Basi di farmacologia e sostanze dopanti

Farmacologia

Farmacologia generale

• Farmacocinetica
• Farmacodinamica

Farmacologia speciale

• Farmaci dopanti
• Antinfiammatori, antidolorifici, FANS

La farmacologia è la branca della scienza che studia il meccanismo d'azione dei farmaci.

Doping

Per doping si intende la presenza di una sostanza proibita o di suoi metodi o marker nel campione biologico dell'atleta. Si è accusati di doping per l'uso:

• Il tentato uso di una sostanza o di metodi proibiti
• Rifiuto di sottoporsi ad un prelievo senza valida giustificazione
• La violazione delle disposizioni riguardanti la disponibilità degli atleti per i test fuori-competizione, compreso l'obbligo di fornire indicazioni precise circa la propria reperibilità
• Falsificazione o tentata falsificazione di qualsiasi elemento che faccia parte delle procedure di controllo antidoping
• Possesso/traffico di sostanze o metodi proibiti
• Somministrazione o tentata somministrazione di una sostanza o metodi proibiti a qualsiasi atleta ovvero l'assistenza, incoraggiamento, aiuto, istigazione, copertura o qualsiasi altro tipo di complicità che riguardi la violazione o il tentativo di violazione di una regola antidoping

Conferenza mondiale sul doping

Febbraio 1999 (Losanna):

• Organizzata dal Comitato Internazionale Olimpico (CIO)
• Partecipazione di tutti gli organismi e associazioni impegnati nella lotta contro il doping
• Dichiarazione di Losanna sul Doping nello Sport: si prevede la creazione di un'agenzia antidoping mondiale e indipendente

World Anti-Doping Agency (WADA)

La WADA, istituita nel dicembre 1999, promuove e coordina la lotta contro il doping in tutto il mondo (CIO, organizzazioni intergovernamentali, governi, autorità politiche e altri enti pubblici e privati). È finanziata per metà dal movimento olimpico e per metà dai governi di diversi paesi. Aiuta le singole federazioni sportive nella lotta contro il doping (migliorare i test-antidoping, la ricerca e l'educazione antidoping). Ogni anno pubblica la Lista delle Sostanze e dei Metodi Proibiti (Lista Proibita) e Lista di Monitoraggio, le quali stabiliscono uno Standard Internazionale per l'identificazione di sostanze e metodi proibiti durante le competizioni, al di fuori delle competizioni e in particolari discipline sportive.

Utilizzo di farmaci nell'atleta

• Per legittimo uso terapeutico: Esenzione per Uso Terapeutico (TUE), richiesto se condizione patologica che richiede il trattamento con una sostanza inclusa nella Lista Proibita della WADA
• Per il recupero dagli infortuni
• Per uso ricreativo/sociale
• Per migliorare le prestazioni sportive: uso deliberato e illegittimo di farmaci allo scopo di trarre un vantaggio sleale nei confronti degli altri competitori: doping

Nota: preparati vitaminici e integratori alimentari possono contenere sostanze vietate (non esistono leggi che obblighino i produttori ad elencare tutti gli ingredienti).

Farmaco e miglioramento delle prestazioni non hanno significato univoco: alcuni farmaci possono favorire le prestazioni in alcune discipline ma non in altre (alcool, beta bloccanti). Esistono sostanze dopanti "certe" (testosterone, eritropoietina e ormone della crescita) e "meno certe" (aminoacidi ad es. L-carnitina, creatina) ed altre per usi terapeutici legittimi (simpaticomimetici, corticosteroidi).

Lista delle sostanze proibite

La lista delle sostanze proibite è stata pubblicata per la prima volta dal CIO nel 1963. Viene redatta dal Comitato per la Lista, formato da 11 scienziati. La Lista è divisa in tre sezioni:

1. Sostanze e metodi proibiti "in e fuori competizione" (S0 – S5; M1 – M3)
2. Sostanze proibite solo "in competizione" (S6 – S9)
3. Sostanze proibite solamente in particolari sport (P1)

Sostanze e metodi sempre proibiti

• Anabolizzanti
• Ormoni peptidici, fattori della crescita, sostanze correlate e mimetici (es.: EPO, agonisti della recezione di EPO, GH)
• Beta-2 antagonisti (recettori del sistema nervoso simpatico); igenamina: recentemente introdotta nella Lista perché molto presente negli integratori
• Modulatori ormonali e metabolici (es.: insuline e insulino-mimetici, meldonio)
• Diuretici e agenti mascheranti
• Manipolazione del sangue e di componenti del sangue
• Manipolazione chimica e fisica del campione biologico
• Doping genetico e cellulare

Sostanze e metodi proibiti solo in competizione

• Stimolanti (distinti in sostanze specificate e non)
• Narcotici
• Cannabinoidi
• Glucocorticosteroidi
• Beta-bloccanti
• Alcool

Le sostanze specificate sono sostanze particolarmente suscettibili di violazioni non intenzionali delle norme antidoping. Esse hanno larga diffusione nei prodotti medicinali ed una scarsa probabilità di successo come agenti dopanti. Una violazione doping che riguardi tali sostanze può comportare una riduzione della sanzione.

Con il Decreto del Ministero della Salute del 24/09/03, le confezioni di medicinali autorizzati che contengono sostanze con possibile effetto dopante dovranno avere un bollino (pittogramma) riconoscibile immediatamente all'esterno della confezione.

Controlli anti-doping

I controlli anti-doping vennero introdotti tra la fine degli anni '50/'60:

• Primi metodi: analisi poco sofisticate e facilmente aggirabili dagli atleti (controlli solo al termine delle competizioni)
• Convenzione anti-doping 1989: unificazione delle procedure di analisi
• WADA: ha definito le regole per una raccolta standardizzata dei campioni, dei programmi di controllo e delle tipologie di analisi

Metodiche di analisi di laboratorio

1. Analisi di screening: identificano nel campione la presenza di sostanze vietate
2. Analisi di conferma: identificano in modo inequivocabile la sostanza vietata (se necessario, concentrazione)

La Lista Proibita contiene molte molecole e principi attivi, le metodiche devono essere in grado di determinare sia le molecole di partenza che eventualmente i metaboliti da loro derivate. I laboratori antidoping sono accreditati se attrezzati con strumenti adeguati (per analisi citofluorimetrica, test della coagulazione, HPLH, analisi elettrochimiche, elettroforesi, immunometria, gas cromatografia, spettrofotometria, e spettrometrie di massa).

Metodi proibiti

M1 (Manipolazione del sangue e/o delle sue componenti)

Questi metodi aumentano il trasporto dell'ossigeno. Appartiene a questa categoria qualsiasi pratica in grado di migliorare artificialmente l'assorbimento, il trasporto o il rilascio di ossigeno:

• Perfluoroderivati: trasportano e rilasciano ossigeno rendendolo «più solubile» (pO₂ >50 volte), iniettabili
• Efaproxiral: si lega al tetramero di emoglobina in maniera allosterica riducendo l'affinità del legame Hb-O₂ (meccanismo analogo ai modificatori allosterici naturali dell'Hb, quali H⁺, CO₂, difosfoglicerolo)
• Trasportatori di O₂ a base emoglobinica: emoglobine coniugate (di derivazione umana, animale o ricombinante)

Efficacia non ancora dimostrata ma effetti collaterali certi che includono febbre, cefalea, nausea, vomito e tossicità epatica e renale.

M3 (Terapia genica e/o cellulare)

Consiste in:

• Iniezione di geni funzionali
• Soppressione dell'espressione di geni specifici

La terapia genica viene utilizzata per fini terapeutici: i geni vengono inseriti nel sistema del soggetto come un virus che "infetta" la cellula bersaglio e permette la modifica del patrimonio genetico. Esempi di geni candidati ideali di doping genetico:

• IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile) è sintetizzato dal fegato in risposta all'ormone della crescita (GH) ed è coinvolto nella crescita e nel riparo muscolare. Induce ad ipertrofia muscolare, con aumento della forza del 15% e della capacità di riparo muscolare.
• Eritropoietina (EPO)
• Sostanza che bloccano la miostatina (enzima che limita la crescita muscolare)

Queste comportano una crescita soprafisiologica della muscolatura (aumento del numero e delle dimensioni delle fibre muscolari striate).

Effetti avversi, potenziali rischi associati al doping genetico:

• Sviluppo di una risposta immunitaria violenta ai vettori virali
• Risposte autoimmuni verso le proteine codificate dal gene introdotto
• Patologie derivanti da mutazioni che possono insorgere in seguito all'inserimento del gene
• Rischi specifici relativi al tipo di gene introdotto:

• IGF-1: stimola la proliferazione e promuove la sopravvivenza cellulare con aumentato rischio di sviluppare tumori; aumento di massa muscolare, rotture muscolari e/o tendinee da sovraccarico
• EPO: eccessiva viscosità del sangue con episodi trombo-embolici (infarti e ictus)

Ketorolac (Toradol)

Negli USA è utilizzato per trattare traumi muscoloscheletrici, in pre-gara è utilizzato per prevenire l'indolenzimento post-gara (game-day usage).

Assorbimento

Principio attivo: sostanza che per le sue proprietà chimico-fisiche, induce variazioni funzionali nell'organismo. Farmaco medicinale: assume una forma farmaceutica (con dosi opportune).

• Determina variazioni funzionali utili in senso terapeutico, preventivo o diagnostico
• Tossicità: se impiegato a dosi elevate o in particolari condizioni patologiche

Un farmaco è dotato di un mediatore chimico che si lega al rispettivo recettore della cellula bersaglio, sulla quale deve agire. Una terapia ha come scopo ottenere benefici con minori effetti avversi (collaterali e/o tossici). La risposta ad un farmaco da parte dell'organismo dipende dalla sua concentrazione nel sito d'azione (organo o tessuto specifico).

Farmacocinetica e farmacodinamica

La risposta ad un farmaco è funzione della sua concentrazione nel sito d'azione:

• Se il dosaggio è troppo basso la risposta sarà inadeguata
• Se il dosaggio è troppo alto è possibile avere effetti indesiderati

La distanza fra questi due limiti viene definita "finestra terapeutica".

Nella curva tempo/concentrazione è possibile osservare tre parametri:

• La concentrazione massima
• Il tempo di massima concentrazione
• La quantità totale di farmaco che raggiunge la circolazione (area AUC sotto la curva)

È fondamentale scegliere il farmaco idoneo ed ottenere nel singolo paziente (età, sesso, condizioni fisiologiche) una concentrazione che sia all'interno della finestra terapeutica (quanto farmaco, quale via di somministrazione e con che frequenza). La farmacocinetica studia l'andamento nel tempo del farmaco all'interno dell'organismo. È utile per determinare il regime terapeutico ottimale e ha come scopo il limitare gli errori, in eccesso o in difetto, che sono responsabili di possibili effetti tossici o di inefficacia terapeutica.

La farmacocinetica è costituita da quattro fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

Assorbimento

L'assorbimento è l'insieme dei processi attivi e passivi per mezzo dei quali un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma.

Vie di somministrazione di un farmaco

• Enterali: via orale, sublinguale, rettale
• Parenterale: via endovenosa (EV), intramuscolare (IM) e sottocutanea
• Altre vie: topiche, regionali o sistemiche

Il sito di somministrazione viene scelto in base al tipo di farmaco, al tipo di patologia e alla strategia terapeutica.

Principali forme farmaceutiche

• Preparati per via orale:
• Solidi: compresse, capsule, polveri e granulati
• Liquidi: gocce, sciroppi e soluzioni monodose
• Preparati per vie parenterali (soluzioni iniettabili): fiala monodose, siringhe pre-riempite, flaconi per infusione e fiala con liofizzato + solvente
• Preparati per le vie sistemiche diverse da via orale e parenterale: spray nasali, compresse sublinguali, cerotti transdermici, clismi e microclismi e supposte
• Preparati per uso topico:
• Dermatologici: creme, pomate, gel, tinture, soluzioni, polveri
• Odontostomatologici: collutori, paste e dentifrici medicati
• Oftalmici: colliri, bagni oculari e pomate oftalmiche
• Otostonatologiche: gocce e spray nasali, aerosol, spray uso orofaringeo e gocce auricolari

Vie di somministrazione e barriere biologiche

Vie enterali

Via orale

L'assorbimento è variabile ed influenzato da molti fattori.

Vantaggi: forma di somministrazione più sicura, più comune, conveniente ed economica.

Svantaggi: alcuni farmaci sono scarsamente assorbiti, il cibo può alterare l'assorbimento, è necessaria la compliance del paziente, i farmaci possono essere metabolizzati prima dell'assorbimento sistemico. L'assorbimento avviene soprattutto a livello del piccolo intestino. Lo stomaco, a causa del suo basso pH, può inattivare i farmaci. Il flusso ematico intestinale rappresenta un fattore limitante, poiché può essere influenzato dal cibo (proteine aumentano il flusso, carboidrati lo diminuiscono). La via orale ha possibilità maggiori di contrastare il sovradosaggio. Preparazioni a rilascio prolungato: rilasciano in modo controllato il farmaco, ha una maggior durata d'azione e una miglior aderenza alla terapia.

"Prima dei pasti" = fino a 30' prima dei pasti

"Dopo il pasto" = a partire da 30' dopo il pasto

"Lontano dai pasti" = 3 – 4 ore prima o dopo il pasto

Effetto di primo passaggio (o eliminazione sistemica): può limitare notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato; in tal caso è necessario usare altre vie di somministrazione. I farmaci somministrati per via orale sono prima soggetti all'azione del fegato e possono essere estesamente metabolizzati prima di raggiungere il resto dell'organismo (≠ somministrazione EV, dove il farmaco ha accesso diretto al resto dell'organismo).

Via rettale

L'assorbimento è irregolare e variabile.

Vantaggi: bypassa parzialmente l'effetto di primo passaggio, bypassa la distruzione da parte dell'acido gastrico, ideale per farmaci che causano vomito, ideale per pazienti che vomitano o sono in coma.

Svantaggi: i farmaci possono irritare la mucosa rettale, via di somministrazione non ben accettata.

Via sublinguale

L'assorbimento dipende dal farmaco: pochi farmaci hanno un assorbimento rapido e diretto, molti sono assorbiti in modo irregolare ed incompleto.

Vantaggi: bypassa l'effetto di primo passaggio e la distruzione da parte dell'acido gastrico, la stabilità del farmaco è mantenuta grazie al pH della saliva relativamente neutro, può causare effetti farmacologici immediati.

Svantaggi: via di somministrazione limitata a certi tipi di farmaci che possono essere assunti a basse dosi, se deglutita parte della dose del farmaco può essere inefficace.

Vie parenterali

Via endovenosa

L'assorbimento non è richiesto.

Vantaggi: può avere effetti immediati, ideale se sono necessari alti volumi, adatta per sostanze irritanti e miscele complesse, ottima in casi di emergenza, possibile titolazione del dosaggio, ideale per proteine e peptidi ad alto peso molecolare.

Svantaggi: inadatta per sostanze oleose o scarsamente assorbite, l'iniezione in bolo può causare effetti collaterali, la maggior parte delle sostanze deve essere iniettata lentamente, sono necessarie tecniche strettamente asettiche.

Non richiede assorbimento; unica via possibile per alcuni farmaci (curari); rapido effetto e massimo grado di controllo sui livelli circolanti; farmaco somministrato come bolo o infusione continua; richiede attento monitoraggio.

Possibili complicanze associate alla somministrazione EV:

• Effetti tossici: improvvisi, se somministrazione troppo rapida; errori di dosaggio
• Infezioni: materiali e composti non sterili
• Embolismo: infusione di sostanze oleose, di volumi consistenti di aria o gas, presenza di precipitati nella soluzione

Via sottocutanea

L'assorbimento dipende dai diluenti del farmaco.

Vantaggi: adatta per farmaci a lento rilascio, ideale per alcune sospensioni scarsamente solubili.

Svantaggi: dolore o necrosi se il farmaco è irritante, non adatto a farmaci somministrati ad alti volumi.

Via intramuscolare

L'assorbimento dipende dai diluenti del farmaco: le soluzioni acquose sono più veloci, mentre i depositi sono più lenti e prolungati.

Vantaggi: adatta se il volume del farmaco è ridotto, adatta per veicoli oleosi e alcune sostanze irritanti, preferibile alla via endovenosa per autosomministrazione.

Svantaggi: altera alcuni test di laboratorio (creatinchinasi), può essere dolorosa, può causare emorragia intramuscolare (preclusa durante la terapia con anticoagulanti).

Via inalatoria (orale o nasale)

Si può verificare assorbimento sistemico, non sempre desiderabile.

Vantaggi: assorbimento rapido, può avere effetto immediato, ideale per i gas, efficace per pazienti con problemi respiratori, le dosi possono essere titolate, effetti localizzati ai polmoni (possono essere utilizzate dosi più basse rispetto a via orale o sistemica), effetti collaterali sistemici inferiori.

Svantaggi: via più usata nelle farmaco-dipendenze.