Biologia molecolare - malattie X-Linked recessive

Caratteristiche delle malattie X-Linked Recessive

- Quasi solo maschi affetti

- Mai trasmissione maschio-maschio

- Tutte le figlie femmine di un maschio malato sono portatrici

- Le femmine portatrici trasmettono la malattia al 50% dei figli maschi

- Il 50% delle figlie femmine di madri portatrici saranno portatrici

- Le femmine malate sono molto rare. Possono esserlo se sono omozigoti (padre malato e madre portatrice) o se sono Turner (45, X0) [a causa di lyonizzazione sbilanciata in femmine eterozigoti (inattivazione preferenziale del cromosoma X che porta all'allele normale)]

- Eredità X-Linked: XX XY XX XY

- Pedigree X-Linked Recessive

- Quali sono i portatori?

- No trasmissione padre-figlio

- Solitamente sono affetti i maschi

- Calcolare la probabilità di essere portatore

- Probabilità di essere portatore: 1/2

- Popolazione a rischio: 1/2

- Popolazione a rischio: 1/2

- Rischio 1: 1/2

- Rischio 1: 1/2

- X-linked recessive

European Royal Families and Hemophilia

Queen Victoria

Hemophilia: A sex-linked disorder

Victoria

Alice

Czar Nicolas II

Alexandra

Alexis (Romanov)

Son of Victoria

ROYAL FAMILY OF SPAIN?

Russian Imperial Dynasty

X-linked dominant traits

No transmission to males

Mothers transmit to both male and female offspring

All daughters of an affected male

Affected ratio: females: males 2:1

X-linked dominant inheritance

X-LINKED DOMINANT DISORDERS

NO MALE-TO-MALE TRANSMISSION

AFFECTED FEMALE:MALE RATIO 2:1

SEVERE EXPRESSION OF DISEASE IN MALE HEMIZYGOUS

ALL FEMALE OFFSPRING OF AN AFFECTED MALE WILL BE AFFECTED

ALL MALE OFFSPRING OF AN AFFECTED MALE WILL BE UNAFFECTED

50% OF OFFSPRING (BOTH MALE AND FEMALE) OF AFFECTED FEMALES WILL BE AFFECTED

e.g. X-linked Hypophosphatemic Rickets with Vitamin D resistance (short stature, bone deformities)

Y-linked inheritance

XY

Only from male to male

Only from male to male

e.g. infertility

maschile

Geni sul cromosoma Y

YY-linked inheritance

Dosaggio genico

Female Cells

Male Cells

XX

XY

AA

AA

Process: "Dosage Compensation"

Meccanismo del dosaggio genico

• Iperattivazione dell'X maschile
• Ipoattivazione dei XX della femmina
• Inattivazione di un X femminile

Meccanismo del dosaggio genico

• Iperattivazione dell'X maschile
• Ipoattivazione dei XX della femmina
• Inattivazione di un X femminile

Inattivazione casuale del cromosoma X

L'inattivazione è casuale in maniera tale che X1 sia inattivo in circa metà delle cellule

I corpi di Barr corrispondono ai cromosomi Chromosoma X inattivati (numero corpi di Barr = n-1)

Normal female, Normal male, Klinefelter male

Turner female 0 12 3 # Barr bodies=N-1 rule

Mechanism of X Inactivation

X Inactivation Center

XIST gene

Active Inactive

X X

Mosaicismo somatico

L'inattivazione del cromosoma X rivela quali alleli per il colore del pelo sono presenti nelle femmine eterozigoti yellow black

Genotipo X /X

yellow blackX /XZone gialle: L'allele black è inattivo

yellow blackX /XZone scure: L'allele yellow è inattivo

Lyon-Hypothesis: X-inactivation

A precursor cell to all coat color cells

Random inactivation early in dev.

**Also in calico cats

Consequenze dell'inattivazione casuale del Cromosoma X

In uno stadio molto precoce dell'embriogenesi, meta' dei cromosomi X vengono inattivati

XX XX Le cellule figlie manterranno inattivato lo

XX XXXX stesso cromosoma X della cellula madre da

Zygote XX XX cui discendono.

Cell division

Le femmine sono dei mosaici costituiti da zone di

cellule in cui viene espresso lo stesso X. In zone diverse

dell'organismo sono attivi X diversi