Biochimica - ossidazione degli acidi grassi

11. OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Il corpo umano trae energia anche dall’ossidazione degli acidi grassi. Gli acidi grassi nel corpo possono

essere ottenuti: dalla dieta, dai lipidi di riserva e dai carboidrati in eccesso che vengono convertiti in grassi

nel fegato. La maggior fonte di energia nel fegato, cuore e muscolo scheletrico a riposo è rappresentata dai

triacilgliceroli.

Quando vengono assorbiti dei grassi si trovano sotto forma di macromolecole insolubili ma per essere

assorbite dall’intestino tenue devono essere ridotte in micelle microscopiche. A questo proposito

intervengono i sali biliari prodotti a partire dal colesterolo nel fegato e conservati nella colecisti che vengono

rilasciati quando si assumono pasti ricchi di grassi.

1. I sali biliari emulsionano i grassi ingeriti nella dieta formando micelle miste che sono formate da sali

biliari e triacilgliceroli.

2. Le micelle così formate son facilmente attaccabili dalle lipasi che convertono quindi i triacilgliceroli

in: monoacilgliceroli (monogliceridi), diaciligliceroli (diglicerdi), acidi grassi liberi e glicerolo.

3. I prodotti delle lipasi diffondono nelle cellule della mucosa intestinale.

4. Una volta che questi composti (quelli derivati dall’azione della lipasi) sono stati assorbiti dalla

mucosa intestinale vengono riconvertiti a triacilgliceroli ed uniti al colesterolo proveniente dalla

dieta e a delle specifiche proteine formando aggregati chiamati chilomicroni.

5. I chilomicroni che contengono apolipoproteina C-II (apoC-II) vengono trasferiti dalla mucosa

intestinale al sistema linfatico, successivamente entrano nel sangue e vengono trasportati nel

muscolo e nel tessuto adiposo.

6. Nei capillari di muscoli e tessuto adiposo si trova l’enzima lipoproteina lipasi che, attivata dalla

apoC-II, scinde i triacilgliceroli in acidi grassi e glicerolo.

7. Gli acidi grassi ed il glicerolo prodotti dall’idrolisi dei triacilgliceroli entrano nelle cellule bersaglio.

8. Se la cellula bersaglio si trova nel muscolo gli acidi grassi ed il glicerolo saranno ossidati per

ricavare energia, se si trovano nel tessuto adiposo saranno riesterificati a triacilgliceroli per essere

conservati.

I chilomicroni restanti dopo che gli è stata rimossa la molecola di triacilglicerolo restano formati da

apolipoproteina e colesterolo passano dal sangue al fegato dove sono inglobati per esocitosi grazie a degli

specifici recettori di membrana sensibili per le apolipoproteine. I triacilgliceroli che vengono assorbiti dal

fegato possono essere ossidati per ricavare energia oppure essere trasformati in corpi chetonici.

Quando in una dieta l’apporto di acidi grassi è molto maggiore rispetto a quanto richiesto per la produzione

di energia e per la produzione di precursori ormonali vengono legati ad apolipoproteine specifiche (le

VLDL) e trasportati al tessuto adiposo dove i triacilgliceroli vengono incorporati e conservati in gocce

lipidiche all’interno degli adipociti.

LE APOLIPOPROTEINE

Le apolipoproteine sono proteine che legano i lipidi nel sangue e li trasportano nei tessuti bersaglio.

Trasportano: triacilgliceroli, fosfolipidi, colesterolo ed esteri del colesterolo. Le apolipoproteine si

combinano con i lipidi formando varie classi di particelle lipoproteiche. Combinazioni di lipidi e proteine

formano aggregati con differente densità come ad esempio: chilomicroni, VLDL, VHDL.

MOBILIZZAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Quando gli ormoni segnalano una carenza di energia metabolica i triacilgliceroli vengono mobilizzati e

trasportati a quei tessuti dove gli acidi grassi verranno ossidati per la produzione di energia. Gli ormoni

adrenalina e glucagone sono secreti in relazione a basse concentrazioni di glucosio nel sangue attivando

l’adinil ciclasi della membrana plasmatica degli adipociti che producono un secondo messaggero il cAMP

(l’AMP ciclico. La proteina chinasi cAMP-dipendente attiva la triacilglicerolo lipasi ormone-sensibile che

idrolizza i legami esteri dei triacilgliceroli. Gli acidi grassi rilasciati da questa idrolisi diffondo fuori

dall’adipocita nel sangue dove si legano all’albumina. L’albumina è una proteina solubile che lega fino a 10

molecole di acidi grassi in maniera non covalente. L’agglomerato albumina/acido grasso è così in grado di

arrivare ai tessuti bersaglio come muscolo scheletrico, cuore e corteccia renale tramite il torrente

circolatorio. Nei tessuti bersaglio gli acidi grassi si separano dall’albumina e diffondo nel citosol delle

cellule del tessuto bersaglio.

Il 95% dell’energia proveniente dai triacolgliceroli è data dalle tre catene di acidi grassi e solo il 5% deriva

dalla molecola di glicerolo. Il glicerolo (dopo che il triacilglicerolo è stato scisso dalla lipasi in acidi grassi e

glicerolo) viene ulteriormente fosforilato dalla glicerolo chinasi per produrre diidrossiacetonefosfato

(DHAP) che grazie al trioso fosfato viene fatto isomerizzare a gliceraldeide-3-fosfato (G3P) che prosegue

per la via glicolitica.

ATTIVAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Nelle cellule gli enzimi coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi si trovano all’interno della matrice

mitocondriale ma gli acidi grassi che entrano nel citosol dal sangue non possono passare direttamente le

membrane mitocondriali, necessitano quindi di essere processati attraverso 3 reazioni.

Reazione 1 esterificazione con CoA

La prima reazione è catalizzata dall’enzima acil-CoA sintetesi e si trova nella membrana mitocondriale

esterna e catalizza la reazione generale:

⇌

Acido grasso+CoA+ ATP acil−CoA+ AMP+ PP pirofosfato)

(

i

L’enzima acil-CoA sintetasi forma un legame tioestere tra il gruppo carbossilico dell’acido grasso e il

gruppo tiolico del CoA, in questo modo si forma l’acil-CoA.

La reazione si sviluppa in due tappe con la formazione di un prodotto intermedio: l’acil-adenilato. La

formazione di acil-CoA è facilitata dal rilascio di energia da parte di due legami ad alta energia dell’ATP.

L’acil-CoA è formato sulla membrana mitocondriale esterna.

Reazione 2 transesterificazione con carnitina

L’acil-CoA è prodotto sulla membrana mitocondriale esterna ma non può attraversare la membrana

mitocondriale interna quindi deve subire un’altra reazione. Così il gruppo acilico viene legato

transitoriamente al gruppo ossidrilico della carnitina formando acil-carnitina. Questa reazione è catalizzata

dalla carnitina aciltransferasi I che si trova sulla superficie esterna della membrana interna mitocondriale.

L’etere acil-carnitina può passare attraverso la membrana interna e diffondere nella matrice mitocondriale.

Questa diffusione è facilitata dal trasportatore acil-carnitina/carnitina.

Reazione 3 esterificazione con CoA mitocondriale

La terza tappa si svolge nella matrice mitocondriale e all’acil-carnitina viene rimosso il gruppo acilico e

viene trasferito enzimaticamente dalla carnitina al coenzimaA mitocondriale tramite l’enzima acil-transferasi

II che si trova sul lato interno della membrana interna. La carnitina viene ritrasportata nello spazio tra le due

membrane.

Queste tre reazioni per trasportare un acido grasso all’interno del mitocondrio sono necessarie per tenere

separati il CoA citosolico da quello mitocondriale in quanto quello mitocondriale è deputato alla

degradazione ossidativa del piruvato, di acidi grassi e di alcuni amminoacidi, mentre quello citosolico è

deputato alla biosintesi degli acidi grassi.

Di queste tre reazioni la seconda, quella della transesterificazione dell’acido grasso con la carnitina è quella

limitante per l’ossidazione degli acidi grassi stessi, rappresenta quindi un sistema di controllo.

OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Quando un acido grasso, dopo aver subito le tre reazioni necessarie, entra nel mitocondrio subisce un

processo di ossidazione per poter ottenere l’energia necessaria. L’ossidazione di un acido grasso è divisa in

tre reazioni.

Reazione 1

Un acido grasso viene scisso mediate distacchi ossidativi in unità bicarboniose nella forma di A-CoA.

Questo processo ha inizio dall’estremità carbossilica della catena idrocarburica. Questo processo è chiamato

β ossidazione. Per la formazione dell’A-CoA necessita la rimozione di 4 atomi di H dal gruppo acilico della

deidrogenasi.

Reazione 2

In questa fase l’unita acetilica dell’A-CoA viene ossidata a Co tramite il ciclo di Krebs (localizzato nella

2

matrice dei mitocondri)

Reazione 3 +

Nelle prime due reazioni i cofattori NAD e FAD vengono ridotti in NADH e FADH i quali, essendo loro

2

trasportatori di elettroni, donano gli elettroni alla catena respiratoria dei mitocondri.

β OSSIDAZIONE

La prima reazione dell’ossidazione dei mitocondri consiste nella β ossidazione. La β ossidazione è composta

da quattro reazioni catalizzate da enzimi.

Reazione 1 2

La prima reazione è una deidrogenazione che produce un doppio legame tra i C α e β formando un trans-Δ -

enoil-CoA ed è catalizzata dall’enzima acil-CoA deidrogenasi FAD dipendente. Il doppio legame formato è

in configurazione trans. L’acil-CoA deidrogenasi agisce su catene di acidi grassi lunghi dalle 12 alle 18

molecole di C, ci sono poi degli isozimi specifici per acidi grassi di lunghezze medie (4 – 14) e brevi (4 – 8).

Tutti e tre gli isozimi hanno come gruppo prostetico il FAD che trasportano gli elettroni fino alla catena

respiratoria mitocondriale grazie alla flavoproteina.

Reazione 2 2

La seconda reazione aggiunge alla trans-Δ -enoil-CoA una molecola di acqua diventando così L-β-

idrossiacil-CoA. Questa reazione è catalizzata dall’enoil-CoA idatasi.

Reazione 3

La terza reazione l’L-β-idrossiacil-CoA viene deidrogenato a β-chetoacil-CoA grazie all’enzima β-

idrossiacil-CoA deidrogenasi. In questo caso questo enzima necessita di NAD come gruppo prostetico che

aquisisce elettroni e successivamente li dona alla NADH deidrogenasi.

Reazione 4

La quarta reazione della β ossidazione degli acidi grassi consiste nella reazione tra il β-chetoacil-CoA e CoA

libero ed è catalizzata dalla tiolasi (acil-CoA acetiltransferasi) dove viene rimosso un segmento di due atomi

di C sotto forma di A-CoA dalla regione carbossiterminale dell’acido grasso originale.

GUADAGNO ENERGETICO

Dall’ossidazione di un acido grasso si ha un ricavo netto di 132 molecole di ATP che derivano da:

• 8 molecole di A-CoA che portano alla formazione di 12x8=96 molecole di ATP

• +

7 molecole di NADH con l’aggiunta di 7 H portano alla formazione di 14 molecole di ATP

• 7 molecole di FADH portano alla formazione di 14 molecole di ATP

2

Il tutto per un totale di 131 molecole di ATP (per l’ossidazione di una molecola di palmitoil-CoA).

Da ricordare che