Basi di farmacologia e sostanze dopanti

Oppioidi

G-I.Oppioidi naturali (agonisti µ puri): morfina e codeina.Oppioidi di sintesi (agonisti µ puri): eroina, metadone, fentanyl, tramadolo.Antagonisti degli oppioidi: naloxone naltrexone.Oppiodi endogeni- Endorfine: ipofisi, corteccia;- Encefaline: ampia distribuzione, midollo spinale Dinorfine: ampia distribuzione.11.2 Effetti degli oppioidi1. AnalgesiaÈ l’effetto principale ricercato in clinica, indotto da tutti gli oppiacei, in modo differente (la sensazionedolorifica ha componenti somatiche e affettive).Gli oppioidi inducono analgesia:- riducendo l’afferenza dolorosa ai centri superiori;- modulando le vie discendenti inibitorie;- riducendo la componente affettiva che accompagna il dolore: dolore più tollerabile per assenza deisuoi "corollari" emotivi: ansia, panico, paura, sofferenza, prostrazione.Va incontro rapidamente a tolleranza.2. Effetti sul sistema respiratorioTutti gli oppiacei inducono depressione respiratoria, per riduzione

della risposta all'aumento di CO2. Effetto dose-dipendente tipico esito in caso di sovradosaggio. Va incontro a tolleranza.

3. Effetti sul sistema cardiocircolatorio Vasodilatazione periferica (per liberazione di istamina) e inibizione dei centri che regolano l'attività cardiaca (ad alte dosi): riduzione del lavoro cardiaco (durante la terapia cronica solo ipotensione ortostatica).

4. Effetti sul sistema immunitario Inibizione della funzione comune. Non va incontro a tolleranza: importante nel trattamento del dolore post-operatorio e nella tossicodipendenza.

5. Effetti sul sistema endocrino Attività regolatoria a livello ipotalamico: - aumento di PRL, GH e ADH; - diminuzione di LH, FSH, ACTH. Non vanno incontro a tolleranza: amenorrea, impotenza e diminuzione della libido nei tossicodipendenti.

6. Effetto antitosse Ha effetto inibitorio sulla tosse per inibizione del centro bulbare della tosse (effetto che coinvolge recettori diversi da quelli che mediano analgesia). 377.

Effetto sulla muscolatura dell'utero: Diminuzione della forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine.

8. Effetti sulla muscolatura liscia e sul tratto intestinale

• Stomaco: diminuzione della secrezione di HCl e motilità;
• Piccolo intestino: diminuzione della secrezione e atonia;
• Colon: riduzione importante dell'attività peristaltica ed aumento del tono e riduzione della velocità di transito.

Non va incontro a tolleranza ma può presentarsi stipsi nei pazienti in trattamento cronico.

9. Miosi

Per stimolazione del nucleo di Edinger-Westphal (3° nervo cranico) segno patognomonico di assunzione di oppiacei e di tossicodipendenza.

Non va incontro a tolleranza (se midriasi: fase irreversibile della patologia).

10. Nausea e vomito

Nel 40% dei pazienti per diretta stimolazione del centro bulbare del vomito e attivazione di vie DA.

11. Effetti sul SNC

Vengono attivati recettori nell'area tegmentale ventrale (neuroni dopaminergici) causando euforia.

ebenessere.Sedazione: depressione del locus coeruleus (serotonina).11.3 MorfinaÈ un alcaloide derivato dell’oppio, l’analgesico oppioide più valido per combattere dolore grave,rendendolo meno intenso e sopportabile.Rappresenta lo standard al quale vengono paragonati gli altri analgesici oppioidi.Andrebbe assunta per via orale ma così facendo si ha scarsa biodisponibilità. Viene quindi spessosomministrata per via parenterale o subaracnoidea.Distribuzione: meno lipofilo di altri oppiacei, penetra in tutti i tessuti (incluso il feto in donne gravide, quindinon viene utilizzato nel travaglio).Metabolismo: viene coniugata con acido glucuronico nel fegato e dà origine a metaboliti attivi.la morfina-6-glucuronide è più potente della semplice morfina.!Emivita: 4-6 oreEscrezione: urinaria.Derivati semisintetici della morfina: eroina, diacetilmorfina (utilizzata in alcuni paesi per il trattamento deldolore cronico oncologico

grave).Antagonisti- Naloxone: somministrazione per endovena con azione immediata (farmaco per il sovradosaggioda oppiacei e nel post-operatorio);- Naltrexone: somministrazione orale con durata d’azione di 8-10 ore (utilizzato per la prevenzionedella ricaduta nelle tossicodipendenze durante la disintossicazione).

11.4 CodeinaPuò avere azione analgesica ed azione antitosse.Il destrometorfano è un derivato semisintetico (ha sostituito la codeina): ha un potente effetto antitosse manon è in grado di svolgere nessun’altro effetto oppiaceo.

11.5 Oppioidi di sintesiMetadoneÈ equipotente alla morfina, ma è ben assorbito per via orale ed ha una lunga durata d’azione (si lega in altapercentuale, una volta assorbito, alle proteine plasmatiche e tessutali).Lega con i recettori ƞ (mu) ed è un antagonista NMDA (dolore neurogeno). È utilizzato come analgesico edurante la sospensione controllata di eroina e morfina.A sua volta

induce dipendenza fisica, ma con una sindrome di astinenza più lieve.

Fentanil è simile alla meperidina (oppioide sintetico); è 50-100 volte più potente della morfina, ma ha breve durata d'azione (20-30 min).

Viene usato in anestesia (analgesia da parto).

Derivato non lipofilo della meperidina e antidiarroico.

Loperamide:

11.6 Intossicazione da oppiacei

Si osserva con l'uso (o abuso) degli agonisti puri con elevata affinità per i recettori.

Causa: depressione respiratoria, euforia/disforia, tremore, irrequietezza, sedazione, ipotensione arteriosa, stipsi, miosi/midriasi.

Per il trattamento dell'intossicazione si somministra l'antagonista naloxone.

Tolleranza agli oppioidi

L'uso cronico di agonisti degli oppioidi induce tolleranza, è necessario quindi aumentare le dosi per ottenere gli effetti desiderati, terapeutici o no.

La tolleranza non si sviluppa in modo uniforme per tutti gli effetti.

Durante un trattamento cronico, vanno

incontro a tolleranza: analgesia, euforia, sedazione e depressione respiratoria.

Dipendenza da oppiacei è un fenomeno che si accompagna alla somministrazione cronica di oppiacei.

La sindrome da astinenza si manifesta alla sospensione del farmaco ed è caratterizzata da effetti rimbalzo in quegli stessi sistemi fisiologici che sono stati modificati dal farmaco.

La dipendenza, fisica e psicologica, sembra manifestarsi solo in chi assume l'oppiaceo come sostanza d'abuso, a scopo voluttuario.

Sindrome d'astinenza- 8 – 12 ore dopo l'ultima somministrazione: lacrimazione, rinorrea e sudorazione.

Dopo 12 – 14 ore: disturbi del sonno (agitato e irrequieto), midriasi, anoressia, irrequietezza, tremore e irritabilità.

Dopo 48 – 72 ore la crisi raggiunge il massimo: insonnia, anoressia, violenti sbadigli, lacrimazione, debolezza, depressione, nausea e vomito, spasmi intestinali e diarrea con perdita di peso, disidratazione e alterazioni dell'equilibrio.

Lotta libera vengono utilizzati per ridurre il dolore da fatica o da lesioni traumatiche o come effetto sedativo sul tremore nelle discipline di precisione (es. tiro con l'arco). Attualmente non rappresentano una reale minaccia tra le sostanze dopanti.

Sulla Lista proibita del 1967 vennero inclusi solo narcotici e stimolanti. Alcune sostanze dotate di poca attività analgesica non sono vietate, come la codeina, il destrometorfano e il difenossilato.

Tramadolo è un derivato della codeina, agonista debole dei recettori per oppioidi. Potenzia le vie inibitrici discendenti (mediate da serotonina e noradrenalina), che favoriscono l'analgesia a livello spinale. Viene assorbito bene per via orale, non dà tolleranza e non dà dipendenza. Viene normalmente indicato per il trattamento di molte condizioni dolorifiche.

Mitragyna speciosa (kratom) contiene 25 alcaloidi tra cui la mitraginina. È una pianta originaria dell'Asia sudorientale, utilizzata da sempre.

Come droga vegetale con effetti oppioido-simili e cocaina-simili, viene consumata per masticazione delle foglie fresche o per infusione utilizzando foglie essiccate e polverizzate (può essere anche fumato con effetti minori). A basse dosi funge da stimolante, mentre ad alte dosi funge da sedativo. È presente nella Lista di Monitoraggio dal 2014, tolta nel 2018. La mitraginina ed altri alcaloidi vengono utilizzati a scopo ricreazionale come sostituti dell'oppio. Agiscono come agonisti dei recettori per gli oppioidi e hanno proprietà paragonabili alla codeina.

4012. Eritropoietina (EPO)
Emopoiesi: produzione delle cellule ematiche per rimpiazzare cellule invecchiate e per rispondere alle diverse condizioni fisiopatologiche. Avviene principalmente nel midollo osseo. Per la regolazione dell'emopoiesi vengono coinvolti numerosi fattori di crescita (ormoni e citochine) prodotti dalle cellule del midollo o da tessuti periferici, solubili o legati alle membrane cellulari.

Richiede minerali (Fe, cobalto, rame) e vitamine (B12, B6, B1 e C).

Eritropoiesi: produzione di globuli rossi (GR) processo finemente controllato da un sistema di risposta a feedback con sensori a livello periferico.

L'eritropoietina è una glicoproteina costituita da 193 aa, la cui forma matura, secreta e circolante, è costituita da 165 aa ed è ampiamente glicosilata. È prodotta principalmente dal rene e in misura minore dal fegato (10%) e viene rilasciata in situazioni di carenza di ossigeno. L'ipossiemia attiva il fattore di trascrizione ipossia-inducibile (HIF-1 alfa, dimerizzazione) regolando la sintesi di proteine che favoriscono la sopravvivenza in condizioni ischemiche (vasculogenesi, enzimi glicolitici, ossido nitrico) e la sintesi di eritropoietina. Una sua carenza determina