondo caso, le due categorie più importanti sono quellederivanti dalla presenza di doppi legami e di cicli. L' isomeria geometrica può essere o menoaccompagnata da