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• Vasocostrizione cutanea e splancnica

• Vasodilatazione dei muscoli scheletrici in attività, quindi vasocostrizione dei muscoli non in

attività.

I neuroni pregangliari situati nel midollo spinale vengono attivati da centri del SNA come:

• Centro della minzione (situato nel ponte)

• Centro vasomotore e vasodilatatore (bulbo)

• Centri respiratori (bulbo e ponte)

• Centri situati nell’ipotalamo termoregolazione, regolazione assunzione cibo e acqua.

Midollare del Surrene

Il surrene è una ghiandola che si trova sopra all’apice dei 2 reni ed è composta da una parte corticale

e una parte midollare.

La midollare è costituita da cellule che vengono definite neuroni postgangliari modificati, in quanto

non hanno l’assone ma rilasciano catecolamine direttamente nel flusso ematico.

Quindi, la midollare del surrene viene attivata dal SNS e rilascia catecolamine, Adrenalina e

Noradrenalina nel torrente ematico.

CATECOLAMINE ED ESERCIZIO

ADRENALINA E NORADRENALINA:

La Noradrenalina è prodotta dalle terminazioni nervose del SNS ed è diretta a specifici tessuti.

La midollare del surrene, invece, produce il 20% di noradrenalina e l’80 di andrenalina, e sono

dirette a tutti i tessuti che possiedono i recettori.

La risposta è rapida e migliora diverse funzioni:

• Funzione cardiorespiratoria

• Redistribuzione del flusso sanguigno

• Metabolismo

• Mobilizzazione ed utilizzazione dei substrati

Sintesi:

Vengono sintetizzate a partire dall’aa tirosina che viene convertita dall’enzima tirosina idrossilasi in:

Immagazzinamenmto e Secrezione:

La Noradrenalina è immagazzinata nella terminazione nervosa del SNS, all’interno di vescicole. In

seguito a PA e all’ingresso di Ca2+, viene rilasciata per esocitosi e si lega al suo recettore. Una volta

legato il recettore, può o tornare nella terminazione nervosa oppure diffondere. Nella midollare del

surrene le Catecolamine (sintetizzate dalle cellule cromaffini) vengono immagazzinate in vescicole

secretorie.

Catecolamine Plasmatiche: livelli basali

Noradrenalina 2-8% deriva dalla midollare del surrene, il resto dalle terminazioni nervose. Però,

dalle terminazioni nervose solo il 10-20% entra nella circolazione per diffusione (spillover).

Adrenalina invece, dalle cellule cromaffini della midollare del surrene.

I livelli delle catecolamine a riposo possono essere influenzati da: posizione corporea – ingestion edi

cibo – fumo – trattamento con farmaci.

Ma per il prelievo, sangue venoso o sangue arterioso?

L’adrenalina, nel sangue arterioso è del 30-50% > rispetto al sangue venoso.

La noradrenalina è > nel sangue venoso.

Risposta Catecolamine all’Esercizio

1922 Hartman e colleghi individuarono nel gatto un aumento di adrenalina a livelli massimai di

esercizio.

1952 Euler e Hellner stabilirono che la secrezione fosse dipendente dall’intensità dell’esercizio.

1970 durante la realizzazione di un test incrementale si dimostrò un aumento do noradrenalina al

75% del VO2max.

Successivamente...

Altri lavori hanno individuato una soglia di intensità minima del 60-70% del VO2max.

L’adrenalina, invece, aumenta a partire dall’80% del VO2max.

Risposta all’Esercizio Aerobico

Se l’esercizio è di bassa-moderata intensità e breve durata, si hanno minimi aumenti di NA e A.

Se l’esercizio è di lunga durata e intensità moderata-alta, l’aumento dipende dal tempo e

dall’intensità.

Se l’esercizio è incrementale, si ha un aumento esponenziale.

La NA aumenta ad intensità più basse (al 60% del VO2max) rispetto all’A (80% del VO2max).

Inoltre, si può osservare un aumento di catecolamine anche prima dell’esercizio, come

“anticipazione/preparazione” all’esercizio fisico.

Risposta all’Esercizio di Forza

Anche con l’esercizio di contro resistenza statico e dinamico aumentano le catecolamine.

La risposta delle catecolamine ad esercizi contro resistenza dinamici sembra dipendere da: forza di

contrazione muscolare – quantità di tessuto muscolare – tempo di recupero tra le ripetizioni.

Con un esercizio anaerobico molto breve ad alta intensità come nel Wingate Test (che dura 30

secondi, in cui il soggetto pedala al cicloergometro e dopo 3 sec di mette intensità molto alta ed il

soggetto deve continuare a pedalare alla massima potenza) risulta un aumento più grande delle

catecolamine.

I Fattori che influenzano la risposta delle Catecolamine all’esercizio sono:

• Massa muscolare esercitante: esiste una proporzione inversa tra massa e concentrazione

catecolamine; quindi, minore è la massa e maggiore è la concentrazione delle catecolamine.

• Durata dell’esercizio: l’esercizio prolungato (2ore) anche se di moderata intensità provoca

aumento delle catecolamine.

• Posizione del corpo: le concentrazioni sono maggiori durante esercizi in posizione eretta.

• Tipo di esercizio: concentrazioni maggiori in esercizi isometrici rispetto ad esercizi

concentrici.

• Disponibilità di O2: l’ipossia aumenta la risposta delle catecolamine, mentre l’iperossia la

diminuisce.

• Disponibilità di glucosio: un’alimentazione povera di carboidrati precedente all’esercizio

provoca una maggiore attivazione delle catecolamine.

Azioni Cellulari delle Catecolamine

Le catecolamine agiscono su diversi tipi recettoriali:

L’adrenalina ha una maggiore affinità per il recettore Alfa, la noradrenalina per il recettore Beta.

Questi recettori hanno un’attività diversa all’interno della cellula, permettono una diversa azione sul

tessuto bersaglio. Quindi, ogni ormone non ha un’azione univoca, ma la sua azione dipende sempre

dal tipo di recettore a cui le lega.

Tipo di Recettore Meccanismo primario di Esempi di Esempi di azione

azione distribuzione nei

tessuti

Alfa1 Aumento IP3 si trova ad es. Nei Incrementa contraz.

(2°messaggero) terminali nervosi del muscolo vascolare

postsinaptici liscio

Alfa2 Diminuzione cAMP Nei terminali nervosi Inibisce il rilascio di

presinaptici, cellule NA i insulina

Beta delle isole

pancreatiche

Beta1 Aumento cAMP cuore Incrementa il

rendimento cardiaco

Increm. Prod. di gluc epatico,

Beta2 Aumento cAMP Fegato, muscolatura riduce la contraz. dei vasi

liscia dei vasi, sanguigni dei bronchioli e

bronchioli, utero dell’utero

Incrementa prod. di gluc

Beta3 Aumento cAMP Fegato, tessuto adiposo epatico, increm lipolisi

Azione sul cuore

L’azione sul cuore è ad opera soprattutto della NA, quindi del SNS.

Si lega si recettori Beta1 adrenergici, determina un aumento di cAMP e quindi attivazione della

PKA (proteina chinasi A)  e induce:

• Inotropismo Positivo: aumento della forza di contrazione

• Lusitropismo Positivo: aumento della velocità di rilasciamento

• Cronotropismo Positivo: aumento della FC

Inoltre, aumenta la GC da 5 L/min fino a 25 L/min.

Aumento GC = FC x GS

Quindi, avremo aumento della FC: diminuisce l’attività parasimpatica e aumenta l’attività simpatica

(è un’azione sulle cellule autoritmiche del cuore: aumenta la velocità di depolarizzazione di queste

cellule). Aumenta la velocità di conduzione, soprattutto a livello del nodo AV.

Aumento della GS: è correlato all’aumento della forza di contrazione. Lunghezza delle fibre

muscolari influenza la forza di contrazione (e quindi il volume telediastolico) e cioè aumneta il

ritorno venoso ad opera del simpatico perchè si verifica vasocostrizione delle vene.

Aumenta la contrattilità cardiaca, cioè c’è un aumento dell’ingresso e dell’accumulo di Ca2+.

Quindi, aumneta la GC e viene ridistribuita: diminuisce nell’area degli organi interni e diminuisce

anche nei vasi della cute (vasocostrizione); e aumneta nei vasi del miocardio e del tessuto muscolare

in attività.

Ma sorge un dubbio; vasocostrizione dei vasi della cute durante l’esercizio fisico aumenta la

temperatura corporea, quindi avremmo bisogno di vasodilatare per aumentare la sudorazione e

diminuire la temperatura corporea. Per questo ad un certo punto si avrà uno shift di sangue verso la

cute per aumentare appunto la sudorazione.

Adattamento all’Esercizio:

A livello basale (a riposo): la NA è uguale, la A > nei soggetti allenati.

Quindi, mentre nella risposta in acuto i livelli di NA sono più elevati rispetto a quelli dell’A, nei

soggetti allenati è il contrario. Quindi, concentrazioni basali diverse.

Adattamento la risposta è attenuata allo stesso carico di lavoro. Il loro aumento si verifica ad

intensità maggiori.

EFFETTI ORMONALI SUL BILANCIO IDRICO ED ELETTROLITICO CON

L’ESERCIZIO

Acqua

E’ la componente principale dell’organismo. Rappresenta il 60% circa del peso del corpo, è questa

percentuale è molto variabile (dipende dalla quantità di massa magra, di massa grassa e dall’età).

Nella donna la % di acqua è < rispetto all’uomo.

Di questo 60% di cui parlavamo:

• I 2/3 sono LIC

• E 1/3 LEC (di cui una parte composta dal plasma e una da liquido interstiziale)

Ioni nel LEC e nel LIC

>Na+ nel LEC; >K+ nel LIC.

L’osmolarità del LEC è 280 mOsm/L di acqua, e la componente principale è portata dal Na+.

Tra il plasma e il liquido interstiziale sono presenti delle forze:

• pressione idrostatica (data sia dalla pompa cardiaca che dalla quantità di sangue)

• pressione oncotica (cioè la pressione osmotica delle proteine del sangue)

tra il LEC e il LIC la forza predominante è la pressione osmotica.

Bilancio Idrico

E’ corretto quando le perdite di acqua e le assunzione sono uguali.

Per quanto riguarda la perdita. Abbiamo una perdita insensibile di acqua tramite la cute e i polmoni

(0.9 L/giorno) e una perdita tramite urine e feci (rispettivamente 1.5 L/gg e 0.1 /gg).

Per quanto riguarda l’assunzione si intende sia quella assunta tramite cibi e bevande (2.2 L/gg), sia

quella prodotta dal metabolismo che è una minima parte (0.3 L/gg).

Assunzione (2.2 L/gg) + produzione metabolica (0.3 L/gg) – uscite (0.9+1.5+0.1 L/gg) = 0

E’ importante perchè il funzionamento cellulare richiede che il contenuto intracellulare di ioni,

acqua, PH si trovi in un certo intervallo di valori estremamenteristretto; per garantire:

• attività degli enzimi intracellulari

• mantenimento del potenziale di membrana+mantenimento del volume cellulare (da questo in

particolare dipende la sopravvivenza della cellula)

durante l’esercizio fisico le perdite di acqua sono maggiori, la perdita maggiore, soprattutto se

facciamo esercizio fisico prolungato, è data dalla sudorazione.

Omeostasi dei Liquidi Corporei

E’ molto importante e abbiamo un controllo generale, quindi abbiamo:

• un SET POINT di una variabile da controllare

• un meccanismo di rilevazione del SET POINT e un meccanismo effettore

e cioè

• il SET POINT dell’osmolarità del LEC è 280 mOsm

• viene rilevato da neuroni ipotalamici che provocano una secrezione di ADH (ormone

antidiuretico), e questo poi stimola il centro della sete nell’ipotalamo e l’osmolarità viene

mantenuta.

Esercizio altera l’omeostasi dei fluidi e degli elettroliti e queste alterazioni si verificano subito

all’inizio dell’esercizio (perchè abbiamo subito un aumento di PA) e possono durare ore e giorni.

Dall’alterazione dell’omeostasi idrosalina possono derivare diverse condizioni, e possono

compromettere la performance:

disidratazione: (perdita del 2% del peso corporeo compromette la performance) e cioè

1. perdita di acqua corporea totale e aumento di concentrazione deglielettroliti nel plasma

disnatremia: aumneto o diminuzione di Na+ nel plasma

2. ipovolemia:diminuzione volume di sangue senza variazione della concentrazione degli

3. elettroliti

ipervolemia: aumento volume di sangue che si verifica con l’allenamento o con

4. iperidratazione

il Bilancio Idrico è importante per ottimizzare le funzioni dei sistemi cardiovascolare (perchè le

catecolamine provocano aumento della PA e questa deve essere mantenuta elevata per portare il

sangue dove serve, cioè ai muscoli in attività) e termoregolatore (perchè l’esercizio aumneta la

temperatura, e abbiamo bisogno di uno shift di sangue per poter avere la sudorazione).

Prima dell’esercizio: si ha inibizione del parasimpatico e attivazione del simpatico, e questo

provoca un aumento del ritorno venoso  dovuto sia all’attivazione del simpatico, ma anche

all’attivazione dei muscoli in attività che spingono il sangue verso il cuore.

Anche la respirazione contribuisce, tramite inspirazione ed espirazione e quindi aumento/riduzione

della P intratoracica, spinge il sangue verso l’atrio destro.

Inizio dell’esercizio: aumento della PA (pressione arteriosa) che provoca uno shift di H2O dal

plasma ai liquidi interstiziali, quindi verso i muscoli in attività.

I metaboliti iniziano ad accumularsi all’interno ed intorno alle fibre muscolari in attività,

aumentando la P osmotica in questi siti che richiamano ulteriore H2O.

Quindi, l’H2O si sposta dal volume plasmatico agli spazi interstiziali e intracellulari (l’entità dello

shift dipende dalla quantità di massa muscolare in attività, ed intensità di esercizio).

Esercizio prolungato: aumenta la sudorazione, quindi lo shift di H2O verso la cute. Inoltre, un pò

di H2O ritornerà nel plasma e in più vi è la produzione di H2O da parte del muscolo per via

metabolica.

Esempio:

Una corsa al 75% del VO2max può comportare una riduzione del volume plasmatico del 5 – 10%

(ovviamente dipende dalla durata e dall’ambiente), questa riduzione del volume plasmatico potrebbe

provocare riduzione della pressione sanguigna e il flusso di sangue verso muscoli e cute si riduce 

compromissione della performance (disidratazione).

Il bilancio idrico e salino è finemente regolato da ormoni:

Peptide Natriuretico Atriale (ANP)

1. Ormone Antidiuretico o Vasopressina (ADH)

2. Aldosterone

3.

1)PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE:

Favorisce l’eliminazione di sodio; prodotto dall’atrio.

Prima dell’esercizio e all’inizio dell’esercizio

Nell’atrio:

Vicino allo sbocco delle vene si trovano dei recettori di volume che, in seguito ad un aumento del

ritorno venoso, provocano:

• Aumento della FC (riflesso di Bainbridge)

• Aumento del volume di urine inibendo il rilascio di ADH

Inoltre, i miociti atriali rilasciano ANP in risposa allo stiramento delle pareti atriali, dovuto ad un

maggiore ritorno venoso. ANP ha un effetto natriuretico e diuretico sul rene e di vasodilatazione

delle arteriole.

Ricapitolando: all’inizio dell’esercizio abbiamo catecolamine, aumento della PA, aumento del

ritorno venoso che stira gli atri, soprattutto l’atrio destro e abbiamo produzione di ANP.

Durante l’esercizio e il recupero

Abbiamo una minore % della GC verso gli organi interni, quindi anche al rene riduzione della

pressione che viene rilevata a livello dell’arteriola afferente, intorno alla quale ci sono cellule che

producono e secernono RENINA che porta ad un aumento dell’Aldosterone.

L’aldosterone ha azione di riassorbimento di Na+ nelle cellule epiteliali del colon, nel nefrone

(soprattutto nel dotto collettore) e dotti delle ghiandole sudoripare.

Diminuzione del volume ematico al rene  diminuzione della pressione sanguigna e aumento

osmolarità (dovuta allo shift di sangue e alla sudorazione)  e attivano l’ADH, che ha azione di

riassorbimento di H2O nel dotto collettore.

Quindi, gli stimoli di questi 2 ormoni sono differenti, ma il risultato è lo stesso:

• aumento volume sanguigno, perchè riassorbono sodio e di conseguenza acqua; e riassorbono

anche direttamente acqua.

• E quindi aumneto della pressione arteriosa

Il volume plasmatico grazie all’azione di questi ormoni rimane costante per la durata dell’esecizio

(sudorazione, shift H2O dai muscoli al LEC e produzione di acqua metabolica).

Dopo l’esercizio

Gli effetti dell’ADH e dell’ALDOSTERONE si protraggono fino a 12-48 ore dopo l’esercizio fisico.

Soprattutto dell’aldosterone perchè, essendo un ormone steroideo, aumenta l’espressione genica e,

quindi, questa azione è protratta ore dopo l’esercizio. Quindi, se durante l’esercizio fisico si ha

emoconcentrazione, per diverse ore dopo l’esercizio fisico avremo: riduzione della produzione di

urina – emodiluizione nel LEC.

2)ADH

I corpi cellulari dei neuroni magnocellulari situati nei nuclei sopraottico e paraventricolare

dell’ipotalamo, rilasciano gli ormoni ossitocina e ADH. L’ADH dal nucleo sopraottico.

E’ un peptide di 9aa, sintetizzato come preproormoneproormone accumulato in granuli secretori nel

reticolo (ADH e neurofisina I).

Poi i granuli vengnono trasportati tramite trasporto rapido ATP-dipendente lungo il peduncolo

infundibolare (che non è altro che l’assone di questi ormoni) e immagazzinati nella neuroipofisi.

Durante il trasporto viene scisso in ormone e neurofisina. Quando arrivano gli stimoli a questi

neuroni  parte il PA  viene liberato Ca2+  e si ha l’esocitosi e questi ormoni vengono rilasciati nel

torrente ematico.

Stimoli per la Secrezione di ADH dalla Neuroipofisi

Dimunuzione della P, rilevata dai barocettori senoaortici ad alta pressione; una riduzione del

volume ematico, quindi un minore ritorno venoso, rilevata dai recettori di stiramento dell’atrio SX

a bassa pressione; aumento dell’osmolarità, rilevato dagli osmocettori ipotalamici.

Inoltre, ha un’emivita di pochi minuti, ma risponde molto rapidamente alle variazioni di osmolarità.

Azione

Rende permeabile il dotto

collettore inserendo acquaporine

sulla membrana.

Quindi, l’H2O viene riassorbita

per osmosi, perchè nella

midollare del rene è più

concentrata e quest’acqua non

contribisce a diluire la midollare

perchè viene recuperata dai vasa

recta adiacenti.

Quindi, l’ADH si lega al suo

recettore di membrana V2

(situato nella membrana

basolaterale), il legame attiva il

sistema di 2° messaggeri Proteina G-

cAMP.

Infatti, viene attivato l’adenilato

ciclasi  cAMP che porta

all’attivazione di proteine intracellulari e all’esocitosi di vescicole, la cui membrana contiene AQP2.

Quindi, sulla membrana apicale c’è un maggiore inserimento di AQP2  che porta a riassorbimento

di H2O.

In sostanza induce ritenzione idrica e escrezione di urina concentrata.

3)ALDOSTERONE

E’ un ormone steroideo, sintetizzato nella corticale del surrene, in particolare nella zona glomerulare

(esterna).

Stimoli per la Secrezione

Il Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) si attiva per una diminuzione della

pressione nell’arteriola afferente – Iperkaliemia nel LEC – diminuzione concentrazione di Na Cl

nell’ultrafiltrato (questo è un feedback da parte della Macula Densa, che fa parte dell’apparato

iuxtraglomerulare insieme alle cellule che producono renina).

Le cellule che secernono renina si trovano attorno all’arteriola afferente; le cellule della macula

densa sono nel tratto ascendente dell’Ansa di Henle, che passa tra arteriola afferente e arteriola

efferente.

RAAS

Quando è presente ipovolemia  riduzione del flusso ematico renale, quindi la Renina

entra in circolo e converte l’angiotensinogeno in angiotensina I questa arriva

all’epitelio polmonare dove viene convertita in angiotensina II dall’enzima ACE.

L’Angiotensinogeno II ha numerose funzioni:

Vasocostrizione e quindi aumento della pressione sanguigna.

Secrezione di Aldosterone, e quindi ritenzione di Na+ e fame di sale.

Secrezione di ADH e quindi ritenzione di acqua.

Ed infine assunzione di liquidi.

Meccanismo di Azione

L’Aldosterone si lega al suo recettore citoplasmatico e il complesso ormone – recettore attiva la

trascrizione nel nucleo. La traduzione e la sintesi proteica producono nuovi canali ionici e pompe

Na+ - K+.  quindi, aumento dell’attività delle pompe Na+ - K+ - ATPasiche sulla membrana

basolaterale. Aumento dell’attivazione e dell’espressione dei canali Na+ K+ sulla membrana

apicale.

Il risultato è un rapido aumento del riassorbimento di Na+ e della secrezione di K+.

Risposta Ormonale all’Esercizio

in base all’intensità possiamo avere pattern di risposta ormonale diversi. In particolare con

l’esercizio aerobico incrementale possiamo avere:

Aumento proporzionale all’aumento % del carico di lavoro (come l’ANP).

Aumento logaritmico/esponenziale (come PRA, cioè attività della Renina pasmatica che è parallela

all’aumento di aldosterone).

Aumento che inizia dopo un pò, cioè esiste una soglia di intensità e dopo questa soglia aumenta

(come ADH).

La risposta varia in funzione di:

• Durata: > durata = > della sudorazione (dipende da temperatura ambientale e reidratazione). Con

esercizio massimale acuto (treadmill e cicloergometro) l’aldosterone aumenta di 2 volte e ritorna a

valori basali in 1 ora. Con l’esercizio più duraturo l’aldosterone aumenta di 4 volte e ritorna a livelli

basali in 24 ore.

• Stato di allenamento: i corridori hanno livelli plasmatici di aldosterone più elevati.

• Stato di idratazione: l’iniziale stato di idratazione e il fluid intake durante l’esercizio

influenzano le risposte ormonali.

Khamnei nel 2005 ha visto che con un esercizio fisico di 30 minuti al 50% del VO2max

aumenta l’ADH DEL 45% e rimaneva elevato anche fino a 1 ora dopo l’esercizio. Con il

fluid intake ritornava ai liveli basali dopo 3 minuti, perchè c’è un riflesso orofaringeo

mediato dal SNS.

• Sesso: i livelli basali di aldosterone sono più elevati nella fase mid-luteale del ciclo. In

pazienti maschi con malattia coronarica i livelli basali di ADH sono più elevati.

• Stato di salute: in soggetti con ipertensione ed ipertrofia cardiaca ci sono livelli basali di

ANG II e risposta all’esercizio più elevati.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia i liveli basali di ANP, BNP, ADH, PRA

sono elevati; la risposta all’esercizio al 50/70 % del VO2max di ANP, ADH, NA e A è

maggiore.

In soggetti diabetici i livelli basali di ADH sono nella norma, ma con l’esercizio massimale

al cicloergometro vi è un aumento maggiore.

• Postura durante l’esercizio: con esercizio al cicloergometro supino, si ha un aumento di

ANP e diminuzione di ADH, PRA, NA.

Peptidi Natriuretici

Pg = picogrammo

ANP e BNP (Brain) durante l’esercizio fisico proteggono da sovraccarichi di

volume e pressione (aumentato ritorno venoso). Aumenta in maniera lineare da 10-49

pg/Ml a 100 pg/Ml.

Durante l’esercizio aerobico di lunga durata: si ha un aumento iniziale

(aumento allungamento atriale dovuto a ritorno venoso; quindi parallelo ad

un maggiore ritorno venoso), poi cala (perchè c’è una diminuzione di pressione dovuta

alla redistribuzione del flusso verso la cute e i muscoli in attività), poi risale

lentamente fino a fine esercizio (tutto dipende dall’idratazione, cioè dal fluid

intake, e dall’ambiente, cioè dalla temperatura ambientale).

ADH

Livelli basali sono di 1-4 pg/Ml  4-24 pg/Ml con esercizio massimale.

Per l’ADH abbiamo una soglia di intensità  che è il 65-70% del VO2max

(come le catecolamine, ACTH, cortisolo). L’aumento, inoltre, può persistere

per 60 minuti dalla fine dell’esercizio se non ci è fluid intake.

Fluid intake:

Sia se beviamo acqua che diminuisce l’osmolarità, ma non altera il volume

plasmatico; sia se beviamo una soluzione isotonica, che non cambia l’osmolarità, ma modifica il

volume  vi è una diminuzione di ADH.

RAAS

Ng = nanogrammo; pmol = picomole

L’attività della Renina Plasmatica (PRA) aumenta in modo

esponenziale/logaritmico, con differenze significative al 60/70% del

VO2max.

L’aumento è parallelo all’aumento dell’Angiotensina II e Aldosterone.

Angiotensina II da 12/25ng/L a 130/160 ng/L.

L’aumento di Aldosterone (che dipende anche da Na+, K+ e ACTH), da

80/830 pmol/L a 250/3330 pmol/L.

L’aumento di aldosterone può persistere per giorni dopo la fine dell’esercizio e questo causa

emodiluzione.

Per quanto riguarda gli adattamenti anche per quanto riguarda l’aldosterone, come per le

catecolamine, la risposta c’è, ma è attenuata allo stesso carico di lavoro.

REGOLAZIONE ORMONALE DEL METABOLISMO ENERGETICO

DURANTE L’ESERCIZIO

Test di tolleranza al glucosio orale:

Al soggetto viene prelevato il sangue a digiuno, quindi la mattina, e viene fatta una

somministrazione orale di 75-100g di glucosio. Poi viene prelevato il sangue dopo 30 minuti, 60

min, 90 min e 120 min dalla somministrazione.

Poi si fa il confronto della curva glicemica e della curva insulinica del soggetto con quella di un

paziente sano.

Le cose da sapere sono:

• Che cos’è la glicemia, l’insulinemia e l’iperinsulinemia

• Perchè si può verificare iperinsulinemia e cosa vuol dire

• Effetto dell’esercizio fisico sulla glicemia e insulinemia

Glicemia = livelli ematici di glucosio

Il valore medio è di 90 – 100 mg/dl

Il range fisiologico è di 70 – 110 mg/dl

A digiuno > 60 mg/dl < di 126 mg/dl

La mattina a digiuno è di 70 – 126 mg/dl

Dopo i pasti < 140 mg/dl

La regolazione della glicemia è ad opera di diversi ormoni:

• In condizioni di riposo: insulina e glucagone

• Durante l’esercizio fisico o digiuno prolungato: anche catecolamine, cortisolo, ormoni

tiroidei e GH.

L’unico ormone ipoglicemizzante è l’insulina.

Pancreas Endocrino:

L’1 – 2% è costituito dalle Isole di Langerhans, dove si trovano diversi tipi di cellule:

• Cellule Beta: producono Insulina

• Cellule Alfa: producono Glucagone

Queste prime due sono importanti nella regolazione della glicemia.

• Cellule Delta: producono Somatostatina

• Cellule PP: producono il polipeptide pancreatico

Il flusso sanguigno nel pancreas endocrino è molto particolare, è 10 volte maggiore rispetto al

pancreas esocrino. Inoltre, i capillari sono fenestrati, quindi la diffusione del glucosio è facilitata e

anche la diffusione degli ormoni.

Inoltre, le cellule Alfa e Beta sono a stretto contatto, quindi, l’insulina secreta dalle cellule Beta

inibisce la secrezione di glucagone (la prima cellula che incontra è proprio la cellula Alfa).

Questi due ormoni si inibiscono a vicenda.

INSULINA

È un ormone peptidico di 51 aa. E’ formata da 2 catene, Alfa e Beta, connesse da 2 ponti disolfuro. Il

gene dell’insulina codifica la preproinsulina, che viene scissa in proinsulina (insulina + peptide C),

che passa nel reticolo endoplasmatico, e nell’apparato di golgi viene immagazzinata in vescicole. Ha

un’emivita (il tempo in cui la concentrazione dell’ormone nel sangue dimezza) breve: 5/8 min e non

è legata a Binding Protein.

Viene degradata da insulinasi nel fegato e nei reni. Prima di entrare nella circolazione sistemica,

attraverso la vena porta va nel fegato e metà dell’insulina viene degradata.

Secrezione:

Il principale stimolo della secrezione dell’insulina è un aumento della glicemia plasmatica. Nella

membrana della cellula Beta c’è GLUT-2, che è un trasportatore del glucosio insulina-dipendente (si

trova anche negli epatociti); quindi, il glucosio attraverso il GLUT-2 entra nella cellula e grazie

all’enzima Glucochinasi (un’esochinasi a bassa affinità che quindi funziona ad alte concentrazioni di

glucosio), inizia la glicolisi.

Siccome nelle cellule Beta non c’è l’enzima Piruvato Deidrogenasi, quindi non si forma lattato, tutto

il piruvato entrerà nel ciclo di krebs.

Quindi, si ha un aumento di produzione dell’ATP, quindi un aumento del rapporto ATP su ADP.

L’ATP blocca un canale di membrana  un canale del K+ ATP-dipendente, e quindi il K+ che

normalmente esce dalla cellula, in questo modo rimane al suo interno. La membrana si depolarizza 

si attiva il canale del Ca2+ voltaggio-dipendente  entra Ca2+ nella cellula  aumenta la (Ca2+)

intracellulare e provoca l’esocitosi delle vescicole, quindi l’insulina viene secreta.

Insulina Plasmatica:

In seguito ad un pasto, l’insulina nel plasma ha una risposta di secrezione bifasica:

Risposta precoce  viene rilasciata l’insulina preformata entro 10 minuti, poi diminuisce

1. rapidamente

Risposta tardiva  viene rilasciata insulina neoformata, con un picco tra i 35/40 minuti dopo il

2. pasto

Regolazione della Secrezione:

La cellula Beta è un centro di integrazione di input nervosi, ormonali e che derivano dal

metabolismo. Gli stimoli per il rilascio sono diversi:

• Glucosio, aa, acidi grassi liberi (quindi un pasto completo di carboidrati, proteine e grassi).

Se durante il pasto vengono ingerite solamente proteine, si attiva sia l’insulina che il

glucagone  perche questo previene l’ipoglicemia dopo un pasto di sole proteine.

• Attivazione delle efferenze vagali (quindi del parasimpatico; dopo un pasto infatti prevale il

parasimpatico)

• Stimoli ormonali come gli estrogeni

Gli stimoli che invece inibiscono il rilascio di insulina sono:

• Diminuzione della glicemia

• Stimoli ormonali tra cui IGF-1, Leptina, Catecolamine

Quindi, la regolazione (aumento) della secrezione di insulina avviene da parte del glucosio; e

quindi:

un aumento di Ca2+ intracellulare, ma anche un aumento del cAMP  che induce un aumento della

secrezione di insulina.

Importanza Inibizione Adrenergica durante l’Esercizio:

Le catecolamine, prodotte durante l’esercizio anche in maniera anticipata, si legano ai recettori

Alfa2 Adrenergici (che agiscono attraverso proteina G, che in questo caso è G1, cioè inibitoria)

quindi, invece di produrre cAMP, lo downregola, lo abbassa e quindi il cAMP non può attivare la

PKA e quindi l’esocitosi diminuisce.

Quindi, questi recettori diminuiscono l’adenilato ciclasi e diminuiscono l’AMP ciclico all’interno

della cellula Beta.

Diminuzione dell’cAMP vuol dire inibizione della secrezione di insulina.

In questo modo le catecolamine prevengono l’ipoglicemia che si ha con l’esercizio fisico, cioè il

nostro organismo sa già che dovrà utilizzare glucosio ematico, quindi viene inibito l’unico ormone

ipoglicemizzante.

Ma perchè possiamo avere una condizione di iperinsulinemia? E quindi una condizione di pre-

diabete?

Innanzitutto perchè nelle cellule bersaglio ci sarà qualche problema a livello del recettore

dell’insulina o per quanto riguarda alcuni meccanismi e quindi qualche problema nel far entrare

glucosio nelle cellule bersaglio, e quindi una glicemia che rimane piuttosto elevata.

Di conseguenza, per rispondere in maniera adeguata, aumenta la secrezione di insulina.

Inoltre, c’è un meccanismo di aumento dell’espressione genica dell’insulina che è dovuto:

• In parte al metabolismo del glucosio. I metaboliti della glicolisi e del ciclo di Krebs

aumentano l’espressione genica dell’mRNA della preproinsulina; stabilizzano l’mRNA e

aumentano quindi la sintesi proteica.

• In più c’è un Feedback dei Granuli: all’interno della cellula Beta ci sono tantissimi granuli

(l’1% è pronto per la secrezione e il 98% funge da pool di riserva). Man mano che l’1%

diminuisce, cioè l’insulina viene secreta, il 99% rimpiazza subito quei granuli pronti per la

secrezione.

Una volta che la membrana di un granulo si fonde con la membrana della cellula Beta, si

stacca un pezzo di una proteina che si chiama ICA 521 che lo teneva ancorato al

microtubulo del citoscheletro, va nel nucleo e aumenta l’espressione genica dell’mRNA

dell’insulina.

• Inoltre, l’insulina stessa ha un’azione autocrina sulle cellule Beta, che porta ad un’aumentata

espressione genica dell’mRNA della preproinsulina.

E cioè: l’insulina provoca un aumento dell’espressione genica del suo stesso gene. Quindi, se

già ho una condizione di elevata secrezione di insulina, continuerò a produrre insulina.  è un

Feedback Positivo.

Le cellule Beta vanno ad esaurirsi e si instaura la condizione di diabete. Quindi, le cellule

Beta non produrranno abbastanza insulina e quindi nella condizione di diabete, la curva

glicemica non sarà normale, ma elevata.

DIFFERENZA TRA PRE-DIABETE e DIABETE:

Nel Pre-Diabete si ha un’elevata insulinemia.

Nel diabete si ha un’aumentata glicemia perchè l’insulina non viene più prodotta in maniera

adeguata.

Recettore Insulina:

Le cellule bersaglio dell’insulina sono:

• Fegato

• Muscolo Scheletrico

• Tessuto Adiposo

L’insulina si lega alla subinità Alfa del recettore di membrana, questo legame modifica la

conformazione del recettore e porta le subunità Beta a fosforilarsi tra loro e si attiva un signaling che

porta alla traslocazione dei GLUT-4 in membrana.

A differenza dei GLUT-2 (i GLUT-4) non sono in membrana, ma si trovano all’interno della cellula,

nella membrana di vescicole.

Sono insulina-dipendenti, quindi la loro traslocazione si attiva con il legame insulina-recettore.

Quindi, il glucosio può entrare e la glicemia diminuisce.

Se abbiamo Iperinsulinemia, si ha:

Down-Regolazione, significa che il gene viene attivato meno e quindi produce meno mRNA e

quindi meno proteina.

Desensitizzazione del suo Recettore, significa che il recettore c’è nella membrana della cellula, ma

anche se lega l’insulina non funziona, viene appunto desensitizzato.

Azione Insulina sugli Organi Bersaglio:

Fegato

Stimola la Glicogenosintesi, Glicolisi, Lipogenesi. Glicogenosintesi e glicolisi, entrambe perchè i

meccanismi funzionano contemporaneamente).

• Favorisce l’entrata di glucosio nell’epatocita (attraverso i GLUT-2, che sono dei trasportatori

insulino-dipendenti), potenzia l’espressione della Glucochinasi (glicogenosintesi), che

converte il Glucosio in Glucosio-6-Fosfato – “serve a mantenere il gradiente, e se non ci

fosse, sarebbe un grosso problema; perchè il volume dell’epatocita è molto piccolo rispetto

al volume extracellulare. Allora, se nello spazio extracellulare abbiamo tanto glucosio,

poichè il volume dell’epatocita è ristretto, basta che ne entri un pò che poco dopo avremo

che la concentrazione intracellulare è uguale a quella extracellulare, quindi il meccanismo si

blocca. Se invece il glucosio viene convertito in glucosio-6-fosfato il gradiente di

concentrazione continua ad essere stabile dall’esterno verso l’interno e il glucosio può

continuare ad entrare” – e inibisce l’espressione della Glucosio-6-Fosfatasi.

• Aumenta la sintesi di glicogeno (azione indiretta), perchè il glucosio-6-fosfato con un

meccanismo allosterico aumenta l’attività della glicogeno sintasi che è l’enzima di sintesi

del glicogeno. Inibisce la Glicogeno Fosforilasi.

• Aumenta la Glicolisi, attivandone gli enzimi e inattivando gli enzimi della Gluconeogenesi.

• Aumenta la sintesi di trigliceridi e inibisce l’ossidazione degli acidi grassi liberi (sono

convertiti in trigliceridi nel fegato, immagazzinati o trasportati sotto forma di LDL al tessuto

adiposo).

Muscolo

Stimola la Glicogenosintesi. Glicolisi e Sintesi Proteica.

Favorisce l’entrata di Glucosio tramite traslocazione dei GLUT-4 in membrana; favorisce appunto la

glicogenosintesi e la glicolisi, e promuove la sintesi proteica e inibisce la proteolisi.

Tessuto Adiposo

Stimola la Lipogesi.

Favorisce l’entrata di glucosio tramite traslocazione dei GLUT-4 in membrana.

La Glicolisi per sintesi di Glicerolo-3-fosfato, necessario per la riesterificazione degli acidi grassi

liberi a trigliceridi.

GLUCAGONE

É un ormone peptidico di 29 aa; ha un’emivita breve (6 minuti); il fegato degrada l’80% del

glucagone secreto (l’organo bersaglio principale è proprio il fegato).

Stimolo per la Secrezione:

• Diminuzione della glicemia (viene meno l’inibizione da parte dell’insulina)

• Le catecolamine, che inibiscono tramite i recettori Alfa 2-Adrenergici la secrezione di

insulina e tramite i Beta 2-Adrenergici stimolano la secrezione di Glucagone.

Recettore:

Nel fegato e nel tessuto adiposo, accoppiato a proteina G  la subunità Alfa si stacca e attiva

l’adenilato ciclasi, con aumento intracellulare del cAMP.

Azione:

Fegato

Promuove la Glicogenolisi e la Gluconeogenesi.

Aumenta glicogenolisi e gluconeogenesi e inibisce glicogenosintesi e glicolisi, agendo

sull’attivazione o inibizione degli enzimi chiave di queste reazioni.

In particolare, viene attivata la glicogeno fosforilasi (attraverso PKA e fosforilasi chinasi) e inibita la

glicogeno sintasi.

La liberazione epatica di glucosio tramite glicogenolisi può durare 12 ore a riposo e a digiuno; la

gluconeogenesi può sopportare giorni di digiuno prolungato.

Catecolamine e Metabolismo: le catecolamine hanno un’importante azione a livello del

metabolismo. Agiscono tramite i recettori Beta-Adrenergici del muscolo scheletrico, del tessuto

adiposo e del fegato, aumentando il cAMP intracellulare.

Quindi, nel fegato, il ruolo del glucagone nella gluconeogenesi epatica viene amplificato dalle

catecolamine che forniscono i substrati glucogeogenici (lattato, aa, glicerolo) che provengono dal

muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo (tramite glicogenolisi muscolare, proteolisi e lipolisi).

Muscolo

Il tessuto muscolare non ha il recettore per il glucagone, è l’adrenalina che

promuove la glicogenolisi muscolare.

Con l’esercizio fisico aumentano la

catecolamine (a loro volta fanno

aumentare la glicogenolisi muscolare),

aumentando l’attività della Fosforilasi A Muscolare, grazie all’attivazione della Fosforilasi B

Chinasi, e inibendo l’attività della Glicogeno Sintasi.

Nel Tessuto Adiposo

Le catecolamine promuovono la Lipolisi. Durante l’esercizio fisico le catecolamine stimolano la

fosforilazione della lipasi ormone-sensibile.

Il blocco dei recettori Beta-1 diminuisce la combustione degli acidi

grassi liberi, il turnover degli acidi grassi liberi e la concentrazione

degli acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue.

Risposte Ormonali durante l’Esercizio

Durante l’esercizio fisico la risposta ormonale è simile a quella a digiuno, ma più veloce.

Anche se nella risposta a digiuno l’ormone più importante è il glucagone, mentre nella risposta

all’esercizio vengono attivati anche tutti gli altri ormoni iperglicemizzanti.

Il tipo e la quantità di substrato energetico utilizzato dal muscolo in attività variano in relazione a

INTENSITA’ e DURATA dell’esercizio.

Intensità ad intensità basse si ha un maggiore utilizzo degli acidi grassi e minore del glucosio; ad

intensità sempre più elevata il tutto si inverte.

Durata perchè ci sono meccanismi più veloci come la fosfocreatina e meccanismi più lenti come la

Beta-ossidazione.

In generale:

Durante l’esercizio: l’azione dell’insulina diminuisce e aumenta l’azione del glucagone, GH,

cortisolo, catecolamine, ormoni tiroidei.

In particolare, con esercizio aerobico di breve durata e bassa/moderata intensità, l’insulina

aumenta e il glucagone diminuisce leggermente.

Con esercizio di lunga durata e moderata/vigorosa intensità, si ha un rapido aumento di

glucagone, che poi aumenta gradualmente; e una rapida diminuzione di insulina, che poi diminuisce

gradualmente.

Con l’esercizio incrementale, il glucagone aumenta in

maniera esponenziale; l’insulina ha una risposta bifasica

(curva a U): inizialmente diminuisce, ma ad intensità >

del 60-65% del VO2max vi è un punto di flessione e

aumento delle concentrazioni corrispondente alla

transizione del metabolismo da aerobico ad anaerobico,

cioè nel momento in cui si verifica > attivazione del SNS

e della midollare del surrene.

Ad intensità vigorose (>70% del VO2max) i livelli di glucosio e insulina diminuiscono

progressivamente. Questo è dovuto ad una minore secrezione, ad un maggiore utilizzo da parte del

muscolo scheletrico e all’inibizione da parte della catecolamine.

In più, durante l’esercizio fisico, diminuisce la % di GC

al fegato  l’insulina va maggiormente verso i muscoli in

attività minore azione insulina sul fegato e quindi

maggiore rilascio di glucosio.

Durante il Recupero

Abbiamo un rapido aumento dell’insulinemia, attribuibile alla brusca diminuzione delle

catecolamine che può persistere per ore.

Il glucagone aumenta e rimane elevato per circa 30 minuti dopo la fine dell’esercizio. L’aumento di

glucagone è tempo-dipendente: se l’esercizio è di elevata intensità e dura 20 minuti non si hanno

variazioni significative di glucagone. Se dura più di 45 minuti, le concentrazioni di glucagone

aumentano significativamente.

Adattamento Insulina

Risposta attenuata

La diminuzione dell’insulina durante l’esercizio in soggetti allenati è minore, ed è dovuta a minori

livelli di catecolamine (è un adattamento all’esercizio aerobico).

Inoltre, l’esercizio fisico ha un duplice effetto sulla sensibilità all’insulina:

• A riposo aumenta la sensibilità dei tessuti bersaglio all’insulina

• Durante l’esercizio diminuisce la sensibilità, e cioè, vi è un minore utilizzo di glucosio da

parte del muscolo e un’ottimizzazione dell’utilizzo degli acidi grassi a scopo energetico (è un

adattamento all’esercizio aerobico).

Adattamento Glucagone

Anche per il glucagone la risposta è attenuata: l’aumento di glucagone durante l’esercizio è minore

in soggetti allenati ed è attribuibile alla diminuzione delle catecolamine.

GH E METABOLISMO

È un ormone peptidico, prodotto e secreto dall’ipofisi anteriore; risponde ad un aumento di

catecolamine e ad una diminuzione di glucosio.

Effetto sul metabolismo energetico:

É un ormone iperglicemizzante, quindi, quando le riserve di glicogeno epatico e muscolare

diminuiscono, il GH diminuisce il consumo di glucosio da parte del muscolo, inibendo la

fosforilazione del glucosio.

Aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi liberi e stimola la gluconeogenesi.

CORTISOLO E METABOLISMO

É un ormone steroideo, sintetizzato dalla zona fascicolata della corticale del surrene e la sua

secrezione è controllata dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.  la via di controllo inizia con CRH,

ormone ipotalamico di rilascio della corticotropina. Viene rilasciato nel sistema portale ipotalamo-

ipofisario e trasportato all’ipofisi anteriore, dove stimola il rilascio di ACTH (ormone

Adrenocorticotropo o Corticotropina).

A sua volta ACTH agisce sulla corticale del surrene promuovendo la sintesi e il rilascio di cortisolo,

che poi agisce come segnale di Retroazione Negativa, inibendo la secrezione di ACTH e CRH.

ACTH

É un ormone che viene rilasciato in seguito a diversi stimoli:

• Stress fisico o emotivo

• Ipoglicemia

• Ha anche un ritmo circadiano (picco di secrezione poco prima del risveglio, mentre i livelli

più bassi si riscontrano nel pomeriggio) e una secrezione pulsatile.

Esercizio:

Un esercizio di 20 minuti al 70% del VO2max o più di 90 minuti al 25% del VO2max, provoca

aumenti significativi di ACTH. Ciò vuol dire che la secrezione di ACTH è dipendente dall’intensità

e dalla durata dell’esercizio.

Adattamento:

Si hanno aumenti maggiori nel soggetto allenato in particolare nel soggetto allenato si ha un

maggiore utilizzo dei lipidi a scopo energetico.

Ovviamente l’aumento della secrezione di ACTH corrisponde all’aumento di secrezione del

CORTISOLO:

Ha un’azione lenta (ormone steroideo). Si lega ad un recettore citoplasmatico, che entra nel nuceo,

dimerizza e promuove l’espressione genica di alcune proteine.

Inoltre, ha molteplici effetti sul metabolismo:

Ha azione iperglicemizzante (aumento della gluconeogenesi e diminuzione dell’intake di glucosio

tramite i GLUT-4).

Favorisce la mobilizzazione degli acidi grassi (lipolisi). Aumenta il catabolismo proteico.

Esercizio:

Con l’esercizio fisico aumentano le concentrazioni di cortisolo se l’esercizio è di lunga durata e

intensità > del 60% del VO2max.

La risposta all’esercizio in acuto è un pò particolare perchè la CLEARANCE (utilizzo o

degradazione, cioè il metabolismo dell’ormone) dell’ormone è > della secrezione, quindi, anche se

la secrezione aumenta, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono.

• Con l’esercizio di lunga durata e moderata/vigorosa intensità: il cortisolo diminuisce se

l’intensità è fino al 50%; aumenta se l’intensità è al 60-90%.

• Con l’esercizio incrementale: si ha una risposta bifasica; prima diminuisce, poi aumenta

gradualmente (fino a circa il 40% del VO2max) con l’aumentare dell’intensità. Ha un pattern

di risposta a U.

• Esercizi anaerobici: determinano un aumento di cortisolo > rispetto all’esercizio aerobico.

• Esercizio di forza dinamici ad alta intensità: determinano grandi aumenti di cortisolo sia

durante che dopo l’esercizio. Le concentrazioni rimangono elevate ore dopo l’esercizio.

Programmi di esercizio che provocano più grandi cambiamenti di GH e Lattato, provocano

anche più grandi aumenti di Cortisolo, perchè ad aumentato utilizzo di glucosio, si ha anche

un’aumentata glicolisi e quindi, non tutto il piruvato entra nel Ciclo di Brebs, molto viene

convertito in lattato.

MALADATTAMENTO

Con un allenamento con aumenti graduali dell’intensità e adeguati periodi di riposo avremo degli

ADATTAMENTI POSITIVI; se il volume e/o l’intensità dell’allenamento sono eccessivi si va

incontro ad un MALADATTAMENTO: Overreaching – Overtraining – Sindrome da

Sovrallenamento.

La risposta ormonale in soggetti che sperimentano Overreaching e Overtraining sono caratterizzate

da una prima fase di Iperattività (in cui prevale l’attivazione del simpatico) e una seconda fase di

Ipoattività (in cui prevale l’attivazione del parasimpatico).

Fase di Iperattività vi sono aumentati livelli di ACTH, Cortisolo e Catecolamine a riposo e in

seguito ad esercizio. (la condizione di overreaching è reversibile con 2 settimane di riposopuò

portare ad adattamento positivo).

Fase di Ipoattivitàvi è una soppressione di alcuni ormoni tra cui ACTH, Cortisolo, Catecolamine,

GH, FSH, LH, Testosterone, ormoni Tiroidei. (siamo in overtraining e nella sindrome, e sono

necessari mesi di recupero).

Esistono diverse teorie riguardo la causa dello sviluppo della sindrome da sovrallenamento.

Smith ha avanzato l’ipotesi che il sovrallenamento provochi un carico muscolo-scheletrico eccessivo

(aggravato da inadeguato riposo e recupero) con conseguente danno tissutale, sviluppo di

infiammazione locale e sistemica eccessiva, e rilascio di citochine proinfiammatorie tra cui IL-6 e

TNF-Alfa.

Quindi, un eccessivo allenamento, un’eccessiva intensità, provoca aumenti maggiori di cortisolo e

questo sopprime l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi  che nelle donne vuol dire: minore produzione di

estrogeni, che se associata ad un calo ponderale può portare ad AMENORREA.

In atlete che fanno esercizio fisico già da piccole, prima del menarca, questo può ritardare il

menarca e può portare ad una menopausa precoce. E, la carenza di estrogeni è associata ad un

maggior rischio di osteoporosi.

Protocolli Esercizio (ACSM)

Diabete Osteoporosi

Frequenza: 3/7 volte a settimana Frequenza: 3-5 volte a sett ex aeobico; 2-3 ex

forza

Intensità: 40-60% VO2R Intensità: aerobico (moderata/vigorosa)

Durata: 150 min/sett – 300 min/sett es. Forza (fino al 90% di 1RM)

Durata: 30-60 min ogni sessione

Progressione:

1)In un programma di esercizio è importante il concetto di recupero e riposo

2)Per la prescrizione dell’esercizio è importante conoscere le abitudini del soggetto (stili di vita

precedenti)

ORMONI TIROIDEI: T3 e T4

Derivano dall’aa Tirosina, che lega uno ione Ioduro. Vengono sintetizzati verso il lume del follicolo

tiroideo e secreti dal versante apicale a quello basale.

Una volta sintetizzati, vengono immagazzinati nel

follicolo tiroideo legati alla tireoglobulina e nel sangue

viene secreto il 10% T3 e il 90% di T4.

Nel plasma sono legati a Binding Protein, e questo ne

aumenta l’emivita (anche giorni).

T3 è l’ormone biologicamente attivo; T4 viene convertita

in T3 nei tessuti periferici tramite l’enzima Deiodinasi.

Regolazione Secrezione

La loro secrezione è controllata dall’asse Ipotalamo-

Ipofisi-Ghiandola Tiroidea.

La via di controllo inizia con TRH ormone ipotalamico

di rilascio di THS.

TRH viene rilasciato nel sistema portale ipotalamo-ipofisario e trasportato all’ipofisi anteriore. Dove

stimola il rilascio di TSH (ormone tireostimolante e tireotropina).

A sua volta TSH agisce sulla ghiandola tiroidea, promuovendo il rilascio degli ormoni tiroidei e ne

aumenta anche l’espressione genica.

Questi ormoni poi agiscono come segnale di retroazione negativa, inibendo la secrezione di TSH e

TRH.

Effetti Ormoni Tiroidei su

• Funzione del muscolo cardiaco e scheletrico

• Effetti respiratori

• Sul SN

• Sulla formazione e maturazione di ossa e carilagini

• Sul metabolismo (aumentano il consumo di O2, aumentano la mobilizzazione degli acidi

grassi liberi e la capacità ossidativa del muscolo)

Risposta all’Esercizio in Acuto

L’esercizio in acuto provoca aumenti di T3 e T4 totale (quindi anche le concentrazioni di binding

protein) e T4 libero (perchè l’aumento della temperatura provoca maggiore liberazione di T4 dalla

Binding Protein).

Se l’esercizio aerobico è prolungato, le concentrazioni di ormoni tiroidei diminuiscono.

L’allenamento può influenzare le concentrazioni di ormoni tiroidei. In particolare, in donne

allenate, che mostrano un’eccessiva perdita di peso, si può riscontrare la “sindrome di bassi livelli di

T3”  accompagnata da amenorrea.

“Condizioni patologiche come l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo influenzano le funzioni

dell’organismo a riposo e durante l’esercizio riduzione della tolleranza all’esercizio fisico”. Perchè?

Cambiamenti osservati nell’iper e ipotiroidismo:

Cuore:

IPER

• Aumento FC (cronotropismo positivo)

• Aumento di velocità di diastole (lusitropismo positivo)

• Aumento contrattilità cardiaca (ionotropismo positivo), quindi aumento GC

• Aumento volume plasmatico (aumento sintesi di ANP e il RAAS)

• Diminuzione resistenze periferiche, quindi diminuisce anche la P diastolica

• Aumenta l’espressione dei recettori Beta-adrenergici (quindi ulteriore potenziamento

dell’azione delle catecolamine)

IPO

• Diminuzione della FC

• Diminuzione della velocità di diastole

• Diminuzione contrattilità cardiaca e quindi diminuzione della GC

• Diminuzione volume plasmatico

• Aumento resistenze periferiche quindi aumento P diastolica

Esercizio

Quando facciamo fare esercizio fisico a questi soggetti bisogna tener presente che, il soggetto:

IPERTIROIDEO

• Tachicardia a riposo

• Lenta diminuzione della FC dopo l’esercizio

• Aumento volume plasmatico e flusso sanguigno alla cute, ai muscoli e al rene

• Attivazione del signaling P13K/AKT/mTOR che induce ipertrofia cardiaca

IPOTIROIDEO

• FC e GC diminuiscono durante l’esercizio

• Aumenta la pressione diastolica, anche eprchè se diminuisce la GC e la volemia, abbiamo un

aumento delle resistenze periferiche

Muscolo:

Gli ormoni tiroidei sono importantissimi nel mantenimento dell’omeostasi, influenzano la velocità

del metabolismo e la spesa energetica.

Influenzano l’espressione genica di geni specifici della fibra muscolare:

• Isoforma della miosina di tipo II

• Pompa Na+/K+ ATP asi

• SERCA (la pompa del Ca2+ che lo fa rientrare all’interno del reticolo); quindi, aumentano

contrattilità o velocità di rilasciamento (> nell’ipertiroideo)

Nell’Ipotiroideo si ha inibizione dei metabolismi ossidativi, quindi il piruvato prodotto dalla

glicolisi non entra nel ciclo di Krebs.

Nell’Ipertiroideo si ha un’eccessiva glicolisi, quindi un pò di piruvato entra nel ciclo di Krebs e un

pò viene convertito in lattato.

In entrambi i casi c’è un accumulo di lattato, che comporta una ridotta performance muscolare.

Inoltre, un altro motivo del calo di rendimento durante l’esercizio è che:

Nell’Ipertiroideo aumenta l’espressione isoforma miosina di tipo II, aumenta la produzione di

calore, accelerano il catabolismo proteico.

entrambe queste cose diminuiscono la tolleranza all’esercizio.

AZIONE ORMONALE SU MUSCOLO E OSSO IN RELAZIONE ALL’ESERCIZIO

Gli ormoni che agiscono su muscolo e osso sono:

• GH

• IGF

• TESTOSTERONE

• ESTROGENI

• PROGESTERONE 5

• CALCITONINA 6

• PARATORMONE (PTH) 7

Tutti questi sono importanti negli adattamenti all’esercizio (quindi a lungo termine), infatti hanno

azione nel recupero, in cui prevalgono

i meccanismi di riparazione tissutale.

GH, attraverso IGF1 prodotto dal

fegato promuove:

• uptake (utilizzo) di aa

• sintesi proteica nel muscolo e

attivazione cellule satelliti

• sintesi di tessuto collagene

• mantenimento della massa

muscolare libera da grassi

TESTOSTERONE:

• aumenta la massa muscolare

nei maschi durante

l’adolescenza

• promuove la sintesi proteica e

il rilascio di GH

GH

É un ormone peptidico di 191 aa, sintetizzato dalle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore.

Generalmente gli ormoni peptidici nel sangue circolano liberi, ma GH viene trasportato nel sangue

per il 50% legato a BP (questo ne prolunga l’emivita = 20 minuti).

Lega un recettore di membrana e il legame attiva una via signaling JAK/STAT.

Ha un duplice controllo da parte dell’ipotalamo:

Positivo da parte del GHRH (ormone di rilascio di GH).

Negativo da parte del GHIH o Somatostatina.

E feedback negativi da parte di IGF-1 su ipotalamo e adenoipofisi.

Ha un ritmo circadiano: durante il sonno, con picco prima del risveglio; e ha una secrezione pulsatile

(e le concetrazioni ematiche oscillano).

É “l’ormone dello stress” e “ormone iperglicemizzante”:

Promuove la lipolisi - Aumenta la sintesi proteica - Si oppone all’azione dell’insulina.

Stimolo e Inibizione Secrezione GH

I fattori di rilascio sono:

• aumento aa nel siero

• diminuzione della glicemia

• attività fisica

• ormoni (estrogeni, androgeni, ormoni tiroidei)

I fattori inibenti sono:

• aumento della glicemia

• aumento acidi grassi liberi

• obesità (per eccessiva quantità di AGL nel sangue)

Azioni dirette e indirette GH

GH ha azioni dirette: su fegato, muscolo scheletrico e tessuto adiposo. Regola il metabolismo

orientandolo verso l’utilizzo dei lipidi (lipolisi) a scopo energetico, preservando carboidrati e

proteine. Attiva la Lipasi Ormone- Sensibile; stimola la sintesi proteica, la gluconeogenesi

epatica; antagonizza l’insulina a livello post-recettoriale nel muscolo e nel tessuto adiposo.

Le azioni indirette: sono mediate da IGF-1 (fattore di crescita insulino simile), promuove la

crescita di scheletro e cartilagine.

Metabolismo proteico:

GH come abbiamo detto stimola la sintesi proteica aumentando l’uptake di aa da parte del muscolo

scheletrico e stimolando la trascrizione e la traduzione di proteine.

IGF-1 stimola la sintesi proteica e la proliferazione delle cellule satelliti.

Secrezione GH ed età

Abbiamo un picco di secrezione di GH nella pubertà, poi diminuisce (a 50 anni i livelli di GH sono

la metà rispetto ai 20 anni), perciò questo porta atrofia muscolare (dovuta ad invecchiamento).

GH ed esercizio Aerobico

C’è un leggero ritardo fra l’inizio dell’esercizio e l’aumento di GH nel sangue, dovuto ai tempi di

attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi. Ma questo ritardo diminuisce se l’intensità è elevata (>60%

del VO2max).

L’aumento dipende dalla durata e dall’intensità dell’esercizio:

Esercizio breve ad alta intensità picco di GH dopo 15-30 min dalla fine

Esercizio aerobico lungo e di intensità moderata-vigorosa aumento graduale di GH dai 30 ai 60 min

GH ed esercizio Incrementale

Con esercizio aerobico incrementale GH aumenta all’aumentare del carico di lavoro (> 60%

VO2max) in modo esponenziale dopo il ritardo iniziale.

GH ed esercizio Anaerobico

La degradazione del GH nel fegato è lenta e durante il recupero le concentrazioni di GH rimangono

elevate per circa 1 ora.

Esercizio che causa maggiori aumenti di GH:

Esercizio di tipo Anaerobico aumento GH 4-8 volte > rispetto all’esercizio aerobico

Esercizio Intermittente GH > rispetto all’esercizio continuo

Esercizio di Forza aumento significatico di GH

Esercizio di Forza con volume elevato e recupero breve più grande aumento di GH

Esercizio che coinvolge grandi masse muscolari aumenti maggiori

GH ed Interval Training: aumento di GH e citochine pro e anti infiammatorie, ma diminuendo la

distanza, vi è un aumento maggiore di GH associato ad un minore RPE (Rate of Perceived

Exertion). GH ed Esercizio

Diversi studi suggericono che le proprietà metaboliche del muscolo influenzano la risposta del GH,

e protocolli che causano alti livelli di lattato producono un aumento più sostanziale di GH.

Stimoli si Secrezione di GH durante l’Esercizio

• aumento della temperatura corporea

• ipossia

• diminuzioni di concentrazioni di glucosio ematico

• aumenti di aa

• lattato

• catecolamine

Ruolo di GH nell’esercizio

• regolazione del metabolismo energetico (>utilizzo di lipidi e < utilizzo di glucosio)

• sintesi proteica tramite IGF-1

GH e Periodo Refrattario

Periodo di circa 1 ora in cui l’ipofisi non risponde a stimoli di rilascio del GH:

• gli effetti del GH durante l’esercizio sono inibiti se un’ora prima vi è un picco di GH (ad

esempio la mattina presto)

• un ora dopo l’esercizio che stimola la secrezione di GH (feedback negativo del GH, aumento

degli acidi grassi liberi)

Ransen (2001) ha dimostrato un recupero dal Periodo Refrattario dopo 3,5 ore dall’esercizio: ad

esempio un esercizio di 30 minuti al 70% del VO2max deve avere almeno 3,5 ore di recupero.

GH / IGF-1 ED ESERCIZIO

Esercizio sopramassimale breve (es 90 secondi)

10 minuti dopo l’esercizio aerobico

Esercizio sopra la soglia lattacida/anaerobica

provocano aumento di IGF-1, che ha un’azione anabolica importante: induce sia ipertrofia sia

attivazione delle cellule satelliti. Ma aumentano anche citochine pro-infiammatorie e anti-

infiammatorie. Inoltre, aumenta anche il Cortisolo (ormone catabolico).

l’equilibrio tra catabolismo e anabolismo (ipertrofia o atrofia) dipende dall’allenamento.

Una singola sessione di esercizio contro resistenza aumenta: catecolamine, cortisolo e IGF 

aumento del turnover proteico:

Catabolismo (durante l’esercizio)

Anabolismo (dopo l’esercizio)

GH / IGF-1 ed Allenamento

Adattamento all’esercizio:

• Ci sono aumenti dei livelli basali di GH correlato ad una diminuzione di cortisolo

• A parità di carico di lavoro, la risposta del GH è < nei soggetti allenati

• GH aumenta ad intensità > del 75-90% del VO2max

• C’è necessità di un carico maggiore per stimolare la secrezione di GH

Inoltre, l’allenamento influenza i livelli di IGF-1 in circolo:

E questo diminuisce significativamente durante un allenamento pesante e aumenta con un

allenamento adeguato rispetto ai livelli di base. Con overtraining i livelli di IGF-1 restano bassi.

Ormoni Anabolici e Allenamento

IGF inizialmente diminuisce (prime 5 settimane), poi GH e IGF aumentano.

Programmi di allenamento contro resistenza per aumentare la massa muscolare, determinano

aumento di GH e IGF.

L’adattamento per quanto riguarda il testosterone è controverso:

Con un allenamento moderato aumenta

Con un allenamneto intenso diminuisce

L’allenamento che aumenta sia testosterone che GH  porta ad ipertrofia muscolare.

ORMONI SESSUALI

L’ipotalamo rilascia l’ormone GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), questo determina il

rilascio dall’ipofisi anteriore, in base alla sua ampiezza:

• O di LH, ormone luteinizzante stimola la secrezione di Testosterone dalle cellule di

Leyding dei testicoli.

• O di FSH, ormone follicolo-stimolante.

Testosterone

Può essere convertito a livello periferico o in estrogeni o in diidrotestosterone

1. É un ormone anabolico: quindi aumenta la intesi proteica e la proliferazione delle cellule

2. satelliti e quindi promuove l’ipertrofia.

Al mattino le concetrazioni di testosterone sono > del 25% rispetto alla sera.

3.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI:

Sia Testosterone, sia Estrogeni, sia Diidrotestosterone hanno la capacità di inibire la loro stessa

produzione e secrezione agendo con feedback negativo sull’ipotalamo e sull’ipofisi.

Testosterone ed Esercizio

Esercizio di breve durata ed elevata intensità i livelli di testosterone aumentano durante e dopo

l’esercizio

Esercizio prolungato i livelli di testosterone diminuiscono anche per ore dopo la fine dell’esercizio

L’esercizio di forza provoca un aumento di testosterone, aumento della massa muscolare (sezione

trasversa).

L’aumento di testosterone in seguito all’esercizio si verifica anche nel soggetto anziano, ma con

ampiezza minore.

Testosterone ed Allenamento

L’allenamento aerobico (soprattutto se eccessivo) provoca una diminuzione dei livelli di

testosterone.

L’aumento di testosterone in seguito ad esercizio di forza induce anche un aumento dell’espressione

del suo recettore.

Il numero di recettori è importante per gli adattameni di forza. Si è visto che:

Esercizi di forza per le gambe (che provocano aumenti notevoli di T e GH) prima di esercizi di forza

per le braccia, inducevano maggiori adattamenti di forza rispetto al solo esercizio con le braccia.

REGOLAZIONE CALCEMIA E FOSFATEMIA DURANTE L’ESERCIZIO

Effetti Ca2+ e Pi

• Strutturali (per ossa e denti)

• Regolazione del metabolismo

• Regolatori nelle vie di signaling

Ca2+ e Fosfato vengono introdotti principalmente con la dieta; ma anche le ossa fungono da riserva.

CALCIO

• Cofattore in molte reazioni enzimatiche

• 2° messaggero in numerose vie di signaling

• Importante nella trasduzione neurale

• Ruolo nella coagulazione del sangue e nella contrazione muscolare

• Componente della matrice extracellulare di ossa e denti (sottoforma di idrossiapatite)

FOSFATO

• Componente della matrice extracellulare di ossa e denti

• Essenziale per i processi metabolici, inclusa la formazione di ATP

• Importante per la fosforilazione e la defosforilazione di proteine

• Componente dei fosfolipidi e degli acidi nucleici

• Tampone nel plasma e nelle cellule

Calcemia e regolazione ormonale

Ca2+: il 99% è immagazzinato nelle ossa; l’1% nel LIC (immagazzinato nel reticolo

endoplasmatico); lo 0,1% nel LEC.

(Ca2+) plasmatica è 10 mg/Dl o 2,5 mM.

(Ca2+) libero intracellulare è 100 mM.  le concetrazioni di calcio vengono mantenute in un range

ristretto da ormoni.

Ipocalcemia (aumento eccitabilità delle cellule): < 8,5 mg/Dl

Ipercalcemia: (diminuzione eccitabilità delle cellule): > 10,5 mg/Dl

Gli ormoni Ipercalcemizzanti sono: ormone paratiroideo o paratormone (PTH) – 1,25

diidrossivitamina D.  gli organi bersaglio sono l’intestino e il rene.

Ipocalcemizzante: calcitonina.

PARATORMONE

É un ormone peptidico di 84 aa, sintetizzato dalle ghiandole paratiroidi. Ha un’emivita di 5 minuti.

Le ghiandole paratiroidi hanno recettori di membrana per il Ca2+ (CaSR).

Stimolo per la Secrezione

Ipocalcemia (piccole variazioni), infatti, quando la

concentrazione plasmatica di Ca2+ diminuisce, il Ca2+

si slega dal recettore, quindi si attiva e aumenta

l’espressione genica e la secrezione di PTH.

Stimoli Inibenti

Ipercalcemia: il legame del Ca2+ al recettore CaSR attiva una proteina G, che porta all’inibizione

del rilascio di PTH.

1,25 diidrossivitamina D o Calcitriolo (forma attiva della vitamina D): nel rene il PTH aumenta la

produzione di calcitriolo, che con un feedback negativo inibisce l’espressione genica del PTH.

Recettore del Paratormone

Si trova nei tubuli prossimali e distali del rene e sugli osteoblasti dell’osso.

Azione Ipercalcemizzante Paratormone

• Stimola il riassorbimento osseo di Ca2+ e Pi

• Aumenta il riassorbimento renale di Ca2+ ed escrezione di Pi

• Stimola la produzione di calcitriolo che aumenta il riassorbimento intestinale e facilita il

riassorbimento osseo.

1,25 Diidrossivitamina D (forma attiva della vitamina D)

vitamina D: è un proormone che può essere trasformato in 1,25 diidrossivitamina D attraverso 2

reazioni di idrossilazione successive (nel fegato e nei tubuli prossimali del rene  grazie all’enzima

1Alfa-Idrossilasi), oppure viene assunta con la dieta.

É legata a Binding Protein e ha un’emivita di ore.

Trascrizione dell’Enzima Renale 1-Alfa-Idrossilasi

Inibita dalla 1,25 diidrossivitamina D e da elevata

(Ca2+) plasmatica.

Aumentata da bassa (Ca2+) plasmatica e PTH.

Ha un recettore nucleare.

Organi bersaglio: piccolo intestino, osso, rene,

ghiandole paratiroidi.

Azioni veloci assorbimento di Ca2+ dal duodeno

Azioni lentre aumento dell’espressione genica

Azione PTH

Gli Osteoblasti hanno recettori per il PTH, perchè queste cellule esprimono fattori che inducono il

differenziamento degli osteoclasti e ne attivano le funzioni degli osteoclasti.

• M-CSF: fattore di stimolazione delle colonie di monociti

• RANKL: osteoclastogenesi

Osteoclasti: la membrana rivolta verso l’osso secerne enzimi idrolitici e Hcl, creando un ambiente

acido affinchè i cristalli calcificati si dissolvano e vengano rilasciati nel sangue Ca2+ e Pi.

Dopo settimane, gli osteoblasti inviano un altro segnale (OPG: osteoprotegerina), che inibisce

l’attività dell’osteoclasto.

Gli osteoblasti migrano nell’area libera e formano osteoide, e intrappolati diventano osteociti.

Quindi, abbiamo il recettore PTH sugli osteoblasti PTH attiva gli osteoclasti indirettamente.

Nell’uomo la somministrazione intermittente di PTH  sopravvivenza degli osteoblasti e le funzioni

anaboliche dell’osso.

Elevati livelli per periodi prolungati  spostano l’equilibrio verso una maggiore attivazione degli

osteoclasti e quindi maggiore osteolisi.

REGOLAZIONE AD OPERA DI ORMONI STEROIDEI DELLE GONADI E DEL

SURRENE

17-Beta Estradiolo ha effetti anabolici sull’osso e stimola l’assorbimento intestinale di Ca2+.

Gli estrogeni, infatti, promuovono:

• Sopravvivenza degli osteoblasti

• Apoptosi degli osteoclasti

osteogenesi

Nelle donne in menopausa c’è carenza di estrogeni:

• 5 anni di rapida perdita ossea

• Poi perdita ossea più lenta che causa ipocalcemia, e quindi iperparatiroidismo e ulteriore

perdita di Ca2+ dall’osso.

ANDROGENI hanno effetti anabolici sull’osso, soprattutto ad opera dela conversione periferica del

testosterone 17-Beta estradiolo.

CORTISOLO ha effetto catabolico sull’osso: eliminazione renale di Ca2+ e inibisce l’assorbimento

intestinale. CALCITONINA (Ipocalcmizzante)

É un ormone peptidico di 32 aa, sintetizzato dalle cellule C (parafollicolari) della tiroide.

Stimolo Secrezione

Ipercalcemia (grazie al legame del Ca2+ con il recettore CaSR, recettore sensibile al calcio).

Organi Bersaglio

Osso – Rene

Esercizio Acuto

L’esercizio fisico aumenta la formazione ossea  maggiore assorbimento intestinale, minore

escrezione renale e livello più elevato di PTH.

L’immobilizzazione promuove il riassorbimento osseo e in questi periodi il PTH diminuisce. Per

quanto riguarda il PTH:

L’esercizio di moderata intensità: (50% VO2max)  non sembra influire sulle concentrazioni di PTH.

L’esercizio di lunga durata e intensità vigorosa  aumenta la concentrazione plasmatica di PTH.

Il PTH ha effetti anabolici e catabolici sull’osso:

• Rilascio Intermittente: aumenta massa ossea

• Rilascio Continuo: stimola perdita ossea e diminuisce massa ossea.

Effetti Ormoni sull’Osso ed Allenamento

L’esercizio di forza o aerobico ad elevate intensità e/o volume stimola il rilascio di ormoni anabolici

che hanno effetti positivi sull’osso.

La risposta ormonale è maggiore in sessioni di esercizio di contro resistenza con grandi volumi di

allenamento (> intensità con < ripetizioni).

ALLENAMENTO ECCESSIVO perdita di peso, ridotto intake calorico e aumento di cortisolo

maggiore rilascio continuo di PTH – diminuzione rilascio di calcitonina con elevata (Ca2+)

plasmatica indotta dall’esercizio – soppressione degli ormoni ipotalamici-ipofisari.

Protocollo Esercizio Osteoporosi (ACSM)

Frequenza: 3/5 giorni/sett esercizio aerobico – 2/3 giorni/sett esercizio di forza.

Intentistà: esercizio aerobico moderata-vigorosa; esercizio di forza fino a 90% di 1RM.

Durata: 30-60 minuti ogni sessione

É molto importante svolgere almeno 2 giorni di riposo fra le sessioni.

Importanza elevata intensità e minore durata dell’esercizio.

IL DANNO AL SNP (Sistema Nervoso Periferico)

Una lesione al SNP ha buone probabilità di recupero (in quanto ha delle capacità rigenerative

fenomenali).

Tipologia di danno

Abbiamo danni lievie danni via via sempre più gravi. Si possono raggruppare principalmente in 3

categorie:

Neuroaprassia: questo danno avviene per compressioni prolungate del nervo. É quindi un

1. danno da compressione.

Blocco di conduzione nervosa dovuto ad una lesione compressiva della guaina mielinica che

circonda il nervo (gli assoni restano integri).

I tempi di recupero del nervo e, quindi, della funzione muscolare, di questa tipologia di

danno vanno dalle 4 alle 12 settimane in base alla lunghezza del tratto lesionato (il tempo

necessario alla mielina per riorganizzarsi).

Assonotmesi: anche questa è una compressione, ma molto più intensa, è uno

2. schiacciamento.

Si ha quindi una perdita di continuità della sola componente assonale del nervo. La mielina

rimane iintegra o comunque poco danneggiata.

Quindi, il vantaggio è che abbiamo la guaina mielinica come guida e quindi un’elevata

possibilità di recupero funzionale.

La rigenerazione è di 1mm/giorno.

Neurotmesi: interruzione completa del nervo dovuta ad un taglio netto e localizzato, oppure

3. ad un’avulsione, uno strappo in pratica (è un problema più grave).

Queste lesioni traumatiche riguardano soggetti giovani-adulti principalmente tra i 20 e i 40 anni.

Sede: oltre l’80% delle lesioni interessa gli arti superiori.

Nervo: 63% dei casi nervi periferici  nervo ulnare e peroneo; 36% plesso brachiale e radici

cervicali.

Cause: 50% incidenti stradali ; 15% incidenti nei luoghi di lavoro ; 15% iatrogene chirurgiche, >

procedure ortopediche.

Terapia: il 50-60% di queste lesioni viene trattato chirurgicamente (microchirurgia o innesto

autologo).

Quindi, il danno è più grave man mano che interessa un numero > di strutture che compongono il

nervo (assone, guaina, vasi sanguigni, endonervio, perinervio, epinervio). E comunque la gravità del

danno è in relazione alla dimensione della lesione.

Il trattamento chirurgico standard delle lesioni nervose con perdita di sostanza (Neurotmesi), è

l’innesto nervoso autologo (autotrapianto).

Si prelega un nervo poco importante dal punto di vista

funzionale, in genere il Nervo Surale - che è un nervo

principalmente sensitivo responsabile della sensibilità di una

piccola zona cutanea della gamba (parte posteriore del

polpaccio) - per innestarlo dove vi è la lesione del nervo

periferico.

Ricevuto il danno, la parte distale degli assoni non funziona,

sono degenerati. Quindi, c’è una perdita di innervazione del

muscolo.

La Denervazione può essere:

• Completa interessa tutti gli assoni che, se tutto va bene, torneranno sul muscolo e lo

reinnerveranno.

• Parziale alcuni assoni si salvano ed emettono delle collaterali andando ad innervare l’area

che ha perso l’innervazione (fenomeno dello Sprouting).

Il Recupero Funzionale della Lesione Nervosa Periferica è composto da 2 fasi distinte:

Rigenerazione del nervo (ha una doppia componente: motoneurone e neurone sensitivo):

1. cioè dal punto di lesione, l’assone comincia a rigenerare verso valle e ci vorrà un pò di

tempo (1mm/giorno) affinchè arrivi nuovamente ad innervare il target.

Re-innervazione del Traget (muscoli, cute ecc.): il nervo deve generare nuovamente le

2. sinapsi

USA: > 200000 casi/anno. Solo il 10% di questi recupera completamente la funzione periferica.

1)RIGENERAZIONE DEL NERVO:

Deve seguire il pathway (percorso) del segmento distale, altrimenti si forma un neurinoma.

É un processo lento (1mm/giorno).

Richiede la presenza di molecole Growth-Promoting (segnali che promuovono la crescita e

guidano il nervo nella giusta direzione) lungo tutto il pathway.

Queste molecole (Growth-Promoting) che danno questo “supporto trofico” smettono di essere

espresse se il nervo non rigenera abbastanza rapidamente.  questo sembra essere il fattore limitante

della rigenerazione, cioè la lentezza della rigenerazione fa si che questa possa arrestarsi.

Quindi, aumentare la velocità di rigenerazione rappresenta uno strumento terapeutico efficace.

Esperimento sui roditori (con lesione del nervo sciatico) effetto di ES e Attività Motoria

É stato dimostrato che l’attività motoria può promuovere la rigenerazione di un nervo. In questo

senso i roditori sono stati sottoposti ad una camminata su tradmill alla velocità di 5m/min; e si è

visto che la velocità di rigenerazione dopo 2 settimane triplica (3mm/giorno).

Ovviamente sempre tenendo conto del tipo di lesione e del distretto da sottoporre al programma di

esercizio.

1 sola seduta di ES raddoppia la velocità di rigenerazione (2mm/giorno). Inoltre, è stato dimostrato

che nei ratti trattati con ES acuta in associazione all’esercizio su treadmill  si è avuta la

rigenerazione di un maggior numero di assoni rispetto al gruppo di controllo e anche rispetto a quelli

trattati con sola ES o solo esercizio.

É stato dimostrato che l’effetto dipende dall’attività elettrica dei motoneuroni

Si è visto che la rigenerazione dell’assone motorio e sensitivo è migliorata con appena 1h di

stimolazione continua acuta del tratto prossimale di un nervo lesionato.

Bloccando la propagazione dei PA nel nervo prossimale verso i corpi cellulari di questi neuroni,

iniettando la Tetrodotossina (bloccante dei canali del Na+ voltaggio dipendenti) nel nervo

prossimale, si è notato che si è avuta una perdita completa del miglioramento indotto dall’ES.

Questo significa che durante l’esercizio su treadmill, i motoneuroni con assone lesionato sono

comunque eccitabili.

Che altro sappiamo?

Richiede la presenza di molecole Growth-Promoting lungo tutto il pathaway.

Quali sono queste molecole?

Quello più implicato è BDNF fattore di crescita derivato dal cervello. Appartiene alla famiglia delle

Neurotrofine e lega il recettore tirosin-chinasico B (TrKB).

Il gene di BDNF è espresso in tutto il circuito sensitivo-motorio.

É trasportato sia per via retrograda (se è prodotto dal muscolo viene captato dal motoneurone) che

anterograda (se è prodotto dal motoneurone viene trasportato verso il muscolo) a seconda del luogo

di produzione.

L’espressione è proporzionale all’attività (attività-dipendente).

Evidenze Sperimentali

blu animale sottoposto ad ex su tradmill

rosso animale di controllo

Allora, per capire se è proprio BDNF la sostanza implicata

nella ricrescita degli assoni è stato fatto questo esperimento.

3)Nell’animale sottoposto ad ex su treadmill la velocità di

rigenerazione triplica.

1)In animali “Knock out” selettivi e cioè in cui si spegne

l’attività del gene di BDNF sia nei motoneuroni che nelle

cellule di Schwann, il nervo non rigenera neanche con

l’esercizio.

2)In animali “Knock out” selettivi per il BDNF solo nelle cellule di Schwann, se sottoposti ad

esercizio in nervo rigenera.  cosa significa?

Che le cellule di Schwann producono o meno BDNF, il nervo rigenera perchè trova i suoi recettori

sul cono di accrescimento. Ma il BDNF prodotto dalle cellule di Schwann è importante perchè

agisce come guida. Altrimenti il nervo potrebbe non rigenerare nella direzione giusta.

Ed è stato anche dimostrato che l’attività elettrica dell’ES o del Treadmill non aumenta solo

l’espressione di BDNF, ma anche del suo recettore. Infatti, il trattamento di un nervo danneggiato

con agonisti per TrKB promuove la rigenerazione del nervo.

Quindi, in conclusione, nei topi mutanti incapaci di esprimere BDNF o TrKB specificatamente nei

motoneuroni, l’effetto dell’ES o dell’ex è completamento perso.

Inoltre, le cellule di Schwann trasformate (in seguito a lesione del nervo perdono la mielina) del

segmento distale (cioè che stanno a valle della lesione), aumentano l’espressione di BDNF. Una

volta che l’assone rigenerante prende contatto con la cellula di Schwann,  l’espressione di BDNF

crolla e torna a valori fisiologici  e la cellula comincia a produrre nuova mielina, si riavvolge

attorno all’assone.

E le sue veci saranno prese dalle cellule di Schwann che si trovano più a valle, in modo da

proseguire l’allungamento.

Quindi, in conclusione:

L’espressione di BDNF e del suo recettore TrKB aumenta transientemente nei motoneuroni e

neuroni sensitivi nei primi giorni che seguono una lesione del nervo.

ES e Treadmill aumentano l’espressione di BDNF nei motoneuroni.

Il BDNF secreto dalle cellule di Schwann e dai coni di crescita degli assoni rigenerati si lega ai

TrKB degli stessi assoni per promuovere la rigenerazione del nervo.

Effetto Esercizio e Ormoni Steroidei

Ma le cose sono differenti tra maschi e femmine:

1)L’ex slow continuo di 1h ha effetto solo sui maschi

2)L’ex fast intermittente ha effetto solo sulle donne; perchè? Ci si è accorti che l’esercizio slow

continuo aumenta il testosterone sierico nei maschi e che l’ex fast intermittente diminuisce la

conversione di testosterone ad estradiolo nelle femmine, perchè blocca l’enzima Aromatasi che

catalizza la conversione.

3)Con l’assunzione di Flutamide (bloccante dei recettori del testosterone), si ha inibizione della

rigenerazione sia nei maschi che nelle femmine.

Dunque, da questo si è capito che la rigenerazione ha a che fare con l’attività degli androgeni sia nei

maschi che nelle femmine (seppure mediante meccanismi differenti).

Con quale modalità l’attività motoria controlla l’espressione di BDNF?

Un unico gene del BDNF produce, a seconda del tessuto di riferimento, ben 17 diversi mRNA

codificanti la stessa proteina.  questi sono prodotti da un unico gene per varianti di splicing.

Il gene di BDNF ha 3 promotori in 3 esoni diversi (I, IV, VI), che dipendono dall’attività, quindi

sono modulati in maniera diversa.

L’attività motoria può influenzare la rigenerazione dell’assone in 3 modi diversi, incidendo su questi

3 promotori diversi:

Aumentando il signaling del recettore degli androgeni .

1) Allora, i dati supportano l’idea che questo sia realizzato in 2 modi:

• 1 a: Riducendo l’attività dell’Aromatasi (aumentando così il testosterone). Questo si

verifica principalmente nei topi femmina in seguito ad un ex intermittente ad alta

velocità (+ di 20 m/min).

• 1 b: Aumentando l’attività della Alfa-reduttasi (aumentando così la conversione del

testosterone a diidrotestosterone  l’endrogeno primario che media gli effetti biologici

a valle, che determinano una migliore rigenerazione dell’assone. Questo si verifica

principalmente nei topi maschi in seguito ad un esercizio continuo su treadmill ad

una velocità minima di 10 m/min.

DTH e Testosterone legano il loro recettore e aumentano l’espressione di BDNF

mediante l’attivazione del promotore sull’esone VI.

Aumentando l’espressione di una proteina CREB : legante l’elemento di risposta cAMP

2) (sensore del segnale di Ca2+).

E cioè: il Ca2+ attiva cAMP si lega a CREB attivandola  CREB è un fattore di trascrizione

cellulare, quindi entra nel nucleo e si lega al promotore sull’esone IV del gene di BDNF

aumentando la trascrizione di BDNF.

Aumentando l’espressione del gene SOX-11 : l’attivazione di SOX-11 dell’esone I del gene

3) di BDNF aumenta la trascrizione di BDNF.

Ricapitolando:

Se si riescono ad attivare i motoneuroni lesionati, questi rispondono aumentando la velocità di

rigenerazione.  si ha maggiore probabilità di successo della reinnervazione del muscolo e quindi del

recupero funzionale.

2)REINNERVAZIONE DEL TARGET:

Cambiamenti nella Sintesi e Distribuzione dei Recettori nACH nel Muscolo Scheletrico di

ratto in seguito a Denervazione

Nei muscoli fetali: gli mRNA delle subunità del recettore dell’Ach sono espressi in nuclei lungo

tutta la lunghezza della iofibra; i recettori embrionali si trovano distribuiti sull’intera superficie della

miofibra e pochi sono accumulati nel sito di innervazione (sotto il bottone presinaptico)

Nei muscoli adulti: gli mRNA delle subunità del recettore dell’ACH sono espressi solo nei nuclei

direttamente sotto la placca, tutti gli altri sono spenti; i recettori adulti si trovano localizzati sotto il

bottone sinaptico  clusterizzazione  raggruppamento dei recettori.

Un muscolo adulto denervato: va incontro ad una serie di modificazioni che portano ad Atrofia e

disorganizzazione sinaptica.

Gli mRNA delle subunità adulte del recettore dell’Ach sono espressi in nuclei direttamente sotto la

placca; tutti gli altri nuclei esprimono mRNA delle subunità fetali.

I recettori embrinali si trovano lungo tutta la superficie della miofibra, compresa la membrana

postsinaptica; i recettori adulti sono localizzati solo nella regione sotto la placca.

Se i muscoli denervati vengono stimolati direttamente (ES)  l’espressione dei recettori dell’Ach è

simile a quella delle miofibre innervate. Infatti,, l’ES provvede all’attività elettrica come faceva la

sinapsi e, quindi, mantiene la fibra tonica  non va in atrofia e non si ha disorganizzazione sinaptica.

La sintesi del recettore dell’Ach è controllata dal

Ca2+ e da fattori nervosi.

Nelle regioni extrasinaptiche di una fibra

muscolare scheletrica, il Ca2+ che entra

attraverso i canali voltaggio-dipendenti, attiva la

PKC  fosforila la Miogenina (fattore di

trascrizione che induce l’espressione dei geni che

codificano per le subunità fetali dei recettori

dell’Ach) inibendone l’attività.

Nelle regioni subsinaptiche  dai terminali nervosi

viene rilasciata Neuregulina  interagisce con i

recettori ERB-B2 e ERB-B3  questo attiva una

via intracellulare (PI 3 chinasi e RAS/MAP

chinasi)  porta all’espressione delle subunità adulte del recettore dell’Ach.

Dal punto di vista Nervoso

Gli assoni devono rigenerare l’ultima parte affinchè tutti questi meccanismi si realizzino. Ma gli

assoni hanno velocità di rigenerazione diverse tra loro.

Gli assoni più veloci:

• Arrivano sul muscolo

• Formano le sinapsi

• Ed emettono collaterali (fenomeno dello Sprouting assonale) per cercare di innervare le

cellule muscolari senza innervazione

Questo fenomeno (dello Sprouting assonale) crea delle grandi unità motorie (più grandi di quelle

originarie) e che non sono stabili.

Man mano che arriveranno gli altri assoni, quelli presenti ritirano alcune collaterali per cercare di

avere un territorio di innervazione più piccolo e più simile a quello originario. Ma c’è un periodo,

che dura mesi, in cui le cellule muscolari si trovano ad essere innervate da più di un assone. 

Polinnervazione; le fibre fanno parte di più unità motorie ed entrano in attività con una probabilità

doppia rispetto a quelle mono-innervate (questa situazione non è per niente stabile).

La formazione delle nuove sinapsi (quindi nuove unità motorie) avviene attraverso il fenomeno

dello Sprouting Assonale  un meccanismo indotto da segnali rilasciati dal muscolo denervato 

questi segnali sono i fattori neurotrofici rilasciati dal muscolo striato:

• NGF (prodotto dal fuso neuromuscolare)

• NT-3, NT-4, BDNF

• IGF-1; IGF-2

• GDNF

• CNTF (fattore neurotrofico ciliare, prodotto dalle cellule di Schwann)

• CITOCHINE (IL-4/6)

• TGF-Beta2

A cosa servono?

1)Sopravvivenza neuronale

2)Accrescimento nervo intramuscolare (dipende da BDNF)

3)Metabolismo muscolare

4)Rigenerazione dal danno muscolare (attivazione cellule satelliti da parte di IGF-1)

Problema da risolvere.

Quale di questi fattori è coinvolto in:

Innervazione muscolare? – Plasticità sinaptica funzionale? – Plasticità sinaptica strutturale?

BDNF

Espressione cerebrale  è responsabile dello sprouting dei neuroni e la sua espressione dipende

dall’attività.

É trasportato sia per via retrograda che aterograda. É espresso in tutto il circuito sensitivo-motorio.

1° domanda: l’espressione muscolare di BDNF dipende dall’attività?

Esperimento sui ratti

Corsa su treadmill partendo da velocità 0, poi incrementata fino a 27 m/min.

1 giorno per 30 minuti.

Durata totale 1h di cui 5 min di ex e 5 min di riposo Da 0 a 6h dall’ex: nessun incremento

24 h dopo l’ex: il valore era triplicato

48h dopo l’ex: ancora triplicato, ma inizia

a calare

72h dopo l’ex: tornava ai livelli basali

Quindi, l’espressione muscolare di BDNF aumenta anche in seguito a singolo training, dopo una

certa latenza. (Nel ratto).

Nell’uomo, succede esattamente la stessa cosa, i valori cominciano a crescere prima, tra le 6 e le 8h,

e ci vogliono 3 giorni affinchè ritorni a livelli basali.

A cosa serve?

Nel cervello: accrescimento assonale – innervazione – sprouting – neurogenesi.  BDNF lega i suoi

recettori, viene endocitato ed attiva vie chinasiche interne diverse.

L’attività muscolare influenza l’innervazione muscolare attraverso l’espressione di BDNF?

In età adulta l’innervazione muscolare è molto stabile, ma non durante i processi di reinnervazione

muscolare (a causa della polinnervazione).

Tramite procedure e misurazioni del potenziale postsinaptico eccitatorio di un muscolo soleo (di

ratto) denervato, è possibile stabilire se le cellule di quel muscolo sono mono o poli-innervate.

Quindi, Esperimento sui Ratti:

sono stati sottoposti ad una corsa su tradmill, dopo 4

giorni dalla lesione del nervo.

A 7 giorni (solo 3 giorni di ex): la % di

polinnervazione è la stessa del gruppo di controllo.

A 10 giorni: è quasi del 40%.

Se smetto l’ex, dopo soli 5 giorni i valori tornano

uguali a quelli del gruppo di controllo.

Quindi, senza dubbio l’attività muscolare è responsabile del fenomeno di Sprouting, non solo nel

cervello, ma anche nel muscolo. Attraverso l’espressione di BDNF?

Per capire se è BDNF, anzi più in generale, un fattore di crescita responsabile di questo effetto:

dopo 10 giorni dalla lesione (e cioè quando la differenza tra i 2 gruppi era maggiore) ai

- topi che corrono viene somministrato ARRY (bloccante dei fattori di crescita)  la % di

poli-innervazione ritorna al valore del gruppo di controllo.

Cosa significa la Poli-innervazione durante la riabilitazione muscolare?

• processo di re-innervazione più rapido?

• Maggiore estensione del territorio innervato?

bisogna ricorrere alle registrazioni della forza muscolare; se si contrae con poca forza vuol dire che

l’estensione del territorio innervato è limitata.

STIMOLANDO DIRETTAMENTE IL MUSCOLO: (a 10 giorni dalla lesione del nervo).

• La forza registrata in entrambi i gruppi è solo il 45-60% rispetto a quella di un muscolo

normale.

STIMOLANDO IL NERVO:

• La forza espressa è maggiore nel gruppo dei Runner (esprimono il 20% in più di forza

rispetto al gruppo di controllo).

Quindi, la polinnervazione significa: maggiore estensione del territorio innervato:

Del 00% dopo soli 3 giorni di ex

Dell’80% nel gruppo di controllo

Quindi, l’attività motoria deve iniziare quando inizia la re-innervazione e deve proseguire finchè

non si ottiene il 100% di innervazione perchè interrompendola prima si ha la perdita completa del

miglioramento.

In conclusione:

L’attività Muscolare Intensa

Influenza la rigenerazione muscolare inducendo una forte plasticità strutturale nei terminali neuro-

motori. Questo effetto è rapido e reversibile. Maggiore efficacia sinaptica riducendo la fatica

sinaptica. L’attività muscolare influenza la reinnervazione attraverso l’espressione muscolare di

BDNF  lega il recettore TrK-B  espresso a livello dei terminali nervosi (non muscolo).

Ma quale attività muscolare provoca questi effetti?

Il tipo di attività è fondamentale.

Ex Fast Intermittente 1h di ex con aternanza di 5 min di lavoro e 5 min di riposo.

Fast perchè probabilmente c’è una soglia sotto la quale non si ha l’espressione di BDNF o altri

fattori di crescita. METABOLISMO E SPESA ENERGETICA

Termodinamica Cellulare

Requisiti essenziali per preservare l’attività cellulare. Una cellula per poter funzionare ha bisogno

di: • Ossigeno: risorsa infinita e sempre disponibile; non immagazzinato all’interno

dell’organismo

• Substrati Energetici: garantire energia continuamente per mantenere le funzioni vitali.

Introdurre energia (alimentazione) – creare molecole di riserva.

Cos’è l’energia?

Si definisce come la Capacità di un sistema di compiere un lavoro.

ENERGIA=LAVORO Per la definizione Termodinamica 2 leggi fondamentali:

1. Prima legge : conservazione della massa. “L’energia di un sistema termodinamico non si crea

nè si distrugge, ma si trasforma, passando da una forma all’altra”.

2. Seconda legge : Entropia. “Qualsiasi processo naturale evolve spontaneamente nella

direzione che comporta un aumento del disordine” (entropia) ovvero grado di disordine di un

sistema.

Inoltre, l’organismo vivente è un sistema termodinamico aperto e organizzato.

Il “Paradosso Termodinamico”: i sistemi viventi rappresentano un vero paradosso e una sfida alle

leggi della termodinamica, soprattutto alla 2°.

La cellula ha evoluto dei sistemi omeostatici per fronteggiare l’entropia imposta dall’universo e,

mantenere l’ordine di un sistema è possibile solo investendo grandi quantità di energia.

Quindi, è necessario utilizzare Substrati Energetici stando al 1° principio della termodinamica,

l’energia potenziale dei substrati energetici viene trasformata in un’altra fonte di energia  ATP.

L’insieme delle trasformazioni energetiche che occorrono nel nostro organismo per trasformare

l’energia chimica contenuta nei legami dei macronutrienti è denominata: Metabolismo.

Allora, il metabolismo si divide in 2 insiemi di processi antitetici:

• Anabolismo: insieme delle reazioni che portano alla formazione di ateriale cellulare

(crescita e riproduzione delle cellule), ovvero produce molecole complesse a partire da

molecole più semplici. Termodinamicamente Sfavorito.

• Catabolismo: insieme delle reazioni di demolizione (ossidazione) di nutrienti forniti

dall’esterno, comporta cioè la degradazione di molecole complesse in molecole più semplici.

Importante per il lavoro muscolare. Termodinamicamente Favorito e da questo scaturisce la

formazione di ATP.

Infatti, l’energia degli alimenti non viene trasferita direttamente alle cellule per compiere lavoro, ma

viene immagazzinata sottoforma di ATP (Adenosina Trifosfato).

Questa è una molecola ad “alta energia” poichè la probabilità di rilascio di un Pi, con conseguente

trasferimento di energia, risulta molto elevata.

PROBLEMA: Le cellule accumulano piccoli quantitativi di ATP e devono continuamente

risintetizzarlo alla sua stessa velocità di consumo per far fronte al fabbisogno di energia giornaliera.

Contenuto ATP muscolo scheletrico 6 mmol/Kg

Contenuto ATP totale circa 100 grammi

ATP bruciato circa 40 KG al giorno e circa 70 kg giorno (competizione)

SOLUZIONE: questa molecola può essere risintetizzata dal precursore ADP in 3 modi:

1. Fosfageni Muscolari (Anaerobiosi Alattacida)

2. Respirazione Cellulare Anaerobica Lattacida (consumo di O2 e produzione di CO2,

aumenta la ventilazione/min)

3. Respirazione Cellulare Aerobica

1)Un immediata resintesi di ATP deriva direttamente dalla scissione ANAEROBICA di un fosfato da

Fosfocreatina (PCr).

una molecola denominata Come l’ATP, costituisce un’altra molecola ad

alta energia immagazzinata nelle fibrocellule muscolari pronta a donare il proprio fosfato.

L’utilizzo di PCr si verifica a circa 1-2 sec dall’inizio

della contrazione muscolare massimale e si esaurisce

completamente in circa 15-30 sec.

ATP-PCr  energia immediata ma limitata nel tempo.

I fosfageni muscolari permettono una resintesi di ATP

immediata e costituiscono il sistema di energia

predominante in tutti gli esercizi esplosivi (durata max

10 sec).

2) Il processo attraverso il quale è possibile il trasferimento dell’energia chimica contenuta nei

Respirazione Cellulare.

macronutrienti alla molecola di ATP è denominato

• Anaerobica: avviene in assenza di O2 e cioè la Glicolisi Anaerobica (meccanismo

metabolico che rifornisc ATP in condizioni di Anaerobiosi).

• Aerobica: avviene in presenza di O2

Tra i macronutrienti (carboidrati, lipidi, proteine) solo i carboidrati sono utilizzabili per risintetizzare

ATP in anaerobiosi.

Il muscolo scheletrico può produrre energia sia aerobicamente che anaerobicamente; il cuore invece

ha minima capacità anaerobica e il cervello ha solo capacità aerobica.

Inoltre, il muscolo scheletrico può utilizzare tutti i macronutrienti per produrre energia tramite il

processo di respirazione cellulare  substrati immediatamente utilizzabili: glucosio, acidi grassi

liberi, aa (che però non sono utilizzati durante l’attività giornaliera per la produzione di energia.

Sono l’ultima frontiera).

Glucosio, AGL, aa, hanno un intermedio in comune: per essere utilizzati verranno catabolizzati per

formare Acetil-CoA.

Da dove li prendo? Dai macronutrienti introdotti con la dieta, mediante l’utilizzo di sistemi

omeostatici, che permettono di formare riserve: glicogeno epatico – glicogeno muscolare – tessuto

adiposo bianco (trigliceridi).

Turnover Carburante Metabolico a riposo, (in condizioni basali) si utilizza:

41-67% Lipidi

33-42% Carboidrati  Spesa Energetica Giornaliera

15-17% Proteine

Turnover Carburante Metabolico durante l’Esercizio Fisico: non esiste un metabolismo elettivo

associato ad un determinato sport.

L’utilizzo relativo delle varie risorse energetiche è intimamente correlato al tipo, durata e intensità

dell’esercizio effettuato. In generale:

• Minore Intensità e Maggiore Durata sarà > il contributo lipidico

• Maggiore Intensità e Minore Durata sarà > il contributo dei carboidrati

Continuum Energetico

Qualsiasi esercizio prendiamo in considerazione non si avrà mai l’uso esclusivo di un solo pathway

di resintesi dell’ATP e questo concetto si traduce in continuum energetico.

Es. In un esercizio minore intensità e maggiore durata  vengono utilizzati principalmente i lipidi.

Ma anche il glicogeno epatico, perchè: “i grassi bruciano al calore degli zuccheri”, e cioè, se voglio

utilizzare lipidi è necessario glucosio.  la Beta-ossidazione produce Acettil-CoA  per poter essere

utilizzato deve entrare nel ciclo di krebs (che inizia con ossalacetato che deriva dal piruvato).

Quindi, per far si che il ciclo di Krebs funzioni ha bisogno di glucosio.

L’intensità dell’esercizio è direttamente proporzionale al consumo di Ossigeno.

Il parametro più utilizzato per identificare l’intensità di esercizio è il VO2max (massimo consumo di

ossigeno). Ovvero, quantità massima di O2 espressa in litri, che può essere: trasportata, captata,

utilizzata dall’organismo per la resintesi di ATP; rappresenta quantitativamente la capacità massima

di un individuo di produrre energia dal sistema ossidativo aerobico.

Se prendo un soggetto e gli faccio fare

un task incrementale su treadmill; vado a

misurare il Consumo di O2 espresso

come L/min.

É noto che c’è un Consumo che è

proporzionale all’intensità di esercizio,

finchè non raggiungo lo Steady State.

Steady State, significa che a

quell’intensità di esercizio, ha raggiunto

la soglia. Quindi diminuzione del

VO2max; se aumenta, il consumo non

aumenta.

Se diminuisce, il consumo diminuisce.

Il parametro VO2max riflette la quantità di O2 a disposizione per la resintesi aerobica di ATP  sia

esercizi aerobici che anaerobici sono spesso descritti in termini di % di VO2max.

Leggiamo il grafico:

ATP-PCr predomina in

esercizi esplosivi (durata <

10 sec).

Glicolisi Anaerobica

Lattacida predomina in

esercizi della durata di 1-2

minuti.

Aerobico predomina in

esercizi che durano più di 2 minuti.

Substrati Energetici di Scelta del Lavoro Muscolare

<50% VO2max (cosa che avviene nella vita di tutti i giorni) la via principale è l’ossidazione

lipidica

>60% VO2max utilizzo del glicogeno muscolare: la velocità di degradazione del glicogeno

muscolare è in funzione lineare alla potenza metabolica.

Tra il 50-80% VO2max si utilizza glucosio. La via principale di utilizzazione del glucosio è

ossidativa.

Durante l’attività giornaliera a bassa intensità viene utilizzato principalmente:

Glicogeno Epatico (150 g) – Glucosio Ematico (5 g).

Stima del VO2max

Spirometria in campo aperto – calorimetria diretta (ma sono degli strumenti costosi e complessi).

Alloea si possono usare delle equazioni, elaborate sulla base di calcoli formulati sulla base dei dati

derivanti da questi test diretti (con un margine di errore del 10%). Vediamo quindi la Formula di

UTH: VO2max= 15,3 x (Hrmax/HR rest)

HR rest = FC a riposo

HR max= FC massima  che è stimata in base all’età:

• Formula di Tanaka: 208 – (0,7 x età in anni)

• Formula di Gellish: 206,9 – (0,67 x età in anni)

Prescrizione dell’esercizio

É possibile stabilire la % di VO2max a cui si deve allenare un determinato soggetto con la:

Formula di Swain che mette in correlazione il VO2max con la FC, così io so che ad una % di

VO2max avrò una determinata % di FC. E la formula è:

%Hrmax = (0,6463 x %VO2max) + 37,182

Applichiamo le Equazioni:

Spesa Energetica a riposo e durante il lavoro muscolare

Volendo agire ad esempio su un paziente che è in sovrappeso, occorre individuare un esercizio fisico

che abbia una determinata spesa energetica in termini di Kcal.

Come misuriamo la spesa energetica?

Oltre che in Kcal, il costo energetico di un’attività può essere espressa anche in:

• Calorie

: calorimetria direttaKcal. CALORIA unità di misura della quantità di calore

:

(simbolo cal), pari a quella necessaria a portare la temperatura di 1g di H2O distillata da

14,5°C a 15,5°C, alla pressione atmosferica normale.

1 Kcal = 1000 cal

1 Kcal = 200 ml di O2

Quindi, 1L di O2 = 5 Kcal; questo vuol dire che conoscendo la % di VO2max che il soggetto

sta utilizzando è possibile conoscere le Kcal bruciate.

Es. VO2max = 4,5 L di O2 x min, quante Kcal sta bruciando:

Peso del paziente 70Kg x 20 (5x4) = 140 Kcal/min

• Equivalenti Metabolici (MET) : il MET rappresenta il costo energetico di un adulto seduto e a

riposo, ed equivale a 3,5 ml x Kg x min di VO2 oppure 1 Kcal x Kg x h.

Il livello di fitness di un soggetto e il costo energetico di una qualsiasi attività può essere

espresso in multipli di MET.

MET VO2max (MET massimi di VO2max) = VO2max/3,5ml x Kg x min.

Per risalire dai MET alle calorie: Kcal/min = (METs x Kg x min x Peso(Kg) / 1000 ml x L) x

5 Kcal x L.

Come misuriamo la Spesa Energetica?

Spirometria in campo aperto  Quoziente Respiratorio

PER Quoziente di Scambio Respiratorio; cioè posso sapere cosa sto bruciando, se lipidi o

carboidrati.

QR = CO2 prodotta / O2 consumato

QR Carboidrati: 6 molecole di CO2 / 6 molecole di O2 = 1

QR Lipidi (hanno tanti carboni e richiedono molto più O2): 16 molecole di CO2 / 23 molecole di O2

per bruciare 16 atomi di carbonio di un acido grasso = 0,7 (prendendo ‘acido palminico C16).

Dai valori del quoziente di scambio respiratorio è possibile stimare l’energia in Kcal prodotta dai

macronutrienti (ossia a quante Kcal equivale bruciare carboidrati, lipidi, proteine)  Fattori di

ATWATER:

• Carboidrati: 4 Kcal x g

• Lipidi: 9 Kcal x g

• Proteine: 4 Kcal x g

In più è possibile stimare l’Efficienza Energetica; cioè quale sarà il substrato che richiede il minor

dispendio di O2 per essere bruciato: Carboidrati (tot CO2 prodotta e tot O2 consumato e per questo

sono gli unici che possono essere utilizzati in anaerobiosi)  Lipidi  Proteine.

Costo Calorico dell’Esercizio

Consumo di O2 in L x 5 (Media Equivalente Calorico RER) = Kcal = Costo Calorico.

Grazie al RER è possibile conoscere quanto si sta bruciando di un substrato. Se il RER tende ad 1 si

bruciano principalmente carboidrati. Se è lontano da 1 allora si bruceranno principalmente lipidi o

aa. VO2 (L) x 5 (Delta Kcal RER) = Kcal Esercizio

Fabbisogno Energetico Giornaliero (in Kcal)

La più ovvia distinzione tra un soggetto attivo ed uno sedentario risiede nel diverso introito calorico.

Ripartizione Bilanciata Kcal Giornaliere (linee guida ACSM):

• Soggetto Sedentario: 10-30% Proteine; 20-35% Lipidi; 45-65% Carboidrati. Un soggetto

sedentario durante l’attivitòà giornaliera tende ad avere un consumo al di sotto del 40% del

VO2max, quindi vorrebbe dire che consuma principalmente lipidi.

Ma perchè i lipidi < dei carboidrati? “i grassi bruciano al calore degli zuccheri”.

• Soggetto Attivo: 10-35% Proteine; 20-35% Lipidi; 59-68% Carboidrati (anche se comunauq

dipenderà dal tipo di attività).

Per avere un corretto utilizzo dei substrati energetici, non basta solo mangiare bene, ma è necessario

fare attività fisica.

Un sedentario sui 26-30 anni deve assumere mediamente 400 Kcal in meno rispetto ad un soggetto

che si allena in maniera moderata (sempre tenendo conto del programma specifico).

Introito Calorico e Composizione Corporea

Per l’identificazione della composizione corporea si utilizza l’Indice di Massa Corporea (BMI):

Ovvero il rapporto tra il peso corporeo (Kg) e l’altezza (in mentri al quadrato).

2

BMI = Peso (Kg) / Altezza (m )

Range di normalità per un soggetto > uguale di 18 anni:

• Tra 18,5 e 24,9 soggetto normopeso

• Tra 25 e 29,9 sovrappeso

L’obesità ha diversi gradi:

I grado 30 - 34,9 (lieve)

II grado 35 – 39,9 (moderata)

III grado > 40 (grave)

BMI medio in Italia: la % di popolazione adulta in sovrappeso è di 35,6% e, inoltre, 1 persona su 10

è obesa (10,4%).

É possibile calcolare la % di massa grassa del soggetto dal BMI?

Si con la Formula di Deurenberg:

% massa grassa: (1,20 x BMI) + (0,23 x età) – (10,8 x (0 se femmina e 1 se maschio) – 5,4

Di conseguenza, conoscendo la % di massa grassa e i Kg del soggetto si conosce anche la % massa

magra.

La Spesa Energetica Totale Giornaliera TDEE (quanto spendiamo in termini di Kcal al giorno)

É tripartita

Metabolismo Basale

1. Effetto Termico del Cibo

2. Dispendio Energetico di Attività, ulteriormente suddiviso in:

3. Termogenesi da ex fisico inteso come ex programmato e volitivo

Termogenesi da attività non associabile all’esercizio fisico

1)Metabolismo Basale

Rappresenta il livello di energia richiesta (numero di Kcal) per sostenere le funzioni vitali di un

individuo: sveglio, supino, in condizioni di totale rilassamento, a digiuno da almeno 8-18 ore, in

condizioni standardizzate di neutralità termica, in assenza di stress.

Il muscolo consuma il 18% del del metabolismo basale.

Ricorda: ogni aumento dell’1% nella % di massa grassa induce un aumento del MB pari a 14,4 Kcal

al giorno.

Dal MB si stima la Spesa Totale Energetica Giornaliera; si moltiplica il MB x PAL (Physical

Activity Level):

2)Effetto Termico del Cibo

Corrisponde all’aumento della spesa energetica associata alla digestione, assorbimento e

immagazzinamento delle macromolecole introdotte con la dieta.

Corrisponde a circa il 10-15% dell spesa totale giornaliera.

3)Effetto Energetico di Attività

É suddiviso in:

Termogenesi da esercizio fisico (EAT), si calcola con il MET

Termogenesi da attività non associabile all’esercizio fisico (NEAT); Kcal bruciate mentre si compie

un’attività fisica giornaliera come parlare, gesticolare ecc.

La NEAT rappresenta il dispendio energetico di tutte le attività fisiche diverse da quelle volitive o

programmate. OBESITA’

Definizione

Viene definita come la “Malattia del Benessere”. Può essere definita come “un accumulo patologico

di riserve eneregetiche nel corpo” che consegue a un periodo prolungato di tempo in cui

l’introduzione di energia è > della spesa energetica.  tale accumulo può portare effetti negativi sulla

salute con una conseguente diminuzione dell’aspettativa di vita.

Classificazione

Obesità = eccessivo accumulo di adiposità, è classificata mediante il calcolo del BMI.

2

BMI: rapporto tra peso totale del corpo e altezza Peso (Kg) / Altezza (m )

Il range di normalità varia tra i 18,5 e 24,9 (normopeso)

Tra 25 e 29,9 (sovrappeso)

Tra 30 e 34,9 (obesità di I grado, lieve)

Tra 35 e 39,9 (obesità di II grado, moderata)

Mentre se è > o uguale di 40 (obesità di II grado, grave)

In Italia il 35,6% della popolazione adulta è in sovrappeso e il 10,4% obesa (1 persona su 10).

L’incidenza dell’obesità di II grado o grave è dello 0,8 – 1% della popolazione (in aumento).

L’OMS l’ha definita una vera e propria pandemia. É ormai un fenomeno sociale e culturale non solo

dei paesi industrializzati, ma anche di molti di quelli in via di sviluppo; quindi riguarda

indistintamente tutte le età e le classi sociali.

Eziopatogenesi

L’obesità è una malattia multifattoriale, è determinata dall’interazione di diversi fattori:

• Fattori genetici

• Fattori fisiologici (alterazioni ormonali)

• Fattori metabolici

• Fattori comportamentali

• Fattori psicosociali

É la risultante della combinazione variabile di 2 elementi:

• Suscettibilità genetica (30-40% dei casi)

• Presenza di fattori ambientali (60-70% dei casi)

Ma il minimo comune denominatore è sempre troppo cibo e poco esercizio.

É generalmente accettato che l’obesità è causata da uno squilibrio tra l’introito calorico giornaliero e

la spesa energetica giornaliera. Questo eccessivo introito calorico, a fronte di una spesa energetica

pressochè nulla, induce un aumento di adiposità.

Questo perchè l’ipotalamo, che regola il peso inducendo o sopprimendo la fame, setta un nuovo set

point calorico più alto. In questo modo il SN viene indotto a provare appetito anche quando le Kcal

necessarie sono già state introdotte.

Come incide l’obesità sul tessuto adiposo?

Innanzitutto il tessuto adiposo può essere diviso in 2 grandi categorie:

• Tessuto Adiposo Bianco cellule a forma di anello con sigillo con una singola goccia lipidica

(adipocita uniloculare); ha funzione di immagazzinamento lipidico.

• Tessuto adiposo Bruno cellule poligonai più piccole, con più gocce lipidiche e più

mitocondri (adipocita multiloculare); ha funzione di isolamento termico.

ETA’ NUMERO DI ADIPOCITI

Appena nati Circa 5 miliardi

1° anno di vita Circa 15 miliardi

Età adulta Circa 30 – 50 miliardi

Sovrappeso - Obesità Circa 75 – 80 miliardi

Gli adipociti possono incrementare le loro dimensioni fino a 10 volte o addirittura aumentare il

numero di cellule per immagazzinare trigliceridi.

Inoltre, esistono 3 principali Pattern di distribuzione dell’adiposità corporea:

1. Fenotipo Androide o Fenotipo Mela: è prevalentemente espresso negli uomini. L’adiposità

si localizza principalmente a livelo di: nuca – spalle – addome (parte superiore del corpo).

Con questo fenotipo la maggioranza del tessuto adiposo è distribuito a livello viscerale, non

a livello sub-cutaneo.

2. Il Fenotipo Ginoide o Fenotipo a Pera: è prevalentemente espresso nelle donne.

L’adiposità si localizza principalmente a livello di: gambe – glutei (parte inferiore del corpo).

Con questo fenotipo la maggioranza del tessuto adiposo è distribuito a livello subcutaneo,

non a livello viscerale.

I depositi adiposi gluteo-femorali (regolati da ormoni steroidei) sono essenziali per la

funzione riproduttiva. Forniscono l’energia per lo sviluppo del feto e durante il periodo di

lattazione.

3. Fenotipo Intermedio: si colloca a metà tra il fenotipo androide e ginoide. L’adiposità è

distribuita sia a livello della parte superiore che inferiore del corpo.

Es. Menopausa (diminuzione estrogeni)  Shifting Fenotipico  ginoide ad androide.

Come incide l’obesità sul tessuto adiposo?...

MOBILIZZAZIONE LIPIDICA E DISTRIBUZIONE ADIPOSITA’:

I depositi di grasso addominali e viscerali (tipici dell’androide), possono essere

mobilizzati più facilmente; questi depositi esprimono principalmente i recettori B-

adrenergici che stimolano la lipolisi. Gli uomini dimagriscono più facilmente.

Quindi, si ha una maggiore mobilizzazione ma a caro prezzo, ovvero un maggiore

rischio di infarto al miocardio, diabete e ipertensione ecc.

I depositi nella parte inferiore del corpo e sotto-cutanei (tipici del ginoide) sono

difficilmente mobilizzati. Questi depositi esprimono principalmente i recettori Alfa-

adrenergici che inibiscono la lipolisi. I maggiori rischi sono quelli psicologici.

Il paradosso dell’Obesità metabolicamente sana

Markers Obesità Metabolicamente sana:

Nel senso che non hanno un aumentato rischio di incorrere nelle patologie cronico-degenerative che

di solito vengono associate all’obesità.

• Grasso sotto-cutaneo

• Assenza di grasso epatico

• Assenza di grasso muscolare

• Circonferenza vita <uguale di 102 cm uomini e <uguale di 88 cm donne

• Pressione sanguigna normale

• Profilo lipidico pasmatico normale

• Glicemia normale

Markers Obesità Metabolicamente a rischio:

• Grasso viscerale

• Presenza di grasso epatico

• Presenza di grasso muscolare

• Circonferenza vita >uguale di 102 cm maschi e >uguale di 88 cm donna

• Pressione sanguigna elevata

• Profilo lipidico plasmatico alterato (aumento LDL e trigliceridi e diminuzione HDL)

• Iperglicemia, che può sfociare in diabete

L’Obesità metabolicamente a rischio è associata a numerose patoligie.

Infarto – ipertensione – aterosclerosi – diabete di tipo II – cancro – asma – osteoartrite.

Ma quali sono i meccanismi che legano questo tipo di obesità a queste patologie?

Il tessuto adiposo come Organo Endocrino:

(cioè produce molecole peculiari per il mantenimento dell’omeostasi di qualsiasi metabolismo).

Adipochine

• Leptina (ormone anoressigeno)

• Adiponectina (unica anti infiammatoria)

• TNF-Alfa

• IL-6 (sia pro che anti infiammatorio)

• Adipsina

• Inibitore dell’attivatore del plasminogeno

• Proteina legante il retinolo 4

• Resistina

• Visfatina

• Apelina

Hubs Evolutivi  Crosstalk Adipo-Immuno-Epatico

600 milioni di anni fa eravamo tutti delle Drosophile (hanno un unico grande organo costituito da

tessuto adiposo, epatico e immunitario. Poi c’è stata una compartizione dei 3 tessuti, ma partendo

dallo stesso Hub Evolutivo si influenzano a vicenda anche nei mammiferi.

É questo il problema dell’obesità metabolicamente attiva.

...il tessuto adiposo come organo endocrino in obesità...

L’incremento di adiposità viscerale e l’inattività fisica inducono dei cambiamenti nel profilo

secretorio del tessuto adiposo e una concomitante infiltrazione di MACRIFAGI

PROINFIAMMATORI (M1). L’ipertrofia e l’iperplasia degli adipociti inducono stress del RER 

porta ad una cascata di eventi che cambiano il profilo secretorio del tessuto adiposo e cioè il tessuto

adiposo reagisce all’accumulo:

• Aumenta la Leptina

• Aumenta la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF-Alfa e IL-6)

• Inibendo, diminuisce la produzione di adiponectina

• Nel tessuto adiposo ci sono dei macrofagi residenti, M2 (anti infiammatori), vengono

shiftati, cioè cambiano fenotipo  M1 (pro infiammatori)

• Aumenta il rilascio di trigliceridi

• Aumenta la concentrazione di acidi grassi liberi, che vengono identificati dalle cellule

immunitarie TLRs come batteri (che hanno lipopolisaccaride) quindi aumenta

l’infiammazione

• In più tutto questo fa si che il tessuto adiposo aumenti la produzione di Chemochine, queste

vanno in circolo e richiamano i macrofagi, che arrivano al tessuto adiposo, si infiltrano e

shiftano nel fenotipo M1.

É un Feedback Positivo  “META INFIAMMAZIONE” (indotta dallo shifting del secretoma degli

adipociti); e se perdura, comporta un aumentato rischio di patologie cronico degenerative. É questa

una lieve infiammazione cronica. Un’infiammazione subdola, quindi il sistema immunitario non la

considera potenzialmente dannosa e non la combatte. Inoltre sarcopenia (vedi diabete).

L’ACSM (American College of Sports Medicine) ci dice: “Exercise in Medicine”, l’attività fisica ha

un effetto pleiotropico.

In condizioni fisiologiche il muscolo scheletrico rappresenta il più grande organo endocrino nel

nostro organismo. Alla pari del tessuto adiposo, il muscolo scheletrico è in grado di secernere

numerose molecole denominate MIOCHINE, la cui espressione è intemamente correlata al grado di

attività muscolare, cioè più il muscolo si contrae e più queste vengono prodotte.

Strategia terapeutica:

Sfruttare il secretoma muscolare attività-dipendente per contrastare gli effetti negativi metabolici ed

infiammatori dell’obesità.

Obiettivi terapeutici:

Diminuzione dell’infiammazione, migliorare il profilo lipidico.

La soluzione è data, appunto da Exercise in Medicine” presentata dall’ACSM.

Effetto dell’Attività Fisica sull’Obesità

Attività Fisica  Contrazione Muscolare  Anti-Infiammazione

Aumenta la contrazione muscolare  e questo induce un aumento del Ca2+ intramuscolare e

diminuzione del glicogeno muscolare (per far fronte alla produzione di ATP), induce rilascio di IL-6

dal muscolo a livelli paradossali (aumento catecolamine e cortisolo)  attivazione di una cascata di

un signaling che passa per l’AMPK:

• Sistema Immunitario: aumenta IL-10 e IL-1RA da parte dei moniciti e dei macrofagi

circolanti.

• Tessuto Adiposo: diminuiscono le dimensioni degli adipociti, aumenta la concentrazione

degli acidi grassi liberi, perchè vengono mobilizzati dal tessuto adiposo  desensitizzazione

dei recettori TLRs, cioè vengono endocitati dai monociti.

Quindi, da un lato abbiamo la risposta anti-infiammatoria del sistema immunitario, dall’altro

abbiamo immunosoppressione di quelle cellule immunitarie che sono pro-infiammatorie.

Inoltre, sempre a livello del tessuto adiposo:

• Diminuzione di M1 residenti

• M2 macrofagi residenti

• Blocca lo shifting degli M2 a M1

Infine, l’attività fisica induce: aumento di produzione di Chemochine dai tessuti periferici (tranne

adiposo)  desinsitizzazione dei recettori di chemiotassi dei macrofagi circolanti.

L’attività fisica in obesità:

Diminuzione del rischio di morte prematura e dell’insorgenza di patologie cronico degenerative.

Linee Guida per la Prescrizione dell’Esercizio in Obesità

Esercizio Aerobico

L’esercizio migliore è risultato essere la Camminata (5-6 MET al giorno).

Intensità si inizia con un’intensità moderata: 40-59% della FC max; si può incrementare dal 60%

fino all’80% della FC max (equivale al 60% del VO2 max).

Durata si consigliano almeno 60 min/giorno da incrementare fino a 90 minuti; questo

significherebbe una spesa energetica settimanale intorno alle 2000/2800 Kcal.

Esercizio di Forza

Deve iniziare dopo almeno 1 mese di esercizio aerobico

Intensità si inizia con 10-15 ripetizioni al 60% di 1 RM; si può incrementare dal 60% fino all’80%

di 1 RM.

Durata 30 minuti totali, con 1 minuot di riposo tra le serie, questo per migliorare la forza del

muscolo scheletrico e mantenere la massa magra durante la perdita di peso.

Esercizi Articolari

Esercizi di stretching passivo

Intensità entro range confortevoli

Durata 10-30 secondi per articolazione per aumentare il range articolare.

DIABETE MELLITO

Definizione

Il termine “diabete” deriva dal greco e tradotto significa letteralmente “sifone attraverso cui passa

l’acqua” (in riferimento alla copiosa produzione di urina che questa patologia comporta

FOLIURIA). Il termine “Mellito” deriva dal latino “Mellitus” e letteralmente significa “dolce come

il miele” (in riferimento al sapore dolce delle urine dei pazienti diabetici causato dalla

GLICOSURIA).

Il diabete mellito (DM) costituisce un gruppo di patologie metaboliche caratterizzate da una

prolungata iperglicemia plasmatica (aumento dei livelli di glucosio plasmatico).

Sintomatologia

Minzione frequente (Poliuria), aumento della sete, aumento della fame (perchè o un deficit di

produzione o un deficit di azione, vuol dire che non si riesce a prendere il glucosio plasmatico e

quindi per risintetizzare l’ATP necessario per la spesa energetica giornaliera si utilizzano i substrati

lipidici).

Complicanze Acute

• Chetoacidosi Diabetica (poichè “i grassi bruciano al calore degli zuccheri”, senza glucosio

l’unica via che l’Acetil CoA ha per poter essere sfruttato per formare ATP è quello dei corpi

chetonici.  riduzione del PH, acidosi 

• Coma Iperglicemico

• Morte Improvvisa

Complicanze Croniche

• Patologie Cardiovascolari e Danni Ischemici: perchè un aumento del glucosio plasmatico

significa danni all’endotelio, produzione di ROS

• Insufficienza Renale Cronica (si supera la soglia di riassorbimento del glucosio)

• Retinopatia Diabetica (aumento di produzione di ROS che esercitano un’azione lesiva sulla

retina)

Diabete Mellito  deficit nella produzione o azione di un ormone peptidico prodotto dal pancreas

endocrino, l’Insulina, che insieme al Glucagone (in momenti metabolici diversi) si occupa

dell’omeostasi glicemica.

Pancreas Endocrino e Omeostasi Glicemica

Il pancreas da un punto di vista anatomico è un organo appiattito e allungato, localizzato

retroperitonealmente e profondamente nell’addome, schiacciato in parte tra stomaco e colonna

vertebrale. Il parenchima pancreatico è molto eterogeno:

• Una parte Esocrina

• Una parte Endocrina

Allora, il pancreas endocrino è costituito dalle Isole di Langerhans, che presentano un parenchima

eterogeno per tipologia cellulare, dove è possibile distinguere almeno 5 differenti tipi di cellule:

1. Cellule Alfa sintesi e secrezione Glucagone

2. Cellule Beta sintesi e secrezione Insulina

3. Cellule Delta sintesi e secrezione Somatostatina

4. Cellule PP o F sintesi e secrezione Polipeptide Pancreatico

5. Cellule Epsilon sintesi Grelina

Isolotti di Langerhans e Omeostasi Glicemica:

Insulina e Glucagone, permettono il controllo a lungo termine dei livelli glicemici plasmatici 

omeostasi glicemica  regolazione dei livelli glicemici plasmatici ad opera di questi 2 ormoni

avviene attraverso la regolazione dell’attività metabolica delle cellule bersaglio.

La glicemia viene mantenuta entro certi limiti:

70-126 mg/DL di sangue al mattino a digiuno.

Può raggiungere i 150 mg/DL a seguito di un pasto per poi ritornare nel range di normalità entro 2h

dall’assorbimento dei carboidrati.

Perchè è essenziale mantenere il livello di glucosio plasmatico all’interno del range di normalità?

Mantenere il livello di glucosio plasmatico nel range di normalità è essenziale:

SNC

Retina

Epitelio Germinativo delle Gonadi  utilizzano principalmente glucosio come substrato da

Eritrociti ossidare per produrre energia.

Secrezione Insulina

Lo stimolo principale per la secrezione di insulina è il Glucosio Plasmatico.

Altri stimoli Primari:

Aa

Chetoacidi

Acidi Grassi

Stimoli Secondari:

NA

Acetilcolina

Peptide Inibitorio Gastrico (GIP)

Peptide Intestinale Vasoattivo (VIP)

Nell’adulto normale, il pancreas secerne circa 30 unità di insulina al giorno. Durante la giornata è

possibile definire 2 distinti stati metabolici:

• Stato Prandiale: caratterizzato da un’abbonzanza di nutrienti nel torrente circolatorio 

aumento della secrezione di insulina (100 micro-unità/ml di sangue), aumento rapido e picco

dopo 30-45 min.

• Stato Post-Assorbimento: caratterizzato dall’assenza di calorie provenienti dal tratto

gastrointestinale e successiva mobilizzazione delle riserve energetiche aumento secrezione

glucagone e condizioni basali di insulina (10 micro unità)

Meccanismo Azione Insulina

Una volta secreta, l’insulina nel torrente circolatorio circola in forma libera e raggiunge gli organi

target.

1) Inibisce mobilizzazione substrati endogeni

2) Induce captazione e utilizzazione dei substrati esogeni introdotti con il pasto

Fegato: induce l’utilizzazione dei substrati esogeni. Non incrementa l’ingresso di glucosio, perchè il

fegato già è avido di glucosio (GLUT-2).

Tessuto Adipooso/Muscolo Scheletrico: inibisce la mobilizzazione dei substrati endogeni. Stimola

la captazione e l’utilizzazione dei substrati esogeni.

L’insulina lega il suo recettore di membrana e il legame scatena una via intracellulare che porta alla

traslocazione dei trasportatori del glucosio GLUT-4 in membrana (CAPTAZIONE), quindi il

glucosio entra, e all’attivazione dei metabolismi che sfruttano i substrati esogeni

(UTILIZZAZIONE):

• Glicolisi che degrada il glucosio

• Glicogenosintesi e cioè l’insulina attiva la formazione di riserve

• Lipogenesi formazione di nuovi lipidi

• Sintesi Proteica

E inattivazione di:

• Lipolisi – Glicogenolisi – Catabolismo Proteico

Quando i livelli plasmatici di glucosio sono stabili, il trasporto predominante di glucosio avviene ad

opera di trasportatori insulina dipendenti GLUT-1.

Quando i livelli di glucosio e insulina sono elevati, come a seguito di un pasto, oppure durante

l’esercizio fisico (in cui la secrezione di insulina è inibita poichè altrimenti bloccherebbe la

glicogenolisi epatica e muscolare) il trasporto predominante avviene ad opera di trasportatori

GLUT-4  sono attivati sia dall’insulina e sia dall’aumento della concentrazione intracellulare di

Ca2+ durante la contrazione (è di per se un induttore della traslocazione dei GLUT-4, senza

l’insulina).

Classificazione

DIABETE = deficit nella produziokne o azione dell’Insulina.

1. Diabete di Tipo I (DM1) : “Insulino-Dipendente”; malattia tipicamente auto immune. Le

cellule Beta vengono attaccate da Autoanticorpi perchè il sistema immunitario le riconosce

come estranee  questo causa una profonda carenza insulinica.

Interessa essenzialmente bambini e adolescenti.

Deficienza nella produzione di Insulina.

2. Diabete di Tipo II (DM2) : “Insulino-Indipendente”; iperglicemia legata a Insulino-

Resistenza (difetti di azione dell’insulina).

Interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete più frequente.

Comunemente associato con scarso esercizio fisico e obesità.

Insulino-Resistenza.

Nel 2010 è stato fatto uno studio prospettico in cui è emerso che:

Prevalenza Mondiale circa 10% DM1 e circa 90% DM2

Prevalenza Itala 392000 persone con DM1 e 3500000 con DM2; entro il 2030 si prevede un

aumento del 3% circa, e cioè: oltre 400000 persone con DM1 e oltre 4000000 con DM2 (Pandemia).

Criteri Diagnostici

Glicemia > 126 mg/DL, a digiuno da almeno 8h.

Test di Tolleranza al Glucosio  si somministra una dose di glucosio (che corrisponde a 75 gr) e si

monitora la risposta insulinica e in quanto tempo i livelli di glucosio scendono. Se entro 2h la

glicemia è > 200 mg/DL c’è qualche problema.

Emoglobina Glicata è una memoria della glicemia a più lungo termine (120 giorni). Si forma

quando i livelli di glucosio restano elevati a lungo nel sangue. Il glucosio si lega all’emoglobina

contenuta nei globuli rossi (che hanno vita media di 120 giorni). Se l’emoglobina glicata supera il

6,5% rispetto alla totale, questo è un indicatore effettivo di diabete.

Eziopatogenesi

• Diabete di Tipo 1 (DM1): si parte da una predisposizione genica. Le cellule Beta di per se

(come ogno cellula) esprime in membrana Antigeni per informare il sistema immunitario che

non deve essere attaccata perchè fa parte dell’organismo.

Le cellule Beta di un soggetto con DM1 hanno Antigeni che vengono riconosciuti come

estranei e attivano la Risposta Immunitaria Innata e questo è l’evento Trigger  perchè, una

volta attaccata, la cellula Beta va in Apoptosi e rilascia piccoli frammenti di sè.

Le cellule dentritiche catturano e processano gli Antigeni Beta cellulari e si recano negli

organi linfoidi secondari, dove li presentano ai Linfociti B (che producono anticorpi), che

quindi riconoscono e distruggono le cellule Beta (Autoanticorpi)  quindi si ha conseguente

deficit di produzione di insulina.

La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule ad utilizzare il glucosio (soprattutto

adipose e muscolari).

Conseguenze immediate:

Sicuramente accumulo di glucosio nel plasma; superamento della soglia renale di

riassorbimento; utilizzo di fonti alternative di energia: riserve lipidiche e riserve proteiche.

Infatti, i soggetti con DM1 sono sottopeso e sarcopenici.

• Diabete di Tipo 2 (DM2): il diabete Mellito di tipo 2 è una patologia metabolica ad

andamento cronico, caratterizzata da costante iperglicemia plasmatica conseguente ad una

condizione di Insulino-Resistenza dei tessuti target.

É una patologia multifattoriale: fattori genetici – fattori ambientali (90%) dei casi, cioè

l’obesità  è talmente stretta l’associazione tra diabete e obesità, che l’OMS parla di

“Diabesity”.

La Meta-Infiammazione, tipica dei soggetti obesi metabolicamente a rischio, è alla base

dell’insorgenza dell’insulino-resistenza  stress del RER ecc ecc. (vedi obesità). 

Perchè la Meta-Infiammazione induce insulino resistenza?

L’obesità è intimamente correlata all’insorgenza di diabete di tipo 2, la maggioranza (80%) dei

soggetti affetti da insulino-resistenza sono obesi.

Obesità e Inattività Fisica  Meta Infiammazione  aumento TNF-Alfa plasmatico; aumento IL-6

plasmatico; aumento acidi grassi liberi plasmatici  attivano dei recettori di membrana presenti a

livello dei tessuti adiposo, epatico e muscolare (azione endocrina e autocrina) che attivano una

cascata-segnale che passa per Serin-Chinasi  fosforilano e bloccano il recettore dell’insulina.

Quindi, in questo caso l’insulina viene prodotta, ma

non può agire perchè il suo recettore è bloccato.

Inoltre, la cellula Beta pancreatica risponde a questa

mancata azione dell’insulina periferica con un aumento

di produzione dell’ormone.  si instaura un feedback

positivo  desensitizzazione del recettore  quindi da un

lato il recettore viene bloccato, dall’altro desensitizzato

(iperinsulinemia).

Insulino-Resistenza. Se l’aumento di produzione di

insulina perdura per un certo periodo di tempo, la

cellula Beta stessa tende quasi ad atrofizzarsi, e quindi

alla lunga si ha un deficit di produzione di insulina.

I soggetti obesi hanno steatosi epatica e muscolare, che inducono LIPOTOSSICITA’ nell’organo.

Quindi, il muscolo viene avvelenato da questo accumulo lipidico e il muscolo risponde con

diminuzione di PGC-1Alfa  che è un regolatore dell’equilibrio tra Sintesi Proteica e Degradazione

Proteica.

L’equilibrio si sposta verso la degradazione proteica e, ad un certo punto verranno degradate le

proteine citoscheletriche  perdita massa muscolare  Sarcopenia.

Obiettivi Terapeutici Diabete Mellito

Obiettivi Terapeutici:

1. Diminuzione Infiammazione

2. Contrastare Insuino Resistenza

3. Contrastare Sarcopenia.

Strategia Terapeutica:

Sfruttare il secretoma muscolare attività-dipendente per contrastare gli effetti negativi metabolici ed

infiammatori dell’obesità e dell’insulino-resistenza associata.

1)Effetto Metabolico e Antifiammatorio (vedi obesità)

2)Diminuzione dell’Insulino-Resistenza

Muscolo: contrazione muscolare  aumento di Ca2+ intramuscolare (traslocazione GLUT-4) e

diminuzione glicogeno muscolare  rilascio di IL-6 dal muscolo e aumento di Achenalina  tramite

attivazione AMP-K (potenziano l’effetto)  attivazione, quindi traslocazione GLUT-4 in membrana e

attivazione della Beta-ossidazione.

Fegato: mediante aumento di IL-6 e Adrenalina indotta dall’attività fisica  attivazione di AMP-K 

aumento Beta-ossidazione, diminuzione depositi lipidici, aumento sensibilità insulina (perchè non

ho lipotossicità quindi migliora la funzionalità del fegato).

Tessuto Adiposo: aumento IL-6 e aumento Adrenalina  attivazione AMP-K  aumento Beta-

ossidazione, diminuzione depositi lipidici, aumenta la traslocazione di GLUT-4 (come nel muscolo

in assenza del signaling dell’insulina).

Inoltre, aumenta IL-6 e aumenta Adrenalina  attivazione AMP-K a livello intestinale  aumento

GLP-1  aumenta secrezione di insulina da parte delle cellule Beta pancreatiche.

3)Diminuzione Sarcopenia

Aumento Biogenesi Mitocondriale (cioè il muscolo può fare Beta-ossidazione e quindi smaltire

lipidi più velocemente).

Aumento Angiogenesi tramite aumento di VEGF dal muscolo (cioè il muscolo ha più capillari,

quindi più glucosio – si può internalizzare più velocementr - perchè arriva più sangue).

Linee Guida per la Prescrizione dell’Esercizio nel Diabete

Diabete di tipo 1

Le persone affette da DM1 possono

praticare tutti i tipi di sport, a patto

che controllino accuratamente i

livelli di glicemia plasmatica prima e

durante l’esercizio.

Diabete di Tipo 2 IPERTENSIONE ARTERIOSA

Definizione

Per Ipertensione Arteriosa Sistemica si intende un aumento stabile della pressione arteriosa sistolica

(o massima) e/o della diastolica (minima), rispettivamente al di sopra di 140 e di 90 mmHg.

GC = volume di sangue pompato dal ventricolo

Resistenze Periferiche = rappresentate dall’attrito che si sviluppa tra il sangue e le pareti dei vasi.

Classificazione

Classificazione Eziopatogenetica

1. Ipertensione Essenziale o Idiopatica : prevalenza 90-95%, è una patologia multifattoriale

(genetica, ambientale).

2. Ipertensione Secondaria : prevalenza 5-10%; causa: renale, endocrina, cardiovascolare,

neurologica.

Ipertensione Essenziale

Deriva dall’interazione di fattori genetici e ambientali che interferiscono con la GC, le resistenze

periferiche o entrambe.

L’Ipertensione Essenziale affligge circa 1 miliardo di persone in tutto il mondp ed è il principale

fattore di rischio associato a scompenso cardiaco e infarto del miocardio. Circa il 50% dei soggetti

affetti ignorano di essere ipertesi.

Overloading = il cuore è sotto stress, deve pompare maggiormente per far fronte all’aumento delle

resistenze periferiche.  e questo perterà ad un rimodellamento cardiaco.

Rimodellamento Cardiaco Fisiologico: esercizio fisico o durante lo sviluppo.

Rimodellamento Cardiaco Patologico: Ipertensione.

Quindi, in entrambi i casi si assiste ad Ipertrofia Cardiaca (aumento del numero di miofibrille,

quindi di sarcomeri, per aumentare la forza di contrazione).

• Rimodellamento Cardiaco Fisiologico (Ipertrofia Cardiaca Eccentrica) : crescita di

cardiomiociti sia in lunghezza che in larghezza. Aumento sarcomeri in serie.

Crescita cardiomiociti, vuol dire ispessimento della parete ventricolare ma non verso

l’interno, bensì verso l’esterno  quindi aumento volume ventricolare e diminuisce il carico

sulle pareti ventricolari. Aumentano i mitocondri, e quindi aumenta l’ossidazione lipidica e

aumnta il metabolismo del glucosio  aumenta contrattilità cardiaca e perfusione

ventricolare.

• Rimodellamento Cardiaco Patologico (Ipertrofia Cardiaca Concentrica) : aumentano i

sarcomeri in parallelo, e i cardiomiociti crescono solo il larghezza. Diminuisce il volume

ventricolare, aumenta apoptosi dei cardiomiociti e aumneta fibrosi, cioè infiltrazione di

connettivo. Diminuisce ossidazione lipidica e aumenta il metabolismo del glucosio. (“il

cuore è prevalentemente aerobico e cioè più avido di acidi grassi che di glucosio)”.

Diminuisce la contrattilità cardiaca e la perfusione ventricolare.

La differenza sta nel fatto che:

L’ipertrofia eccentrica è indotta da fattori di crescita che vengono up-regolati con l’esercizio fisico,

tra cui IGF-1  attiva recettore tirosin chinasico  attivano una cascata segnale che porta

all’attivazione di mTOR.

L’ipertrofia concentrica è indotta da fattori come ANGII, Endotelina 1  attivano recettori accoppiati

a proteina G  portano all’attivazione di Calcineurina  attiva la trascrizione dei geni fetali.

Comorbidità Obesità – Ipertensione Arteriosa

E cioè un soggetto obeso ha un aumentato rischio di ipertensione. Questo perchè tra le adipochine

prodotte dal tessuto adiposo abbiamo anche: Angiotensinogeno  convertito dalla Renina in

Angiotensina 1  questa poi a livello polmonare è convertita dall’enzima ACE in Angiotensina 2.

L’angiotensina 2 arriva nella corticale del surrene e induce un aumento di aldosterone  aumento

riassorbimento di Na, quindi anche aumento del riassorbimento di H2O  aumenta la P 

Overloading  Ipertensione.

Quindi, i soggetti obesi sono maggiormente inclini a disfunzione endoteliale e renale; in più

aumento dell’attività simpatica e diminuzione dell’attività parasimpatica.  rischio insorgenza

ipertensione.

Comorbidità DM2 – Ipertensione Arteriosa

“Exercise is a Medicine” – Effetto dell’Esercizio Fisico sull’Ipertensione

Obiettivi Terapeutici:

• Diminuire la PA

• Contrastare l’ipertrofia concentrica patologica

ENCORE STUDY (partito nel 1999), è stato dimostrato che DASH DIET (molto simile alla dieta

mediterranea; quantità di sodio giornaliera minore di 2,3 g, quindi dieta povera di sodio) +

ATTIVITA’ FISICA; in soggetti ipertesi:

Dopo 6 mesi diminuiva la P sistolica e diastolica e diminusce la massa ventricolare  cioè <

ipertrofia.

Ma l’Esercizio Fisico da solo?

É stato dimostrato che con solo 16 settimane di training a 3 MET e a 5 MET diminuiva la Pressione

Arteriosa e diminuiva la massa ventrcolare.

Il paradosso dell’Esercizio Fisico: Ipertensivo o IPO?

Come è possibile che l’attività fisica che determina un aumento della PA, possa alla lunga diminuire

la PA?

Con l’attività fisica la PA aumenta a livelli tali da indurre una diminuzione de PA.

Perchè: all’inizio dell’esercizio abbiamo un rilascio di Adrenalina (attivazione simpatica e inibizione

parasimpatica), l’adrenalina provoca Vasocostrizione Periferica (rec Alfa adrenergici) quindi

aumenteranno le resistenze; ma al cuore: aumento FC, aumento GC; a livello muscolare provocherà

vasodilatazione (rec Beta adrenergici)  tutto questo per portare sangue al muscolo.  aumento della

Pressione Arteriosa.

L’aumento della PA indotta dall’esercizio fisico è seguito da una prolungata ipotensione, che in

soggetti ipertesi può durare fino a 12h, IPOTENSIONE POST-ESERCIZIO.

Questo avviene particolarmente nell’endurance training anche molto blando (45% di VO2max).

Quindi, tale effetto acuto post-esercizio (ipotensione post-esercizio), di concerto con gli adattamenti

vascolari indotti dall’attività fisica giornaliera sono alla base dell’efficacia terapeutica dell’esercizio

fisico nella stabilizzazione della pressione arteriosa in sogegtti ipertesi.

Attività Fisica VS Ipertensione Arteriosa


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in scienze motorie per la prevenzione e la salute
SSD:
Università: Carlo Bo - Uniurb
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher uniurb92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiologia clinica dell'esercizio fisico e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Carlo Bo - Uniurb o del prof Sartini Stefano.

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