Basi molecolari

Recettori EGFR e HER

EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) è sovraespresso in diversi tipi di tumori (colon-retto, seno, ovaie). Ha una struttura simile ad altri recettori tirosin-chinasici nel versante intracellulare e ha diverse attività tirosin-chinasiche intrinseche:

• Lega l'EGF e il TGF-α HER-1; non ha ligandi propri. La sua attivazione dipende dall'eterodimerizzazione con HER-2 o HER-3.
• È sovraespresso nel 20% dei tumori al seno ed è responsabile dell'aggressività del tumore.
• Ha come ligando l'eregulina e non ha attività tirosin-chinasica.
• Ha diversi ligandi.

HER-2 è un recettore che agisce attraverso la dimerizzazione con altri recettori tirosin-chinasici. È sovraespresso nel 20% dei tumori al seno ed è responsabile dell'aggressività del tumore.

HER-3 è un recettore che agisce attraverso la dimerizzazione con altri recettori tirosin-chinasici. Ha diversi ligandi.

Questi recettori agiscono attraverso la dimerizzazione, essendo dei recettori tirosin-chinasici, e successivamente viene attivata la trasduzione del segnale che induce proliferazione delle cellule tumorali, aumento dell'invasione, angiogenesi e resistenza all'apoptosi.

In alcuni casi, come per HER-2 e HER-3, l'attività catalitica è possibile in seguito all'interazione tra i due recettori.

chinasica HER-2 fosforila dominio citoplasma-di attivando uno scaffold che promuove la cascata mediata dall'fofatidilinosi-tico HER-3,tolo-3-fosfato. Allora stesso modo, l'attivazione di HER-3 attraverso i propri ligandi può at-tivare allostericamente l'azione chinasica di HER-2.

Tra gli anticorpi anti-EGFR ricordiamo:

• Trastuzumab Pertuzumab: HER-2 particolare, Pertuzumab lega il dominio II blocca l'eterodimerizzazione di HER-2 con HER-3;
• Lapatinib: small molecule che inibisce l'attività tirosin-chinasica dell'HER-2 a livello intracellulare;
• Cetuximab Panitumumab: HER-1;
• (Trastuzumab legato all'Emtansina): la dei T-DM1 inibisce polimerizzazione mi-azione simile ai derivati della Vinca e del Paclitaxel.

Il Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER-2 inibisce del recettore e l'attivazione della coinvolta nella

crescitavità riduce cascata intracellularecellulare. In particolare, blocca il del recettore.dominio IVSia il che il agiscono sulla stessa cascata del segnale ma a due li-Trastuzumab Lapatinibvelli diversi e per questo motivo possono essere utilizzati sinergicamente in quanto hannoun meccanismo d’azione complementare.Si può sviluppare un meccanismo di resistenza all’attività del Trastuzumab. L’associazionetra e permette di superare questa resistenza in quanto il se-Trastuzumab Pertuzumabcondo inibisce l’eterodimerizzazione e hanno complementarità d’azione.58Il è un esempio diT-DM1 anticorpo-farmacoSi tratta di un anticorpo umaniz-coniugato.zato che presenta delle modifiche sulla regionecostante, un e un farmaco, il quale vienelinkerrilasciato a livello intracellulare.Il trastuzumab lega HER-2, mentre il farmacocitotossico (emtansina, viene internaliz-DM1)zato nei lisosomi. L’ambiente acido di questi ultimi permette

Gli studi istopatologici hanno individuato dei pathways coinvolti nella patogenesi e chepossono causare la capiamo quindi che la diventa undemielinizzazione: mielina anti-gene.

Il è la presenza di (lesioni), cioèsegno distintivo patologico placche demielinizzantidi attorno agli assoni e sono dovute ad unaree demielinizzazione malfunzionamentodella la quale la propria Il meccanismobarriera ematoencefalica, aumenta permeabilità.

Sembra coinvolgere diversi effettori, quali ecitochine chemochine pro-infiammatorieprodotte dalle cellule residenti ed endoteliali.

Il malfunzionamento della BEE determina un aumento della migrazione transendotelialedi (macro-leucociti attivatifagi, cellule T e B) nel SNC,producendo infiammazionee deter-demielinizzazione,minando degenerazioneneuro-assonale.

Le placche sono presenti sianella chesostanza biancae generalmente sigrigiatrovano a livello

dell'ence-nel e nelfalo, nervo ottico midollo spinale. Negli ultimi anni è stata avanzata un'ipotesi in cui si evidenziava un'associazione tra la ma-lattia e coesistenza di un'infezione dal virus di (mononucleosi in-Epstein-Barr infettiva): fatti è stato visto che quasi tutti i pazienti risultano sieropositivi al virus. 60 La è in quanto presenta sicuramente una Inol-malattia ereditaria componente genetica. tre, si è visto che anche nei gemelli c'è una % aumentata di malattia. Ci sono alcuni geniche danno alla si è visto infatti un coinvolgimento di alcunisuscettibilità malattia: poli-del sulmorfismi MHC cromosoma 6. Una componente importante della patogenesi della SM sono le molecole che permettonol'adesione cellulare quali: - eSelectine caderine; - (formate da due eterodimeri di subunità e ß) importanti nell'adesione eIntegrine αnella migrazione verso la BEE. Sono espresse in molti leucociti,

interagiscono con ilVCAM-1 sull'endotelio attivato, agiscono sulla fibronectina nella matrice extracellu-lare e mediano la proliferazione dei linfociti T.

Terapie per SMSi è visto come un intervento tempestivo e diagnosi precoce possano giocare un ruolofondamentale nel limitare la degradazione della patologia e la disabilità.

• Interferone-1

L'interferone-1 consiste di un gruppo di interferoni che regolano la riposta immunitaria. Tra questi, ricordiamo l'IFN-β, prodotto dai fibroblasti e secreto da cellule NK, i linfociti B e T. Ha azione ed ed è in grado di ridurre episodi recidivanti nei pazienti affetti da MS, pur non avendo un effetto neuro-protettivo diretto. Ha un le molecole le quali aumentano la demielinizzazione dei neuroni; per cui la Infatti, la previene parzialmente demielinizzazione. riduce popolazione di eTh-17 IL-17. Viene iniettato o nei pazienti affetti da sottocute intramuscolo.