Biochimica dell'esercizio fisico

GRASSO

La regolazione di questa lipasi ATGL avviene ad opera della proteina CGI-

58; la sua mancanza o il suo malfunzionamento portano a un accumulo di

trigliceridi. La proteina e’ regolata, a sua volta, attraverso la sua

interazione con la perilipina A (PLIN 1), che riveste le gocce lipidiche.

Allo stato basale, il CGI-58 e’ sequestrato da PLIN1 e la sua attività e’

bassa; quindi, ATGL e’ inattivata. Quando la PLIN1 viene fosforilata, il CGI-

58 e’ rilasciato, si lega ad ATGL e la attiva.

2. LIPASI ORMONE-SENSIBILE (HSL)

Non e’ indispensabile per l’avvio della lipolisi. Catalizza la conversione del

digliceride in monogliceride e acido grasso.

DIGLICERIDE + acqua MONOGLICERIDE + ACIDO



GRASSO

La proteina e’ formata da tre domini:

- Dominio N-terminale, che interagisce con la proteina FABP4

- Dominio C-terminale, che contiene il dominio a/b idrolasico, che, a sua

volta, include Ser424, Asp693 e His72

- Dominio in cui sono presenti tutti e cinque i siti di fosforilazione, su

altri residui di serina (Ser650 e Ser 663)

La HSL e’ attivata dalla fosforilazione di Ser552, Ser649 e Ser650 e si

associa con la proteina FABP4 nel citosol. L’inibizione avviene, invece, per

fosforilazione di Ser554 ad opera della AMPK.

3. MONOGLICERIDE LIPASI (MG)

Scinde il monogliceride in tre acidi grassi e glicerolo.

MONOGLICERIDE + acqua 3 ACIDI GRASSI +



GLICEROLO

51 BIOCHIMICA DELL'ESERCIZIO FISICO

REGOLAZIONE ORMONALE DELLA LIPOLISI

a) ADRENALINA E GLUCAGONE a seguito del legame con i recettori beta-



adrenergici, questi ormoni attivano ATGL e HSL; in particolare viene

stimolata dapprima la perilipina A (PLIN1) e poi questa viene fosforilata

su sei residui di serina dalla proteina chinasi A (PKA).

- Per ATGL: una volta fosforilata, la PKA porta al rilascio di CGI-58, che

attiva ATGL

- Per HSL: una volta fosforilata, la PKA si lega a HSL e può cosi accedere

alle gocce lipidiche

b) PEPTIDI NATRIURETICI (atriale e cerebrale ANP e BNP) essi sono



regolatori positivi della lipolisi e sono rilasciati dalle pareti atriali e

ventricolari del cuore. Essi stimolano la guanilico ciclasi, che:

- Trasforma il GTP in GMPc

- Viene attivata la PKG

- Cascata lipidica per fosforilazione della PLIN1 e HSL

c) INSULINA: essa interviene agendo sull’attività degli enzimi:

- Determina idrolisi del cAMP ad opera di alcune fosfodiesterasi

- Inattiva la PKA

- Blocca la lipolisi, perché impedisce la fosforilazione sia di HSL che

della PLIN1

- Inibisce la lipolisi anche attraverso un meccanismo che interessa il

sistema nervoso simpatico. Nel cervello, un suo aumento inibisce la

fosforilazione di HSL e della PLIN1.

d) STIMOLAZIONE DEL SN SIMPATICO: le catecolamine agiscono sui recettori

beta-adrenergici, con effetto stimolante:

- Legame ai recettori

- Attivazione dell’adenilato ciclasi

- Sintesi di cAMP

- Attivazione della PKA fosforilazione della HSL e attivazione



PERILIPINA A: e’ una proteina presente sulle membrane delle gocce lipidiche

degli adipociti. Svolge un ruolo importante nella MOBILIZZAZIONE e ACCUMULO

DI GRASSO; allo stato basale, previene l’azione delle lipasi nella lipolisi.

La PLIN A e’ fosforilata dalla PKA; una volta fosforilata, subisce un cambiamento

conformazionale, esponendo i TG all’azione della lipasi ormone-sensibile.

52 BIOCHIMICA DELL'ESERCIZIO FISICO

METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI

Sono rilasciati attraverso la lipolisi dai trigliceridi

 Diffondono nel sangue

 Si legano all’albumina, che li porta al muscolo

 Passano nel mitocondrio

 Vengono ossidati, tramite la beta-ossidazione vengono tolti 2 atomi

 

di carbonio e si forma acetil-CoA

L’acetil-CoA entra nel ciclo di Krebs, dove viene ossidato ad anidride

 carbonica

I coenzimi ridotti NADH e FADH2 entrano nella catena respiratoria dei

 mitocondri, producendo ATP

La via di ossidazione degli acidi grassi avviene in due fasi:

Attivazione e trasporto degli acidi grassi nei mitocondri

 Beta ossidazione degli Acil-CoA



ATTIVAZIONE E TRASPORTO DEGLI ACIDI GRASSI

Il catabolismo degli acidi grassi inizia nello spazio inter membrana del

mitocondrio, dove gli acidi grassi sono attivati ad Acil-CoA, utilizzando ATP.

Questa reazione avviene ad opera dell’enzima Acil-CoA sintetasi (ACS), che

catalizza l’addizione di molecole di CoA all’acido grasso, consumando 2 ATP; si

forma dunque Acil-CoA.

ACIDO GRASSO + CoA + ATP ACIL-COA + AMP + Ppi



Dopodiché avviene il trasporto all’interno dei mitocondri. Questo si differenzia a

seconda della lunghezza degli acidi grassi; gli acidi grassi con catena <12

trasportatori di membrana.

atomi di carbonio entrano nei mitocondri tramite

shuttle della carnitina.

Quelli, invece, con >14 atomi di carbonio usano lo

TRASPORTATORI DI MEMBRANA

FATP: esiste in sei isoforme (FATP1 e FATP4 presenti nel muscolo

 scheletrico)

FABP: associato alla membrana plasmatica

 FAT/CD36



Il trasporto dell’Acil-CoA, ottenuto da acidi grassi con >14 atomi di carbonio,

avviene tramite lo shuttle della carnitina e solo cosi può entrare nel

mitocondrio per essere ossidato.

SHUTTLE DELLA CARNITINA

53 BIOCHIMICA DELL'ESERCIZIO FISICO

1. Il gruppo acilico si lega al gruppo -OH della carnitina. La reazione e’

catalizzata dalla carnitina acil-transferasi e si forma acil carnitina, in

grado di attraversare la membrana.

2. L’acil-carnitina entra nel mitocondrio e dona il gruppo acile ad una

molecola di CoA interna, tramite l’enzima carnitina acil-transferasi II e

la carnitina viene rilasciata nel citosol. Si forma una molecola di Acil-CoA,

la quale verrà ossidata nella beta-ossidazione.

54 BIOCHIMICA DELL'ESERCIZIO FISICO

BETA OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Una volta all’interno della matrice mitocondriale, gli Acil-CoA vengono

degradati tramite una serie di passaggi, ciascuno dei quali rilascia un

frammento di 2 atomi di carbonio sotto forma di acetil-CoA. La via metabolica

e’ ciclica perché’ ogni passaggio termina con la formazione di un Acil-CoA

accorciato di due atomi di carbonio, che viene sottoposto allo stesso processo

nel ciclo successivo.

Ciascun passaggio comporta 4 reazioni:

1) DEIDROGENAZIONE: Acil-CoA Enoil-CoA (Acil-CoA deidrogenasi),



utilizzando un FAD che si riduce a FADH2

2) IDRATAZIONE: Enoil-CoA idrossiacil-CoA (enoil-CoA idratasi)



3) DEIDROGENAZIONE: idrossiacil-CoA chetoacil-CoA (idrossiacil-CoA



deidrogenasi), utilizzando un NAD che si riduce a NADH + H+

4) TIOLASI: chetoacil-CoA Acil-CoA + acetil-CoA (chetiolasi)



L’Acil-CoA rientra poi nella sequenza; mentre, l’acetil-CoA prodotto entra nel

ciclo di Krebs. Per ogni acetil-CoA ossidato nel ciclo di Krebs si producono 12

ATP.

REGOLAZIONE DELLA BETA-OSSIDAZIONE

Per quanto riguarda la velocita:

- Aumenta nell’esercizio leggero o moderato

- Diminuisce nell’esercizio elevato

- E’ maggiore in un soggetto allenato rispetto a uno non allenato

- E’ maggiore con la durata dell’esercizio, se l’intensita e’ costante

La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente in

modo da non essere entrambe attivate nello stesso momento. Adrenalina e

glucagone favoriscono l’ossidazione dei trigliceridi, mentre l’insulina stimola

la biosintesi degli acidi grassi.

La velocita della beta-ossidazione e’ determinata dalla concentrazione dei

substrati, in particolare di Acil-CoA; quindi, la regolazione dev’essere fatta a

monte del processo.

Inoltre:

La beta-chetiolasi e’ inibita dal prodotto, acetil-CoA; quindi, un aumento

 di acetil-CoA durante un esercizio fisico intenso, può ridurre la velocita

della beta-ossidazione

Il malonil-CoA (enzima della tappa limitante della biosintesi degli acidi

 grassi, partendo da acetil-CoA) inibisce la carnitina acil-transferasi;

quindi, alte concentrazioni di malonil-CoA inibiscono il trasporto di Acil-

CoA nel mitocondrio

Durante un esercizio intenso aumenta la concentrazione di acetil-CoA nel

 muscolo. Quando questo eccesso non riesce piu a entrare nel ciclo di

55 BIOCHIMICA DELL'ESERCIZIO FISICO

Krebs, esso reagisce con la carnitina, formando acil-carnitina. Viene cosi

ridotta la concentrazione di carnitina nel mitocondrio e ciò rallenta lo

shuttle della carnitina e la velocita dell’ossidazione crolla

Se, prima di un esercizio, non si ha sufficiente glicogeno muscolare, viene

 favorita l’ossidazione degli acidi grassi nel muscolo.

METABOLISMO DEI TRIGLICERIDI

Avviene principalmente nel tessuto adiposo; fegato, cuore, muscolo

o scheletrico intervengono quando le quantità di trigliceridi è molta e il

rifornimento di acidi grassi supera le capacita delle cellule di ossidarli.

Si formano perché rimuovono gli effetti tossici degli acidi grassi e degli

o Acil-CoA, che potrebbero danneggiare le membrane e inibire gli enzimi.

Con la sintesi di TG si rigenera il CoA

o Sono trasportati sotto forma di chilomicroni e VLDL

o

CONTROLLO DELLA SINTESI DEI TRIGLICERIDI

Varia da tessuto a tessuto; il fegato li converte quando trasforma glucosio in

acidi grassi oppure quando gli acidi grassi sono molti.

NEL FEGATO: sono usati anche per fare beta-ossidazione e sintesi di fosfolipidi

NEL CUORE E MUSCOLO SCHELETRICO: sono immagazzinati temporaneamente

se il loro rifornimento è maggiore della velocita della loro

ossidazione

NEL TESSUTO ADIPOSO: sono immagazzinati a lungo termine

LA SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI E LA LIPOGENESI

La sintesi degli acidi grassi avviene soprattutto a livello dell’intestino, del

tessuto adiposo, del fegato e della ghiandola mammaria. Una volta formatisi,

questi acidi grassi si associano al glicerolo 3-fosfato per formare i trigliceridi,

che vanno a depositarsi nel tessuto adiposo, e fosfogliceridi, che vanno a

costituire le membrane cellulari.

Siccome la sintesi degli acidi grassi e la successiva lipogenesi avvengono nel

citoplasma, e’ necessario un sistema specifico in grado di trasportare l’acetil-

CoA prodotto nel mitocondrio al suo esterno; il citrato e’ deputato al

trasferimento dei gruppi acetilici nel citosol. A questo livello subisce l’azione

dell’enzima citrato liasi, rilasciando ossalacetato (che torna nel mitocondrio

tramite lo shuttle del malato-ossalacetato) e l’acetil-CoA; quest’ultimo, una

volta libero, subisce l’azione dell’acetil-CoA carbossilasi, deputato alla

sintesi di malonil-CoA a partire da anidride carbonica e acetil-CoA. Tale

reazione, ATP e biotina dipendente, e’ favorita dall’insulina e dal