Biologia e Genetica - Appunti

Genetica e determinazione del sesso

LMann ha un'alterazione dello sviluppo della colonna vertebrale. Se presenta il gene M in una dose singola il gatto è senza coda mentre in dose doppia è letale. La corea di Huntington è letale (allele) anche se compare in età adulta. Ad ogni generazione successiva si ha un'anticipazione della malattia anche se non si scende mai sotto l'età riproduttiva e quindi la malattia si trasmette comunque alla progenie (la corea è un allele letale dominante, le letali recessive si riferiscono principalmente al metabolismo).

Lezione 5

Negli eucarioti superiori esiste una coppia di cromosomi non omologhi (forma diffrente a forma di X e Y). Le donne presentano due cromosomi X e il loro sesso è omogametico. Al contrario il maschio è definito eterogametico. In altri animali sono variabili i cromosomi che determinano il sesso. In altre specie la determinazione del sesso può essere influenzata da fattori ambientali quale la temperatura.

Il controllo genico in questa situazione è preso alla lontana. Nell'uomo una madre passerà solo cromosomi X mentre il padre sia X che Y. Nell'uomo esistono delle alterazioni della struttura cromosomica: per esempio si può verificare una mancata disgiunzione. Si hanno i soggetti XO con la sindrome di Turner. Con la sindrome di Turner si ha assenza di ovaie e conseguente sterilità. Altra sindrome è quella di Klinefelter XXY con atrofia testicolare e sterilità. La presenza della X è necessaria. Esistono soggetti con XYY o XXX con problemi rispettivamente nella sterilità e di fertilità. Le donne tripla X sono praticamente normali. Deve esistere un meccanismo per compensare l'eccesso di cromosoma X. Le cellule femminili presentano il corpo di Barr: eterocromatina disposta lungo la membrana nucleare. Nelle donne normali si ha un corpo di Barr. Nelle triplo X si hanno due corpi di Barr. La presenza di cromosomi Xsoprannumerari viene eliminata in quanto eterocromatina nontrascrivibile. L'inattivazione del cromosoma X avviene durante lo sviluppo in maniera casuale. Questa inattivazione avviene nello stadio di 12 cellule. L'inattivazione è reversibile solo durante l'oogenesi. Nelle prime fasi dello sviluppo esistono caratteristiche che necessitano di una doppia dose genica (altezza, sviluppo ovarico). L'organismo femminile è un mosaico in quanto alcune cellule presentano inattivazione dell'X materno ed altre dell'X paterno. Nel gatto calico il colore del pelo è controllato da tre geni: il gene per il colore bianco (il più forte), il gene per il colore rosso (gene O) e quello per il colore nero (gene B). Il gene O è sul cromosoma X mentre quello B è autosomico. Cellule che derivano dalla linea in cui è stato soppresso il cromosoma X con il gene O esprimeranno il gene B (colore nero). Viceversa si esprimerà il gene O. I gatti

non saranno mai calichi in quanto hanno un singolo cromosoma X e di conseguenza o saranno neri o saranno rossi. Se è presente una mutazione al livello di cromosoma X, la mutazione si esprimerà meno nella donna in quanto esistono vie preferenziali che portano alla disattivazione dell'X mutato. Le malattie recessive non sono presenti nella donna. Quando un cromosoma X ha un'alterazione strutturale si ha un'inattivazione preferenziale che predilige il cromosoma alterato. Esistono situazioni di crossing over anomalo che prevedono traslocazioni tra cromosomi X ed autosomi. In questo caso non si può deattivare il cromosoma X con la porzione di autosoma in quanto si avrebbe una monosomia autosomica che è letale. L'inattivazione del cromosoma X avviene tramite lo XIC (X inactivation center), situato nei pressi del centromero del braccio lungo del cromosoma X. Da qui parte un'onda che deattiva tutto il cromosoma. Nell'inattivazione è

importante la scelta, il conteggio ed il processo CIS. XIST è un gene che viene espresso dalla X che verrà deattivata. XIST produce un RNA non funzionale che funge da colla tra la X e la membrana nucleare per favorire la formazione del corpo di Barr. I cromosomi hanno una posizione fissa all'interno del nucleo: i cromosomi più profondi sono quelli più espressi e quelli più superficiali sono quelli meno espressi. TSIX è un antisenso di XIST che non consente l'inattivazione del cromosoma che viene espresso. Dal centro di inattivazione XIST si riincolla in svariati punti del cromosoma per ricoprirlo con onde. I geni espressi in doppia dose sono quelli importanti per lo sviluppo dell'apparato sessuale femminile (XX). Il cromosoma Y ha 50 geni. Sul braccio corto è presente il TDF e sul braccio lungo sono presenti geni che controllano la fertilità (numero di spermatozoi). Piccole delezioni causano problemi di fertilità.

TDF stimola le cellule del Sertuli (anti-Mulleriano) e le cellule del Leydig (testosterone). La scoperta del TDF si è assunta a seguito di maschi con XX e femmine con XY (sex reverse). Questo avviene per la delezione del gene TDF che non consente il differenziamento cellulare. In altri casi si ha la traslocazione della regione TDF sul cromosoma X. L'AZF è presente nel braccio lungo dell'Y (ABC) la cui microdelezione presenta azoospermia. Occorre tener presente che si possiede un sesso gonadico, un sesso cromosomico ed un sesso fenotipico. Tutte le situazioni che bloccano la produzione o il riconoscimento degli androgeni causano lo sviluppo del sesso femminile. La sindrome di Morris è la sindrome delle belle donne in cui si ha un'immunità nei confronti del testosterone con genitali ambigui: si ha per esempio la coesistenza di un ovaio e di un testicolo. Il cromosoma X è sede della distrofia muscolare di Duchenne, emofilia B, daltonismo, gruppo sanguigno.

Xg favismo.

Lezione 6

Gli alleli(varianti) si generano mediante mutazione quando la frequenza è maggiore dell'1% si parlerà di polimorfismo. Le malattie monogeniche sono poco presenti. L'albero genealogico è la rappresentazione grafica di una famiglia in cui può essere presente una patologia. Tramite l'anamnesi si risale alla storia familiare del paziente in modo da poter risalire a determinate situazioni ereditarie.

Negli alberi il cerchio è la donna ed il quadrato è l'uomo. Una doppia linea di unione indica un incrocio tra consanguinei. Le generazioni si indicano con numeri romani. I gemelli monozigotici si indicano con una doppia linea. La prole di sesso ignoto viene indicata con un rombo, la prole abortita con un triangolo. Un portatore di un carattere legato all'X recessivo si indica con un pallino. Il provango si indica con una freccia. L'incidenza delle malattie monofattoriali in età pediatrica è meno

del 10% e 1% delle malattie in età adulta. In genere sono malattie molto gravi. Le malattie autosomiche dominanti sono molto gravi e solitamente si manifestano in eterozigosi. Questo perché in forma omozigote sono spesso letali. La talassemia si manifesta in omozigosi recessiva. Le malattie autosomiche dominanti si sviluppano per la riduzione del 50% di una proteina ma frequentemente le mutazioni alterano la funzionalità di quella data proteina. In questo caso si ha un acquisto di funzione (corea di H.). Un'altra azione è inoltre un effetto trandominante negativo. La proteina interagisce con funzioni normali di altre proteine. I caratteri dominanti nell'uomo sono per esempio la fossetta sul mento, la capacità di arrotolare la lingua, capacità di piegare il pollice. L'acondrodispasia è un nanismo dovuto all'alterazione di una serie di geni con saldature ossee anomale. Questa è presente unicamente negli eterozigoti in quanto.la forma omozigote è letale. Questo si deduce perché da due soggetti nani si possono avere figli normali. La porfiria è anch'essa autosomica dominante così come la sindrome di Marfan (difetto del tessuto connettivo con morte per rottura dell'aorta). Questa sindrome permette contorsioni a causa del difetto del connettivo. L'autosomica recessiva è più difficile da evidenziare da un albero. In questi casi la proteina non è più funzionale e quindi manca. In genere gli affetti nascono da soggetti portatori sani. C'è una maggiore frequenza di soggetti affetti tra consanguinei. La trasmissione salta la generazione ed è detta orizzontale. Il mancinismo è legato a omozigosi recessiva. Le malattie recessive sono molteplici: fibrosi cistica (mutazione di CFTR), anemia falciforme, xeroderma pigmentoso, albinismo, galattosemia, fenilchetonuria (PKU). Nelle X-linked recessive sono più colpiti i maschi in quanto le.femmine devono avere un padre ammalato ed una madre portatrice. Da un padre ammalato si avranno sicuramente figlie portatrici che a loro volta genereranno al 50% maschi ammalati. La trasmissione avviene sempre per via materna (la X dei maschi viene sempre fornita dalla mamma). Questo è il classico esempio dell'emofilia A. Inoltre vi è anche la distrofia muscolare di Duchenne, il daltonismo. Una donna portatrice può avere un problema di inattivazione del cromosoma X e manifestare effettivamente la malattia. Nelle X-linked dominanti, invece, sono le femmine ad essere più colpite ma in genere la manifestazione nelle donne è meno grave a causa della doppia dose di X (sindrome X-fragile). Le figlie di un uomo affetto sono tutte malate mentre i maschi sono tutti sani. Non esistono malattie Y-linked. Vi sono problemi di interpretazione di un albero quando sopraggiungono problemi di penetranza e di espressività. Nelle forme dominanti si ha spesso una.

Penetranza incompleta con individui portatori della mutazione ma che non manifestano la malattia. Difficilmente il difetto di penetranza è presente in omozigosi recessiva. L'espressività può essere inoltre uniforme o meno con il manifestarsi o meno di certi sintomi. Un esempio di espressività variabile è quella della neurofibromatosi che si può manifestare con intensità variabile. La sindrome è una serie di sintomi che da un'espressione fenotipica. La sindrome di Woordenlunrg è autosomica dominante. La sindrome completa presenta sordità, eterocomia dell'iride, ciuffo di capelli bianchi sulla fronte e precoce incontinenza. Si hanno spesso in questo caso difetti di espressività con la presenza o meno di certi sintomi. La penetranza si calcola con un rapporto di soggetti affetti che manifestano i sintomi e soggetti portatori del gene che non manifestano i sintomi.

Lezione 7

L'eterogenità

base alle diverse mutazioni presenti. Questo significa che una persona può ereditare una mutazione da un genitore e un'altra mutazione da un altro genitore, formando così un genotipo eterozigote composto. Questo genotipo può portare alla manifestazione della malattia, anche se entrambi i genitori sono portatori sani. Per identificare le diverse mutazioni presenti in un individuo, è possibile utilizzare test genetici specifici. Questi test possono rilevare le mutazioni specifiche associate alla malattia e determinare se un individuo è portatore di una o più mutazioni. È importante sottolineare che la presenza di una mutazione associata a una malattia non significa necessariamente che l'individuo svilupperà la malattia. Alcune mutazioni possono essere considerate "aumento di rischio" e possono influenzare la probabilità di sviluppare la malattia, ma altri fattori come l'ambiente e lo stile di vita possono anche giocare un ruolo importante. In conclusione, la genetica ci mostra che una stessa malattia può essere causata da mutazioni diverse e che la presenza di una mutazione non garantisce necessariamente lo sviluppo della malattia. La comprensione di queste mutazioni e dei loro effetti può aiutare nella diagnosi e nel trattamento delle malattie genetiche.