Appunti di genetica umana e medica

T G E

Varianza fenotipica totale = Varianza genetica + Varianza ambientale

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Ereditabilità: H = V G

V T

Determinazione dell’ereditabilità di un carattere quantitativo:

1. Somiglianza tra consanguinei: confronto l’espressione di un carattere quantitativo tra individui

imparentati e non imparentati o di diverso grado di parentela.

1. Se i geni hanno ruolo rilevante nella determinazione della varianza totale del carattere,

individui imparentati sono più simili tra loro rispetto a non imparentati.

2. Se l’ambiente è predominante, non dovrebbe esserci differenza nella varianza tra

imparentati e non imparentati

3. Metodi statistici per misurare la somiglianza

2. Studi sui gemelli monozigoti, hanno lo stesso genoma: se vedo una differenza a livello di

specifici caratteri, quella quota sarà dovuta all’effetto ambientale. Ha dei limiti statistici.

Coefficiente di correlazione

Grado di (proporzione di geni

parentela comuni)

Genitori, figli,

I grado 1/2

fratelli

II grado Nonni zii nipoti 1/4

Bisnonni, cugini

III grado 1/8

primi

IV grado Cugini secondi 1/16

Gemelli 1

monozigotici

Gemelli 1/2

dizigotici

Coniugi 0 56

Es: impronte digitali, se si prende in considerazione un fenotipo e si

fa un’ipotesi, se la componente genetica è totale si osserva una

correlazione completa nei gemelli monozigotici, del 50% nei gemelli

dizigotici, nei fratelli e tra genitori e figli. In realtà la correlazione

tra gemelli monozigotici è del 95%, nei dizigotici del 49% e tra

genitore e figlio 48%. Quello scarto dipende dalla componente ambientale.

Sono state mappate delle regioni del genoma che variano nella popolazione (polimorfismi), detti

marcatori genetici. Sono sparsi nel genoma e quindi possono essere usati come punti di

riferimento. Se vedo che la presenza di un marcatore polimorfico si associa ad un fenotipo, presumo

che in quella regione ci sia il gene che determina il fenotipo. Sono sicura che un gene vicino verrà

trasmesso insieme al polimorfismo perché c’è concatenazione, quindi il marcatore, che non ha a che

fare di per sé con il fenotipo studiato, può indicare la presenza nelle vicinanze del gene

responsabile.

Concordanza tra i gemelli :

Si considera un carattere presente in entrambi i gemelli. Usare i gemelli ha il vantaggio che la

componente ambientale è generalmente uguale su entrambi

Gemelli monozigotici (MZ): 100% dei geni in comune

Gemelli dizigotici (DX): 50% dei geni in comune.

Concordanza in coppie MZ: se in MZ la concordanza è inferiore al 100%, influenza dell’ambiente.

Concordanza in coppie DZ e MZ: se un carattere è su base genetica, la

concordanza tra MZ deve essere superiore a quella tra DZ. Se la

componente ambientale è rilevante, la concordanza tra MZ e DZ sarà

approssimativamente uguale.

Esempio: Per quasi tutti i caratteri la concordanza è diversa tra MZ e

DZ, quindi la componente genetica è abbastanza forte. Nell’uso della

mano invece la concordanza è quasi la stessa, quindi posso dire che

l’ambiente ha un’influenza elevata su

quel carattere.

Se i gemelli vengono allevati separatamente o insieme, subentra

l’effetto ambientale: due gemelli MZ allevati separatamente hanno

concordanza intermedia fra i MZ allevati insieme e i DZ allevati

insieme (con concordanza vicina al 50%).

Eredità biologica ed eredità socioculturale

Studio dei casi di adozione:

Analizzando le correlazioni fra genitori biologici e i loro figli adottati in altre famiglie, si misura

• l’ereditarietà biologica.

Studiando le correlazioni fra genitori adottivi e i figli che loro hanno adottato, si misura

• l’ereditarietà socio-culturale. 57

Alcune tipologie di malattie ereditarie:

Funzione Mala+a Eredita

rietà

Metabolismo Aminoacidi PKU AR

Carboidra6 gala8osemia AR

Lipidi Sind.  Di  Thay  Sachs AR

Purine Adenosina  deaminasi AR

Trasporto Emoglobina Talassemia AR

Canale  del  Cl Fibrosi  cis6ca AR

Comunicazione  intercellulare Rece8ori Ipercolesterolemia  famigliare AD

Daltonismo XR

Ormoni Nanismo AR

Omeostasi  extracellulare Coagulazione Emofilia  A XR

Stru8ura  cellulare Collagene Osteogenesi  imperfe8a AR,  AD

Distrofina Distrofia  muscolare  di  Duchenne XR

Controllo  della  crescita   Oncosoppressore Re6noblastoma AD

Basi molecolari delle emoglobinopatie L’emoglobina è una molecola

complessa costituita da 4

catene globiniche (2 alfa e 2

beta).

I geni delle α e β globine sono

localizzati (“clusterizzati”)

principalmente su due

cromosomi: sul cromosoma 16

è localizzato il gene per le α-

globine 1 e 2 e il gene della

catena ζ che è molto simile a

quella delle catene α (espresso

solamente per la breve fase dello sviluppo embrionale). Sul cromosoma 11 vi è il cluster delle

catene β. Questi geni (α e β) sono molto conservati per quanto riguarda la sequenza codificante

esonica anche se la loro lunghezza varia perché variano le sequenze degli introni. Derivano da un

gene ancestrale comune globinico che si è duplicato: attraverso successive mutazioni e divergenze

si sono accumulati nel tempo questi geni sui cromosomi 16 e 11, riuniti nei cluster α e β. Il fatto che

un gene possa duplicarsi è evolutivamente rilevante perché porta ad avere una riserva di sequenze

codificanti (poco importa che avvengano mutazioni che migliorano o inattivano il prodotto 58

proteico), l’organismo è quindi in grado di accumulare delle mutazioni senza che queste codifichino

attivamente perché comunque il gene ancestrale non mutato funziona sempre. È chiaro che non

tutto il genoma può duplicarsi in questo modo perché le cellule dei Mammiferi non tollerano

aumentate quantità di DNA (a differenza di quanto avviene nelle piante che raddoppiano o

quadruplicano addirittura i loro geni), questa duplicazione è stata quindi possibile solamente per

alcuni geni.

Pseudogeni (Ψ): geni che hanno subito mutazioni che hanno inattivato o la loro funzione o che

sono espressi ma non tradotti, non sono funzionali. Derivano da un gene funzionale duplicato che

che casualmente ha subito una mutazione negativa/inattivante e rimane nel genoma come una sorta

di “traccia” dell’avvenuta mutazione.

Tra di loro i geni globinici (α e β) hanno alto grado di omologia. Nei vari cluster sono molto simili

tra loro (α1 e α2 sono identici, quindi sono probabilmente recenti).

L’espressione delle catene globiniche varia dal periodo embrionale, fetale e adulto: durante la vita

fetale vengono espresse le catene ε e ζ, successivamente vengono espresse le catene α, presenti

anche per tutta la vita adulta, i livelli delle catene γ scendono subito dopo la nascita e vengono

sostituite dalle catene β: l’emoglobina adulta è costituita da due catene α e due catene β. Cambiano

anche le sedi di produzione della catene globiniche che sono rappresentate dal fegato (nel periodo

fetale), da milza e midollo osseo (subito dopo la nascita) e dal midollo osseo (nella vita adulta).

Locus Control Region (LCR)

È una regione implicata nello switch (spegnimento e accensione) dei geni che vanno a esprimere le

catene. LCR si associa a specifiche DNA binding proteins all’estremità 5’ di ogni cluster genico,

ripiegando i cromosomi su sé stessi per attivare la trascrizione dei singoli geni e in tal modo regola

il “calendario” di attivazione-disattivazione di geni durante lo sviluppo secondo la direzione 5’→3’.

I geni sono disposti in ordine di accensione e spegnimento durante le varie fasi.

Difetti ereditari dell’emoglobina

Difetti qualitativi: mutazioni che portano ad avere variazioni delle catene globiniche e che ne

• provocano una minore efficienza.

Anemia falciforme

• Emoglobina C

• Più di 200 varianti rare della catena β

• Mutazioni in catena α

•

Difetti quantitativi: talassemie, difetti nell’espressione delle catene, mancanza o bassa efficienza

• di espressione (α, β, δβ, εγδβ)

Alterazione del meccanismo che regola l’espressione temporale: persistenza ereditaria di

• emoglobina fetale (HPFH)

Emoglobinopatie ereditarie: 0 +

Talassemie: dovute ad una produzione deficitaria (totale, variante o parziale, variante ) delle

• globine. Le β talassemie sono causate da più di 200 mutazioni. L’α talassemia è dovuta a più di

80 delezioni o mutazioni. 59

Varianti strutturali: più di 700 descritte. Principalmente dovute a mutazioni puntiformi, anche se

• sono descritte mutazioni che causano la formazione di catene più corte o più lunghe. Di solito

hanno struttura α β .

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Persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale: difetti dello switch emoglobinico, con persistenza

• dell’HbF.

$ Prevalenza delle emoglobinopatie: le forme recessive sono le più frequenti.

Il problema è in aree geografiche specifiche. Ad esempio in Sardegna:

13% di portatori

• 1:70 coppie a rischio

• 1:250 neonati affetti

•

95% β 39, prevale questa mutazione perché la popolazione è abbastanza chiusa.

Quando in certe aree geografiche interagisce qualche pressione selettiva, alcuni genotipi vengono

mantenuti alti.

Anemia falciforme

Malattia genetica a trasmissione autosomico-recessiva.

La mutazione allo stato omozigote porta al cambiamento di un aminoacido nell’emoglobina.

Quando scende la concentrazione di O il globulo rosso assume conformazione a falce e diventa

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stabile questa conformazione.

Minore efficienza del trasporto di ossigeno

• Globuli rossi più fragili: si bloccano nei capillari con danno alla circolazione sanguigna e ai

• tessuti che devono ricevere O (estremità del corpo, cuore, polmoni, reni, cervello, stomaco,

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intestino, muscoli…)

Mutazione in omozigosi del gene per la catena β

Mutazione GAA (Glu) → GUA (Val)

Sostituzione da Glu a Val → da aminoacido acido a aminoacido neutro 60

Diversa carica → diverso ripiegamento della catena, la molecola tende a formare polimeri

spiraliformi di 14 elementi (quando l’Hb è in conformazione deossi). A loro volta questi si

aggregano in strutture rigide che conferiscono la forma a falce agli eritrociti.

A

Allele normale β → emoglobina normale Hb-A

S