Biochimica 2

CATABOLISMO DEI LIPIDI: OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

I lipidi coprono circa il 30% della spesa energetica dell’intero organismo a

riposo. Questa percentuale aumenta con l’attività fisica, nel digiuno e con diete

iperlipidiche. Gli enzimi che idrolizzano i lipidi liberando acidi grassi sono le

lipasi. Le lipasi sono in grado di idrolizzare i lipidi trasformando i trigliceridi in

glicerolo e acidi grassi, nel processo di lipolisi. I grassi (o lipidi) contenuti negli

alimenti sono in gran parte rappresentati dai trigliceridi. Un trigliceride è

formato dall’unione di una molecola di glicerolo con tre acidi grassi, che si

differenziano in base alla loro lunghezza e alla presenza o meno di doppi

legami (saturi o insaturi). Un trigliceride semplice contiene tre acidi grassi

uguali, mentre in quelli misti uno o più acidi grassi sono diversi. Nel nostro

organismo i trigliceridi rappresentano i principali componenti del tessuto

adiposo, viscerale e sottocutaneo, nel quale vengono accumulati all’interno di

cellule (adipociti) con funzione energetica di riserva. Essi inoltre fungono anche

da isolanti termici creando una barriera naturale contro le basse temperature. I

trigliceridi, insolubili in acqua, devono essere convertiti in micelle finemente

disperse per essere digeriti, questo avviene grazie ai sali biliari (prodotti nel

fegato a partire dal colesterolo).

Lipolisi

Processo metabolico che prevede la scissione dei trigliceridi liberando acidi

grassi liberi e glicerolo. Essa è mediata dalle lipasi ed è indotta da numerosi

ormoni, principalmente dal glucagone, somatotropina (GH), cortisolo,

adrenalina, noradrenalina e testosterone.

Negli adipociti sono presenti enzimi deputati a digerire i trigliceridi liberando

acidi grassi da rilasciare nel sangue: [Lipasi]

- ATGL (Trigliceride Lipasi degli Adipociti), è sempre attivo e idrolizza i

trigliceridi a digliceridi e acidi grassi, ma catalizza anche la reazione

opposta;

- HSL (Trigliceride Lipasi Ormone Sensibile), attivata dalle catecolammine

(noradrenalina ma in particolare adrenalina) e dall’insulina, è il più

importanze enzima per la regolazione. Le catecolammine impongono

all’adipocita di stimolare la HSL, l’insulina di inibirla.

- MGL (Monogliceride Lipasi), catalizza la tappa finale della lipolisi;

La lipasi inizia quando la triacilglicerolo lipasi ed altri enzimi rompono la

molecola del trigliceride per formare un di gliceride. La HSL è poi traslocata alla

cellula e attivata per dividere le molecole di trigliceridi nelle singole unità che li

compongono, cioè 3 molecole di acidi grassi e una di glicerolo. Fasi:

1) Il trigliceride viene scisso in digliceride + acido grasso dall’ATGL;

2) Il digliceride viene scisso in monogliceride + acido grasso dall’HSL;

3) Il monogliceride viene scisso infine in glicerolo + acido grasso dall’MGL;

Per trasportare gli acidi grassi nel sangue essi si devono legare ad una

particolare proteina, una lipoproteina, un composto di biomolecole idrofobe

deputate al raccoglimento ed al trasporto di lipidi e derivati. Essi si legano alle

proteine mediante legame covalente o non covalente. Molti enzimi, proteine

strutturali, antigeni e tossine sono lipoproteine. Gli acidi grassi sono quindi

trasportati nel sangue legati a queste lipoproteine ed arrivano al muscolo dove

sono ossidati per produrre energia. Nelle cellule muscolari (in particolare nelle

fibre lente) sono presenti tre trasportatori di membrana per gli acidi grassi che

facilitano la loro entrata:

- FATP (Proteine di trasporto degli acidi grassi);

- FABPpm (Proteine di legame degli acidi grassi);

- CD36 o FAT (Acidi grassi traslocasi);

Essi fanno entrare gli acidi grassi nel muscolo che verranno poi ossidati. Gli

acidi grassi all’interno della cellula muscolare derivano però anche dalle riserve

di trigliceridi intramuscolari, che verranno poi ricostituite al termine

dell’esercizio. Essi vengono poi ossidati nella via catabolica degli acidi grassi, la

β-ossidazione, che consente di degradarli producendo acetil-CoA.

β-ossidazione

Consiste in una serie di quattro reazioni cicliche al termine delle quali viene

rilasciato un Acetil-CoA e un Acil-CoA accorciato di due atomi di C. E’ divisa in

tre fasi:

- Attivazione dell’acido grasso, avviene nel citosol ad opera dell’enzima

Acil-CoA sintetasi (CoA-SH) che consumando ATP produce l’Acil-CoA che

deve essere ora trasportato nel mitocondrio;

- Trasferimento nei mitocondri, Il trasporto avviene grazie a due enzimi, la

Carnitina Acil transferasi I e la Carnitina Acil transferasi II (il primo è nella

membrana mitocondriale esterna, il secondo in quella interna). La CAT I

catalizza il trasferimento dell’acile sulla carnitina (Carn + Acil-CoA 

Acilcarnitina + CoA-SH) creando l’acilcarnitina che viene ora trasportata

nella matrice mitocondriale, la CAT II ripristina poi l’Acil-CoA (Acilcarnitina

+ CoA-SH Carn + Acil-CoA);



- Ossidazione, arrivato all’interno l’ossidazione può avere luogo. La prima

reazione è catalizzata dall’Acil-CoA deidrogenasi che usa come coenzima

il FAD, la reazione comporta l’ossidazione dell’Acil-CoA a trans -Δ -enoil-

2

CoA, creando anche una molecola di FADH . La seconda reazione è

2

catalizzata dalla Enoil-CoA-idratasi che aggiunge una molecola di acqua

al prodotto per formare β-idrossiacil-CoA. La terza reazione è catalizzata

dalla β-idrossiacil-CoA deidrogenasi che utilizza un NAD come coenzima.

+

Il β-idrossiacil-CoA viene ossidato a β-chetoacil-CoA, producendo una

molecola di NADH. La quarta ed ultima reazione è catalizzata dalla acil-

CoA acetiltransferasi che lisa i primi due atomi di C con l’aggiunta di una

CoA-SH, liberando così un Acetil-CoA. L’Acil-CoA ottenuto avrà un numero

di C minore di due rispetto all’Acil-CoA di partenza. L’acetil-CoA può

essere ulteriormente ossidato nel ciclo di Krebs;

Riassunto ossidazione:

1) Acil-CoA + FAD trans -Δ -enoil-CoA + FADH [Acil-CoA deidrogenasi]

2

 2

2) Trans -Δ -enoil-CoA + H O β-idrossiacil-CoA [Enoil-CoA-idratasi]

2 

2

3) β-idrossiacil-CoA + NAD β-chetoacil-CoA + NADH [β-idrossiacil-CoA

+ 

deidrogenasi]

4) β-chetoacil-CoA + CoA-SH Acetil-CoA + Acil-CoA [Acil-CoA



acetiltransferasi]

Si ricorda che alla fine della β-ossidazione verrà prodotto un Acil-CoA con 2

atomi di C in meno rispetto a quello di partenza, e un Acetil-CoA con solo 2

atomi di C.

Quest’ossidazione è un processo altamente energetico, che permette la

produzione di molte molecole di ATP. Per esempio, per un acile con 16 atomi di

C, ovvero il palmitato (acido grasso prodotto dalla biosintesi degli acidi grassi),

sono necessari 7 cicli di β-ossidazione per la completa demolizione della

catena, sono quindi generate 8 molecole di Acetil-CoA, 7 coenzimi ridotti NADH

e 7 coenzimi FADH . Queste 8 molecole di Acetil-CoA saranno utilizzate nel ciclo

2

di Krebs dove saranno completamente ossidate, formando 16 molecole di CO2

producendo 24 coenzimi ridotti NADH, 8 coenzimi ridotti FADH e 8 molecole di

2

GTP. In totale vengono prodotti 31 coenzimi ridotti NADH, 15 FADH e 8

2

molecole di GTP producendo in totale 108 molecole di ATP alle quali sottraiamo

2 molecole di ATP necessarie una per l’avvio del ciclo e una alla fine dell’ultimo

ciclo della β-ossidazione, con una resa totale di 106 molecole di ATP.

La β-ossidazione degli acidi grassi insaturi richiede due ulteriori reazioni di

isomerizzazione, dalla β-ossidazione degli acidi grassi a numero dispari di

atomi di C si ottiene anche una molecole di Propionil-CoA (3 atomi di C).

Acido grasso a C dispari β-ossidazione Propionil-CoA isomerizzazione

   

Succinil-CoA Il Succinil-CoA è un intermedio del ciclo di Krebs.

Corpi chetonici

I corpi chetonici sono tre composti che sono normalmente presenti nel sangue

in piccole quantità. Essi sono sintetizzati dalla cellula epatica in caso di eccesso

di Acetil-CoA e sono l’acetone, l’acido acetoacetico e l’acido β-idrossibutirrico.

La loro concentrazione plasmatica è definita chetonemia, la loro via sintetica a

partire dall’acetil-CoA si chiama chetogenesi. Essi sono immessi in circolo ed

inviati ai tessuti periferici, sono utilizzati specialmente dal muscolo e dal cuore.

Sono utilizzati dai tessuti che li riconvertono in Acetil-CoA che può entrare nel

ciclo di Krebs. La loro quantità aumenta notevolmente nelle condizioni in cui

non sono utilizzati i glucidi, gli acidi grassi diventano quindi la principale fonte

energetica.

Un eccesso di corpi chetonici nel sangue per un periodo prolungato però porta

alla chetoacidosi metabolica, il pH del sangue diminuisce.

ANABOLISMO DEL LIPIDI (LIPOGENESI)

La sintesi degli acidi grassi avviene nel citoplasma delle cellule di fegato e

tessuto adiposo. Essa richiede l’acetil-CoA come precursore, ATP e NADPH

(potere riducente) e ha come prodotto l’acido palmitico, un acido grasso saturo

a 16 C. Gli enzimi principali che partecipano sono la acetil-CoA carbossilasi e la

acido grasso sintasi. Il NADPH è simili per funzioni e struttura al NAD ma

mentre il NAD viene usato principalmente nei processi catabolici, il NADPH

viene utilizzato nei processi anabolici (NADP è la forma ossidata, NADPH quella

+

ridotta). L’acetil-CoA si forma nei mitocondri nella β-ossidazione, nella

decarbossilazione ossidativa del piruvato e nel catabolismo degli amminoacidi.

Trasporto di Acetil-CoA nel citoplasma, due modi:

- Attraverso la Carnitina come trasportatore;

- Viene prima trasformato in citrato (Reazione del ciclo di Krebs) e poi

convogliato nel citoplasma dove libera nuovamente Acetil-CoA. Alte

concentrazioni di ATP e Acetil-CoA bloccano allo stericamente il ciclo di

Krebs a livello del citrato, di conseguenza il citrato si accumula ed esce

nel citoplasma. La presenza di citrato nel citoplasma è un segnale di

abbondanza energetica. Qui il citrato viene trasformato in ossalacetato,

liberando Acetil-CoA;

L’Acetil trasportato nel citoplasma viene carbossilato (aggiunta una molecola di

CO ) grazie all’enzima acetil-CoA carbossilasi, consumando una molecola di

2

ATP. Il prodotto è il malonil-CoA e la reazione è praticamente irreversibile in

quanto esoergonica. Questo enzima è allosterico in quanto è attivato dal citrato

ed inibito dall’Acil-CoA. Inoltre tale enzima è anche sotto controllo ormonale:

l’adrenalina e il glucagone la inibiscono tramite fosforilazione mediante la via

del cAMP, l’insulina la attiva stimolandone la defosforilazione.

Il Malonil-CoA viene usato per la costr