Biomateriali 1 - Prof. Chiesa

Biomateriali

Introduzione

Lezione 1 - 08/03/17
Libro Ratner scaricabile dal sito della biblioteca del Poli o anche solo i capitoli.
CES: software che riguarda i criteri di selezione dei materiali.

Definizione e utilizzi dei biomateriali

Quando parliamo di biomateriali non possiamo prescindere dai dispositivi biomedici. I biomateriali vengono utilizzati in diversi distretti, quello cardiovascolare, in oftalmologia ecc. Noi consideriamo i più importanti dal punto di vista ingegneristico, quelli che hanno un mercato alle spalle e quindi un’ampia diffusione o sono ad alto valore aggiunto. Quando parliamo di articolazioni artificiali consideriamo in primo luogo anca e ginocchio, non la spalla che è meno importante per la rilevanza economica e sociale.

Evoluzione della definizione di biomateriale

La definizione di biomateriale è cambiata nel tempo. Nella prima definizione il biomateriale era definito come un materiale non vitale utilizzato in applicazione a un dispositivo biomedico per interagire poi col sistema biologico. Questa definizione risale al 1987, successivamente si è posto l’accento su una definizione relativa a un materiale inerte dal punto di vista farmacologico, quindi dividendo nettamente il biomateriale dal farmaco. Il mondo del farmaco è infatti un mondo a sé rispetto a quello del biomateriale, anche per le certificazioni.

Nella seconda definizione il biomateriale è un materiale farmacologicamente inerte che è progettato per essere impiantato o inserito in un essere vivente. Oggi c’è una definizione accettata più ampia. Nessun materiale infatti può essere inerte e quindi la definizione precedente è stata superata. Inoltre non si può dire ‘inerte farmacologicamente’ perché quello del farmaco e quello dei biomateriali e dei dispositivi biomedici sono due mondi diversi, ma si vede dalle interazioni che si hanno che l’inerzia farmacologica non è raggiunta. L’ultima definizione è quindi quella di un materiale utilizzato sempre in associazione a un dispositivo che andrà ad interagire con un sistema biologico. È la definizione più ampia possibile.

Biocompatibilità e ricerca

I biomateriali, certamente connessi ai dispositivi biomedici, entrano nell’ambito dei sistemi biologici, quindi la biocompatibilità, i biomateriali e il dispositivo biomedico sono 3 aspetti correlati tra loro che vanno considerati nel nostro studio dei materiali impiantabili, ovvero si considerano il biomateriale e la biocompatibilità dello stesso nel distretto applicativo in cui viene utilizzato attraverso il dispositivo biomedico.

Le tematiche relative ai biomateriali sono tematiche di ricerca. Ci sono dispositivi e biomateriali commercialmente utilizzati oggi, che sono certificati e hanno un utilizzo consolidato, ma le cose più interessanti riguardano il futuro e come la ricerca oggi potrà dar luogo ai biomateriali del domani. Le tematiche di ricerca relative ai biomateriali riguardano diversi aspetti: la compatibilità col sangue, la fissazione ossea e la guarigione dei sistemi applicati all’osso (fosfati di calcio e idrossiapatite su sistemi ortopedici e sistemi dentali), la biodegradabilità, la biocompatibilità è un tema ricorrente, lo sviluppo della ricerca di qualsiasi biomateriale è un aspetto relativo alla biocompatibilità declinata a diversi livelli (citocompatibilità, compatibilità sistemica ecc.), poi c’è l’interazione materiale-cellula, la prevenzione contro le infezioni, le modifiche di superficie e la funzionalizzazione della superficie per conferire particolari proprietà all’interfaccia tra biomateriale e mondo biologico.

Storia dei biomateriali

La storia dei materiali per applicazioni biomediche è piuttosto recente, meno di un secolo, a parte qualche caso, per cui nel mondo antico la preistoria dei biomateriali coincideva con l’evoluzione dei materiali stessi. Si prendevano i materiali esistenti in quel periodo e si applicavano nell’ambito biomedico. Già allora era noto che l’oro è un materiale d’interesse perché è un metallo nobile e quindi non si ossida, non va incontro a corrosione o a degrado, non va a interagire negativamente col sistema biologico.

Parlando della storia recente, dalla metà del secolo scorso in poi, lo sviluppo dei biomateriali è andato di pari passo con lo sviluppo dei dispositivi biomedici, c’era coincidenza. Questa è l’epoca in cui lo sviluppo di questi materiali/dispositivi era un’iniziativa del chirurgo che incontrava problemi che non riusciva a risolvere con la tecnica chirurgica e quindi cercava delle soluzioni alternative. Un grosso passo avanti si è avuto proprio in questa fase.

Sviluppo dei biomateriali

Poi si è cercato di separare il dispositivo biomedico dal biomateriale e quindi lo sviluppo dei biomateriali in sé risale agli anni ‘60, come lo sviluppo di materiali bioceramici, idrossiapatite, calciofosfati, resine polimeriche, poliuretani, titanio, leghe di titanio, leghe di cobalto-cromo, acciaio inox ecc. proprio specificatamente per un utilizzo in ambito biomedico, ovvero materiali da impianto. Questa fase ha posto le basi a tutti i dispositivi biomedici oggi utilizzati.

Oggi lo studio dei biomateriali riguarda sostanzialmente lo sviluppo di un materiale o di una modifica sul materiale esistente atto ad ottenere specifiche funzionalità, quindi biomateriali ingegnerizzati. Si cerca di sviluppare nuove cose che non esistono e che vanno a rispondere a problemi più o meno importanti.

Esempi storici di biomateriali

L’oro veniva utilizzato già dagli antichi Egizi. I Maia utilizzavano fosfati di calcio e carbonati di calcio dei gusci di conchiglie perché si era capita l’affinità con i tessuti ossei. Lo studio della biomeccanica è un elemento importante per associare biomateriale e dispositivo biomedico e capire poi come potrebbe funzionare e i primi studi sono da attribuire a Leonardo da Vinci e a Galileo. Questi sviluppi sono stati estremamente lenti.

Problemi e sviluppi futuri

I biomateriali sono stati vincolati da problemi riguardanti la mancanza di cognizione sulle infezioni e la mancanza di tecniche di sterilizzazione. I fallimenti non erano dovuti a una bassa resistenza alla corrosione o a basse proprietà meccaniche, ma ad una mancanza di cognizione riguardante le infezioni e ad una mancanza di tecniche di sterilizzazione adeguate. In realtà quindi lo sviluppo dei biomateriali è decollato quando le condizioni su come limitare e combattere le infezioni e le tecniche di sterilizzazione e le pratiche chirurgiche adeguate si sono sviluppate.

Durante la seconda guerra mondiale molti problemi legati ai traumi hanno dato un grosso impulso allo sviluppo di tecniche chirurgiche che hanno portato a loro volta allo sviluppo di dispositivi e di biomateriali associati a queste tecniche chirurgiche e questo ha portato alla figura del chirurgo-eroe che cercava di rispondere a delle problematiche che trovava sul campo operatorio. Molti dispositivi e biomateriali sono stati infatti sviluppati in quest’ottica.

Oggi questo non sarebbe possibile perché lo sviluppo di un nuovo biomateriale o di un nuovo dispositivo non è più da attribuire al solo chirurgo. Per arrivare all’applicazione clinica di un dispositivo o di un materiale nuovo ci sono diversi requisiti da soddisfare e il chirurgo da solo non può farlo, si ha bisogno anche dell’industria, dei centri di ricerca, dei ricercatori ecc., servono diverse figure che lavorano insieme. Il mondo dello sviluppo dei biomateriali dalle mani del chirurgo è quindi passato alle mani di un team composto da chimici, ingegneri e chirurghi e successivamente anche biologi, biochimici e oggi nello sviluppo nella ricerca nell’ambito dei biomateriali oltre a queste figure ci sono le nuove figure di esperti di nanotecnologie applicate alla scienza medica e quindi la complessità è aumentata a dismisura. In un mondo così complesso l’organizzazione nello sviluppo di un nuovo biomateriale è fondamentale e in genere può essere fornita solo da un’azienda.

Collaborazione e complessità nel campo dei biomateriali

Questo è un aspetto fondamentale nella ricerca. Se si vuole fare una pubblicazione non ci sono problemi, ma se vogliamo che questa idea venga sviluppata per dar luogo a qualcosa di innovativo allora le cose si complicano molto. Vediamo qualche esempio nella storia dei biomateriali. Si parla dello sviluppo di dispositivi e dell’utilizzo di materiali per questi dispositivi su iniziativa quasi sempre di chirurghi.

Ad esempio per la dialisi e il rene artificiale l’idea di Kolff era quella di usare delle membrane sulla cui superficie si fa passare da una parte il sangue e dall’altra una soluzione fisiologica in modo da depurare il sangue quando i reni non funzionano. Il problema era quello di collegare un sistema del genere al sistema cardiocircolatorio. È stato poi sviluppato da Scribner un sistema di connessione del sistema extracorporeo con quello biologico, ovvero shunt polimerici in Teflon opportunamente tessuti. Tutto ciò ha consentito di creare un sistema di dialisi che ancora oggi esiste, i principi base sono gli stessi.

Il chirurgo oftalmologo Harold Ridley nella seconda guerra mondiale curando le ferite agli occhi dei piloti si accorse che le schegge di PMMA negli occhi dei pazienti non creavano particolari problemi di infiammazione e questo ha portato all’applicazione delle lenti intraoculari. Il PMMA è infatti un materiale trasparente e abbastanza resistente e l’idea di un’applicazione biomedica è nata proprio dall’osservazione del fatto che la risposta biologica non fosse così negativa. Il PMMA però, pur essendo un materiale polimerico e quindi con modulo elastico 50 volte più basso rispetto ai materiali metallici, era comunque troppo rigido per le lenti a contatto e quindi Wichterle lo ha modificato ottenendo PHEMA che è un materiale molto meno rigido e quindi particolarmente adatto per adattarsi alla superficie dell’occhio senza creare particolari irritazioni e problemi.

Protesi d'anca e altri sviluppi

La protesi d’anca è una tra le più importanti perché dopo una certa età l’artrosi e il degrado della cartilagine portano alla necessità d’impianto di questo tipo di protesi. Al di là delle terapie farmacologiche gran parte della popolazione necessita di un’operazione di sostituzione dell’articolazione dell’anca, che è la più sollecitata tra tutte le articolazioni. L’artrosi alle dita può essere debilitante ma sopportabile, mentre l’artrosi a livello dell’anca o del ginocchio diventa qualcosa di invalidante perché immobilizza il paziente. Sono stati fatti tentativi già prima della seconda guerra mondiale andando ad applicare sfere di vetro e a ricreare l’articolazione anatomica attraverso un’articolazione artificiale, ma il materiale utilizzato era appunto il vetro (si andava a inserire la sfera di vetro direttamente sul cotile) o altri materiali come le resine acriliche che si è visto subito che non andavano bene.

L’articolazione sferica testa-coppa in materiale acrilico come PMMA non va bene perché produce subito una grande quantità di usura e il materiale usurato ha poi grosse interazioni col sistema biologico. I chirurghi McKee e Watson-Farrar hanno pensato allora di mutuare un materiale già presente, sviluppato non per applicazioni biomediche, nel mondo della chirurgia ortopedica, ovvero leghe di Co-Cr-Mo. Dal punto di vista del degrado corrosionistico infatti le cose potevano funzionare, sono materiali molto resistenti, corrosionisticamente utilizzabili nel corpo umano, queste leghe potevano essere fuse nelle forme opportune, in particolare in una forma che è ancora quella delle protesi d’anca attuali.

In questo caso era proprio la tecnologia di ottenimento di queste forme che era possibile applicare con questi materiali che permetteva di ottenere un componente prodotto con proprietà meccaniche molto elevate. Quindi era possibile coniugare la tecnica di fusione che consente di ottenere le forme più disparate, anche quelle di una protesi d’anca su una lega che allo stato di getto ha comunque proprietà meccaniche elevate. Questa lega non è stata sviluppata per l’ambito medicale, ma è stata mutuata. Questo aspetto è molto importante ancora oggi, spesso certe applicazioni sono mutuate da altri ambiti applicativi. Queste leghe di Co-Cr-Mo sono state usate per produrre protesi che sono state utilizzate con una buona percentuale di successo.

La svolta però è avvenuta grazie a un chirurgo inglese, Charnley, che negli anni ’60 ha sviluppato un’articolazione d’anca utilizzando leghe di Co-Cr-Mo per una parte di stelo che andava ad articolare con una componente polimerica. L’UHMWPE era stato sviluppato precedentemente per applicazioni non biomediche, quindi è stato mutuato per creare una protesi d’anca con una testina in Co-Cr-Mo o acciaio inox che articolasse con un coppa in UHMWPE coniugando il tutto anche con la fissazione. L’altro problema infatti non era la protesi in sé, ma come fissare le protesi alla struttura ossea. Anche in questo caso il PMMA può essere polimerizzato in loco in sede operatoria. Questa protesi di Charnley è ancora oggi utilizzata anche se i materiali utilizzati sono stati affinati e sono leggermente diversi, il design e il tipo di protesi sono ancora validi oggi. Questo è stato uno dei grandi successi del secolo scorso e l’operazione di protesizzazione dell’anca è stata definita l’operazione del secolo perché ha dato la possibilità a un elevato numero di persone di poter riprendere a camminare.

Protesi mammarie e sfide legali

In questo periodo di sviluppo di questi biomateriali specifici in realtà nessuno ha inventato nulla di nuovo, ma quello che viene fatto è prendere un materiale e provarlo per una determinata applicazione per vedere se funziona o meno. Qualcuno di questi esperimenti ha però funzionato. Uno sviluppo che parte dal chirurgo e trova direttamente la soluzione nel paziente oggi non esiste. Le sperimentazioni per arrivare alla clinica oggi non possono più avere queste scorciatoie, ma grazie a una regolamentazione, che prima non esisteva, si è avuto un grosso passo in avanti. Tutti questi nuovi dispositivi e l’utilizzo di questi nuovi biomateriali è dovuto al fatto che non ci fossero le regole che ci sono oggi.

Per quanto riguarda le protesi mammarie, le prime risalgono agli anni ’60, si usa un gel di silicone e un involucro esterno per conferire proprietà meccaniche analoghe alla parte da ricostruire. Il silicone, che allora è stato sperimentato e che ancora oggi è utilizzato, tutto sommato è un silicone che non differisce molto da quello usato in ambito industriale, se non per il fatto che è di tipo medical grade, più puro, senza residui chimici particolari ecc., ma comunque di fatto il silicone sviluppato in quegli anni è stato utilizzato con storie alterne perché negli anni 90 alcuni fallimenti hanno portato in tribunale i produttori di questi dispositivi biomedici e a risarcire i pazienti con somme enormi.

La multinazionale Dow Corning che produceva i materiali per questi dispositivi è stata condannata e ha dovuto ripagare grossi risarcimenti per fallimenti che poi solo successivamente si è capito che non erano imputabili al materiale e quindi questi produttori sono poi stati assolti, ma di fatto poi hanno deciso di uscire dal mercato perché era troppo rischioso per una percentuale di fatturato molto limitata rispetto al resto, la fetta di fatturato era infatti molto bassa e questi aspetti legali comportavano un elevato grado di rischio di business.

Lezioni apprese e conclusioni

Alcune multinazionali sono fallite a causa di un problema a livello del sistema produttivo che ha portato fallimenti superiori alla percentuale accettabile per quell’applicazione, ha innescato cause e ha portato a risarcimenti tali da far fallire le aziende. Nel mondo dei biomateriali bisogna andare molto cauti nonostante la ricerca sia estremamente interessante, ogni anno grosse soluzioni vengono pubblicate ma nell’applicazione clinica troviamo un grosso ritardo a causa di questi fattori. Le grosse multinazionali sono in mano a produttori di dispositivi biomedici, ma manca la connessione vitale con l’azienda che sviluppa il materiale. Nell’approccio clinico, ma anche negli studi in vitro e in vivo necessari per arrivare alla clinica, le variabili si complicano a dismisura.

Nel caso della produzione di un motore, una volta risolto il problema relativo al materiale, alle tecnologie, alle tolleranze e risolto un processo produttivo che replica questa stessa soluzione, essa può essere replicata distintamente alla fine il problema è risolto una volta per tutte. Nell’ambito medico non è così, una volta che la protesi che funziona meglio viene portata alla clinica, la risposta biologica del paziente è del tutto variabile. Posso trovare una soluzione, replicarla ed espanderla, ma nell’approccio medico ci sono anche altre variabili che sono dovute in primo luogo al sistema biologico che dipende dal paziente specifico, dalla patologia. I dispositivi medici si mettono a pazienti che hanno sistemi biologici compromessi e questo porta a dover approcciare il mondo dei biomateriali e dei dispositivi biomedici con un’altra logica. Gli studi sui dispositivi durano diversi anni, possono volerci 10-15 anni prima di capire se una protesi funziona meglio di un’altra, bisogna fare uno studio su una grande popolazione di pazienti, possono esserci nuovi prodotti dei chirurghi, diversi ospedali, risposte biologiche diverse dei pazienti e questi aspetti medici sono un po’ sottovalutati, anche in tribunale.