Basi cellulari della medicina

COMPARTIMENTI DELLA CELLULA

Membrana

Costituita da doppio strato lipidico, spessore circa 5 nm, formata da fosfolipidi, colesterolo, sfingolipidi,

fosfoinositidi; inserite nella membrana ci sono le proteine. Mentre i lipidi servono per la struttura della

membrana, le varie funzioni sono svolte da proteine e in proporzione si ha 50 % lipidi e 50 % proteine,

proporzione che cambia nelle membrane intracellulari.

La membrana plasmatica non è rigida; nella regione esterna, grazie alla presenza di catene di carboidrati

legati a lipidi e proteine (per la loro composizione, in quanto sono carichi negativamente per l’acido sialico

o, in assenza di ciò, essendo molto idratati) finiscono con l’essere proiettati verso l’esterno con il risultato

che la parte più esterna della membrana è ricoperta da zuccheri; per questo motivo giocano un ruolo

importante nella risposta immunogenica. Può andare in contro a variazioni di forma, legate al citoscheletro

e non alla formazione della membrana; grazie al citoscheletro la membrana può dare origine a

invaginazioni, come le caveole, invaginazioni a forma di bottiglia, dovute a particolari proteine che

polimerizzano al di sotto della membrana: se non avesse queste proteine la membrana avrebbe una forma

sferica, ma grazie a queste proteine e a seconda del tipo di polimerizzazione delle stesse, la membrana può

dare origine a invaginazioni e vescicole che possono poi essere rilasciate verso l’esterno. La caveolina dà

origine a una serie di polimeri, formando una struttura a canestro che alla fine circonda la membrana

esterna che si ripiega all’esterno; la forma che assumono queste è legata dalla polimerizzazione delle

caveole che a loro volta dipende dalla proteina caveolina. Oltre alle caveole c’è la clatrina che quando

polimerizza dà origine a degli esagoni a loro volta connessi tra loro e proprio grazie alla forma di queste

strutture la membrana si invagina verso l’interno, dando luogo a invaginazioni che talvolta si trasformano in

vescicole, le quali vanno nel citosol (endocitosi). Queste strutture sono molto piccole: il diametro di queste

vescicole è intorno a 0.2 µm; sono tuttavia sufficienti per contenere anche dei virus.

Il citoscheletro

Il citoscheletro al di sotto della membrana può modificare la forma della membrana stessa, per esempio il

citoscheletro di actina polimerizza e dà origine a filopodi e strutture simili.

L’actina è il principale componente del citoscheletro; il citoscheletro è un complesso di fibre reticolari,

costituito da filamenti di dimensioni diverse. Il citoscheletro è responsabile di tutte le variazioni che

avvengono a livello della membrana, come il flagello degli spermatozoi. Il citoscheletro mobilita tutti i

processi di motilità cellulare e intracellulare: il fuso mitotico è formato da citoscheletro; le ciglia della

cellula si muovono perché interagiscono con il citoscheletro. Esso è formato da:

- Microfilamenti di actina, diametro 7 nm, relativamente costante

- Microtubuli, diametro 25 nm, tubi cavi; formati da tubulina che polimerizza originando una

struttura all’interno cava

- Filamenti intermedi, diametro tra gli 8 e i 14 nm: il componente di base che non è una singola

proteina ma sono proteine diverse che nell’insieme prendono il nome di proteine dei filamenti

intermedi (es le citocheratine che danno origine ai capelli; le cellule superficiali della pelle ne sono

ricche; altro esempio sono le mesmine); la dimensione di queste proteine può variare e per questo

motivo il diametro dei filamenti intermedi può variare 12

Nucleo cellulare

In alcune cellule è la regione più prominente, anche se in termini di dimensioni nella maggior parte delle

cellule non è il compartimento più esteso (appare il più esteso per i metodi con cui viene evidenziato). La

membrana nucleare è diversa rispetto alla membrana plasmatica: mentre la plasmatica è formata da un

doppio strato lipidico, quella nucleare è formata da due membrane sovrapposte ognuna delle quali è

formata da un doppio strato fosfolipidico. Queste membrane sono dotate di pori che attraversano

entrambe le membrane; non si tratta di canali (presenti in tutte le cellule), ma di pori microscopici che però

sono visibili e fanno apparire la membrana quasi non omogenea. I pori lasciano passare per semplice

diffusione anche delle proteine. Qui c’è il DNA, avviene la sintesi del DNA e dell’RNA, i fenomeni di

duplicazione, di trascrizione dell’RNA e le prime modifiche dell’RNA (maturazione). Altro evento importante

che avviene nel nucleo è la sintesi dei ribosomi: per quanto concerne la parte proteica, essa avviene nel

citosol e poi viene passata nel nucleo, mentre per quanto riguarda l’RNA e l’assemblaggio tra RNA e

proteine avviene in una particolare regione del nucleo, chiamata nucleolo. Al di sotto della membrana c’è

un reticolo molto importante: senza di esso la membrana collasserebbe. Il reticolo è formato da proteine

chiamate lamine e l’intera struttura è chiamata lamina nucleare. La lamina fa parte dei filamenti intermedi

ed è comune a buona parte delle cellule eucariotiche: ci sono cellule eucariotiche che hanno nucleo ma che

non hanno la lamina: hanno delle proteine diverse che permettono al nucleo di mantenere la propria

struttura ma non sono in senso stretto lamine. La lamina nucleare polimerizza ma può andare in contro a

depolimerizzazione: quando le proteine sono fosforilate allora depolimerizzano e questa

depolimerizzazione ha una conseguenza importante: la membrana nucleare si frammenta in piccolissime

vescicole che possono essere legate a monomeri e a piccoli polimeri di lamina e che possono polimerizzare

quando il reticolo si riforma (all’inizio della mitosi la membrana nucleare sparisce; ciò che si verifica è che

all’inizio della mitosi la lamina viene fosforilata: alcune delle proteina che regolano il ciclo hanno la capacità

di depolimerizzare la lamina così tutta la mitosi avviene senza membrana; alla fine della telofase le lamine

vengono defosforilate così che possono fondere tra loro riformando la membrana).

La membrana nucleare ha delle strutture: i pori. Se si osservano con la microscopia si vede come la

struttura dei pori sia omogenea. Visti dall’interno appaiono come strutture a canestro. La dimensione più

stretta del poro è di 40 nm, all’esterno troviamo dimensioni di 125 nm che verso il citosol si riducono a 60

nm; sono relativamente grandi per la cellula e questo serve per permettere un agevole passaggio delle

proteine. Se si considerano i frammenti Fab o FaC degli anticorpi, questi possono passare tranquillamente;

proteine intono a 50 kdalton possono attraversare; l’anticorpo intero è invece di 150 kD e non è in grado di

attraversare il poro, quindi se è iniettato nel citosol rimane nel citosol, se è iniettato nel nucleo rimane lì e

non entra nel citosol. Ci sono molte proteine che hanno dimensioni maggiori: la DNA polimerasi ha

dimensioni di circa 500 kD; questa serve per la duplicazione del DNA, quindi la sua funzione si svolge nel

nucleo; tuttavia la sua sintesi si è svolta nel citosol quindi in qualche modo ha attraversato il poro

(sicuramente non per diffusione). Il poro può modificare la dimensione in modo regolato, in quanto alcune

delle proteine nella regione più esterna agiscono da recettori a loro volta per proteine chiamate importine,

proteine che a loro volta legano le proteine che devono finire nel nucleo, proteine che per diffusione non

riuscirebbero ad entrare; le importine interagiscono con la parte esterna del poro e questa interazione fa sì

che, con il consumo di ATP, il poro si apra permettendone il passaggio. Lo stesso processo avviene per le

proteine che devono uscire dal nucleo, ma attraverso le esportine: le subunità dei ribosomi vengono

assemblate nel nucleolo ma svolgono la loro funzione nel citosol, quindi dal nucleo devono arrivare alla loro

meta e il loro complesso ha dimensioni molto superiori ai 500 kD; riescono attraverso il processo attivo.

La lamina nucleare che serve per mantenere in sito la membrana del nucleo a sua volta interagisce con

proteine che la possono attraversare e possono essere collegate con proteine del citoscheletro; la lamina

interagisce con proteine all’interno del nucleo che servono a funzioni varie: es i cromosomi, quando non

sono avvolti nella forma visibile, sono legati a proteine che regolano la duplicazione del DNA e la 13

trascrizione. Ciò che sta emergendo negli ultimi anni è che la lamina svolge un ruolo molto importante: non

ha solo funzione strutturale, ma ha anche funzioni regolative e si è anche scoperto che esistono alcune

malattie legate a difetti delle lamine (laminopatie). Ci sono lamine di tipi A, B e C; la lamina nucleare è

formata dall’interazione dei tre tipi; difetti genetici della lamina A danno origine alle laminopatie che

possono sfociare in distrofia muscolare, cardiomiopatia, neuropatia, melodisplasia, leucodistrofia e

progeria, malattia che colpisce neonati, facendoli apparire vecchi, con le relative patologie

dell’invecchiamento; questi bambini generalmente muoiono intorno ai 20 anni; non si sa se ci sono altri

geni coinvolti. I difetti della lamina A sono di due tipi:

- una mutazione dà origine a una lamina che manca della regione C terminale (una forma tronca

della proteina); la lamina si può legare al doppio strato della membrana perché è farnesilata (il

farnesile è una coda lipidica); l’assenza del farnesile impedisce l’interazione della lamina con la

membrana stessa. Il risultato è che la membrana nucleare non è più stabile, si forma, ma in

maniera molto anomala

- la forma tronca non è in grado di interagire con i telomeri (ogni cromosoma è formato da un

doppio filamento di DNA e alle sue estremità ha i telomeri, i quali stabilizzano il DNA; senza i

telomeri il DNA verrebbe depolimerizzato da particolari enzimi); non interagendo il DNA si

depolimerizza e ciò è causa dell’invecchiamento

La progeria è una malattia rara, ma si studia perché si cerca di capire cosa avviene nell’invecchiamento

normale: nell’invecchiamento normale si ha accumulo di progerina, cioè la lamina modificata; con il passare

degli anni la lamina A va in contro a processi di modificazione spontanei (ma lenti) che danno origine alla

forma mutata: nei bambini malati questa progeria c’è dall’inizio, nell’invecchiamento normale compare

negli anni. La maggior parte delle patologie dipendono da meccanismi che per cause esterne o interne non

funzionano più bene.

Nucleolo

Presenta tre strutture che è possibile marcare; ha due regioni con intorno DNA in forma reticolare, quindi è