Appunti di diabetologia

Diabetologia

Introduzione

Il diabete è un disordine metabolico con eziologia multipla caratterizzato da un’iperglicemia plasmatica cronica e alterazione del metabolismo delle macromolecole per un’alterazione del funzionamento o della secrezione dell’insulina. L’insulina è una molecola sintetizzata e secreta dalle β-cellule del pancreas, ed è responsabile del metabolismo glucidico, lipidico e proteico. La persistenza dell’iperglicemia comporta una serie di alterazioni diffuse, a livello sistemico e locale, con alto rischio di morte. Il diabete può essere classificato in varie forme, e quello legato all’iperglicemia viene detto diabete mellito, poiché nelle urine è presente glucosio. Questa molecola tende a attirare acqua, per questo motivo è caratterizzato anche da poliuria.

• Diabete mellito tipo I: Viene detto anche diabete insulino-dipendente e si manifesta nei giovani, solitamente entro i 30 anni, e può essere idiopatico o immunomediato, ovvero origina per la produzione anticorpale, per cause sconosciute, si pensa genetiche, esogene o endogene. Si ha la formazione di anticorpi anomali che attaccano le β-cellule, cellule che si trovano a livello delle isole di Langherans, inducendo quindi una mancata produzione di insulina e iperglicemia. La terapia è a base, appunto, di insulina esogena. Clinicamente insorge in maniera rapida, con sintomi quali polidipsia e poliuria, minzione notturna, parestesie e crampi per la perdita di elettroliti, calo ponderale, poiché si perdono anche le calorie, e possibili infezioni genitali.
• Diabete mellito tipo II: Viene detto anche diabete non insulino-dipendente. Questa è la forma di diabete più diffusa, legata al regime alimentare sbagliato che spesso comporta obesità, ipercolesterolemia e ipertensione, seppur siano presenti fattori genetici che predispongono allo sviluppo della patologia. L’insulina viene correttamente prodotta, ma essa non è in grado di legarsi ai tessuti, che si dimostrano resistenti, per una diminuzione del numero di recettori sulla superficie della cellula. La terapia prevede ipoglicemizzanti orali e attività fisica associata a una dieta equilibrata, al fine di controllare la glicemia e ridurre il rischio di complicanze, anche se attualmente non esiste una cura. Questa forma di diabete insorge in un periodo abbastanza lungo, con progressivo aumento della glicemia che però rimane a un livello tale da non indurre i sintomi del diabete di tipo I o indurre comunque sintomi molto lievi e sfumati. Infatti, spesso il diabete tipo II passa misconosciuto, e viene scoperto per caso, quando i sintomi si fanno più marcati e purtroppo spesso perché il paziente si presenta all’osservazione medica già con le complicanze periferiche in atto, come piede diabetico e disfunzione erettile.
• Diabete gestazionale: È una forma di diabete che insorge durante la gravidanza. Tende a scomparire con il parto, ma talvolta persiste, evolvendo in un diabete mellito tipo II. Queste donne partoriscono bambini molto grandi, e ad oggi sono sottoposte a test di screening appositi.

Il metodo principale per diagnosticare un DMT1 (e distinguerlo dal DMT2), è la ricerca di autoanticorpi implicati nella reazione autoimmune. Per effettuare invece diagnosi di diabete (senza distinguere però i due tipi), troviamo la misurazione della glicemia plasmatica a digiuno tramite prelievo ematico venoso. Siamo in presenza di soggetto con diabete se sono soddisfatte le condizioni di glicemia >200mg/dl in qualsiasi momento del giorno, glicemia a digiuno >126mg/dl (dovrebbe essere <100mg/dl) e glicemia dopo 120 minuti dall’OGTT >200mg/dl. L’OGTT è un test da carico orale di glucosio, che dovrebbe essere inferiore a 140mg/dl. Soprattutto nel caso del DMT2, si può misurare l’emoglobina glicata (HBA1C) poiché ha emivita di circa 60 giorni e fornisce informazioni sulla media della concentrazione della glicemia di quel periodo. I valori fisiologici dovrebbero rientrare entro il 6%, mentre tanto più è alta la percentuale, tanto maggiore è la possibilità di sviluppare le complicanze del diabete. L’emoglobina glicata si forma attraverso un processo chiamato glicosilazione non enzimatica delle proteine, per cui una molecola di glucosio si lega all’emoglobina contenuta nei globuli rossi, e inoltre risulta meno efficace per il trasporto di ossigeno ed è una delle principali cause di danno agli organi nel corso della patologia.

Complicanze del diabete

Il diabete è una malattia cronica molto diffusa a livello della popolazione, che negli ultimi anni è aumentata sia per l’aumento della popolazione obesa, sia perché si ha un aumento della sopravvivenza delle persone. Per questo motivo, tendono ad aumentare le complicanze legate a questa patologia, che però si manifesteranno dopo un periodo di tempo. Inoltre, è stato stimato che ci sono molti soggetti affetti da diabete misconosciuto, ovvero non hanno diagnosi di diabete, poiché il diabete di tipo II, a differenza del diabete di tipo I, è asintomatico all’esordio. Il diabete, oltre ad avere elevata morbilità, ovvero l’insorgenza di altre situazioni patologiche, ha anche elevata mortalità, dovuto alla comorbilità di altre patologie. Le amputazioni, purtroppo ancora frequenti in caso di piede diabetico, sono marker importanti per valutare la qualità dell’assistenza sanitaria, perché per curare efficacemente questa sindrome, ci deve essere un’ottima integrazione tra servizi e funzioni. Altra caratteristica importante del diabetico è la tendenza del soggetto a recidivare all’infinito e sempre più gravemente, proprio perché sono pazienti cronici, e gli studi dimostrano che il 100% dei pazienti sopravvissuti, in 10 anni, recidivano. Il piede diabetico è una sindrome, ovvero un insieme di manifestazioni patologiche, che caratterizzano i pazienti che hanno il diabete, indipendentemente dal tipo di diabete da cui sono affetti, poiché hanno delle alterazioni sistemiche che causano danni soprattutto a livello distale, e quindi del piede. Si calcola che circa un paziente ogni sei è affetto da piede diabetico, e ciò comporta un maggior consumo delle risorse e quindi maggiori costi, legati anche alla post amputazione.

Fisiopatologia delle complicanze diabetiche

La fisiopatologia spiega i percorsi che portano dall’alterazione del metabolismo del glucosio alle varie complicanze del diabete. Le complicazioni dovute all’iperglicemia possono essere acute e croniche. Tra le complicanze acute, troviamo fondamentalmente il coma iperosmolare non chetosico, che porta dapprima all’incoscienza e poi alla morte. Le complicazioni croniche sono l’immunopatia, la vasculopatia e la neuropatia, che assieme a un trauma possono determinare l’insorgenza di un’ulcera che se associata a infezione tende a non guarire e perciò può rendere necessaria l’amputazione. Per far sviluppare le complicanze diabetiche, ci vogliono anni di malattia. In questo schema, possiamo identificare tre fasi:

• Fase preulcerativa: Fase che può essere anche estremamente lunga in cui è presente il diabete e le complicanze periferiche, ma non c’è una lesione ulcerativa. Questa fase necessita di cure mediche, ovvero il controllo della glicemia, screening la prevenzione dell’evoluzione delle complicanze d’organo o sistemiche.
• Fase acuta o attiva: Fase in cui si ha un trauma che innesca modificazioni dell’organo, spesso con soluzione di continuo, ma non sempre (vedi piede di Charcot). Necessita di cure chirurgiche, soprattutto se c’è l’associazione di infezione.
• Fase post ulcerativa: Fase in cui la lesione ulcerativa è guarita o l’arto è stato amputato. Necessita di cure riabilitative, con eventuale correzioni delle deformità. Il paziente che si trova in questa fase avrà una condizione di rischio maggiore di prima e tenderà a recidivare, poiché non si tornerà a una situazione analoga alla fase preulcerativa.

Anche se un paziente presenta le complicanze legate al diabete, non è detto che sviluppo il piede diabetico, poiché ci devono essere condizioni precise che hanno come conseguenza la patologia d’organo. Rimane sempre importantissima la prevenzione, poiché se riusciamo a non far progredire la patologia possiamo bloccare il piede diabetico in partenza. Da ricordare che per ridurre il rischio di sviluppare complicanze, è importante mantenere la glicemia stabile, quindi da evitare picchi iperglicemici ma anche ipoglicemici, poiché queste variazioni possono determinare un’alterazione della glicata che a sua volta aumenta il rischio di infiammazione. È stato visto come una diminuzione minima della glicata HbA (1%) possa ridurre di molto il rischio di alcune complicanze, sebbene il miglioramento si riduce se si passa dalla prevenzione primaria (quindi assenza di ulcera) alla prevenzione secondaria (quindi ulcera pregressa ma guarita).

Neuropatia diabetica

La neuropatia diabetica è definita come una situazione patologica del sistema nervoso periferico in corso di diabete senza altra etiologia se non quella dismetabolica. È diffusa soprattutto nei diabetici affetti da malattia per almeno 5 anni, che si aggrava con l’aumentare del tempo. La neuropatia diabetica può riguardare sia la sensibilità propria del piede, sia diminuzione della velocità di conduzione dell’impulso nervoso. La neuropatia non ha solitamente manifestazioni cliniche eclatanti, poiché è una patologia con un’insorgenza così lenta e progressiva, con prevalenza dei sintomi privativi, che il paziente spesso non si accorge di niente, e devono essere indagati con test appositi.

I neuroni sono le cellule che vanno a formare il Sistema nervoso e hanno il compito di generare, scambiare e trasmettere i segnali nervosi che consentono movimento muscolare, percezione sensoriale, riflessi. Un neurone è formato da un corpo, dove troviamo il nucleo, dendriti, strutture ramificate deputate alla ricezione di un segnale nervoso (di altri neuroni o dei recettori periferici) e assone, prolungamento cellulare che diffonde il segnale nervoso. Se rivestito da guaina mielinica, prende il nome di fibra nervosa. I nervi sono fasci di assoni lungo cui decorrono gli impulsi nervosi, che costituiscono il SNP, parte del sistema nervoso che veicola le informazioni dai distretti periferici del corpo umano al SNC e viceversa. I nervi sono strutture complesse, tubulari e formati da strutture di rivestimento, assoni e cellule di Schwann, particolari cellule della glia. Le strutture di rivestimento hanno funzione trofica e protettiva. Più esternamente troviamo l’epinevrio, tessuto connettivo resistente con funzione protettiva da sollecitazioni esterne, più spessi dove sono maggiori gli insulti. Al centro troviamo il perinevrio, rivestimento dei fascicoli (complessi di assoni), caratterizzato da diversi strati di collagene che conferiscono resistenza e robustezza. Oltre a svolgere azione protettiva, favorisce gli scambi interfasciolari. L’endonevrio è lo strato più interno, il rivestimento dei funicoli e si tratta di connettivo lasso, ricco di fibre collagene, e svolge un’azione rigenerativa delle componenti danneggiate. Inoltre, all’interno dei nervi scorrono piccoli vasi sanguigni, i vasa nervorum, che forniscono ossigeno e sostanze nutritive alle varie strutture. Gli assoni possono raggiungere lunghezze elevate (anche un metro) e terminano a livello della cellula bersaglio a valle, che può essere un recettore, una ghiandola o una fibra muscolare. Gli assoni sono rivestiti da cellule di Schwann, cellule lipidiche deputate a fornire stabilità e supporto ai neuroni. Esse producono la mielina, sostanza con proprietà isolanti e capacità di aumentare la Velocità di Conduzione (VDC), e arrotolandosi su se stesse avvolgendo l’assone, formano dei manicotti che prendono il nome di guaina mielinica, impermeabile ad acqua e ioni. La guaina mielina è una struttura discontinua, poiché tra i vari manicotti troviamo un’interruzione, chiamati nodi di Ranvier. La depolarizzazione della membrana dell’assone, e quindi la propagazione dell’impulso nervoso, si verifica solo a livello dei nodi, e per questo motivo la propagazione avviene con una modalità “saltatoria”, ovvero una depolarizzazione segmentale, che rende più rapida la trasmissione dell’impulso.

La neuropatia si verifica perché queste strutture sono estremamente delicate e quindi sensibili allo stress metabolico, e l’iperglicemia plasmatica prolungata determina un distacco tra assone e cellule di Schwann e una retrazione dei nodi (per cui si ha maggior distanza tra due cellule di Schwann), che determina a sua volta un rallentamento della propagazione dello stimolo elettrico. Gli assoni inoltre vanno incontro ad atrofia e poi a morte perché si verifica l’ispessimento della membrana basale che altera gli scambi tra sangue e assone. Si ha quindi una riduzione dell’ampiezza del potenziale, e oltre all’alterazione di funzione si crea anche l’alterazione di struttura, con danni a carico di tutte le componenti nervose, sensitiva, motoria e autonomica. Per questo motivo si manifesta soprattutto a livello distale, oltre che per il fatto che vi arrivano meno fattori di crescita, che andrebbero a risolvere il danno. Possiamo classificare le neuropatie diabetiche in forme focali e forme diffuse. Nelle forme focali si ha interessamento di uno o più nervi o strutture nervose, e solitamente riguardano alcuni nervi cranici e inducono radiculopatia e plessopatie, che si manifestano con sindromi da intrappolamento (non a carico del nervo ma delle strutture di contenimento) e simil ernie discali. Nelle forme diffuse si ha un interessamento di molti nervi. Possiamo trovare la polineuropatia sensitomotoria simmetrica distale, la polineuropatia motoria prossimale e la neuropatia autonomica. La PMP interessa cingolo scapolare e pelvico, per una problematica autoimmunitaria. Le forme cliniche più diffuse comunque sono la PSMSD e la neuropatia autonomica, quasi sempre in associazione ma considerate separate per la diversa suddivisione del sistema nervoso.

La neuropatia sensitiva può avere interessamento radicolare, se coinvolge le radici, o di tipo periferico, se interessa le strutture nervose a valle. Essa si manifesta con alterazioni della sensibilità nocicettiva, vibratoria, termica e tattile. Si manifesta con sintomi che possono essere di due tipi:

• Sintomi positivi: Sono sensazioni improprie percepite dal paziente, legati al fatto che il SNC non riceve informazioni sull’attività tonica dai nervi periferici. Fisiologicamente Il SNC gestisce la sensibilità in modo proattivo, ovvero riceve informazioni dalla periferia, manda un impulso al secondo motoneurone, diverso a seconda se a livello periferico è avvenuta una rilevazione di informazioni di varia natura o meno, e invia messaggi alla corteccia sull’assenza di problemi o sul tipo di problema, che viene tradotto come lo stimolo avvertito alla periferia (quindi dolore, calore o nessuna sensazione specifica). Il SNC registra questa deafferentazione, che impedisce lo scambio di informazioni, come un pericolo o in generale un’alterazione. Tra i sintomi positivi troviamo il dolore e le parestesie, sensazioni improprie come formicolii, alterazioni caldo freddo, scosse elettriche e crampi. Il dolore e le parestesie avvertite sono di tipo causalgico, ovvero legato alla neuropatia e non veri, ma il primo prevede l’interessamento della sensibilità nocicettiva mentre il secondo della sensibilità tattile. Questi sintomi smettono di manifestarsi nel momento in cui il paziente inizia a camminare, perché il cervello viene ingannato.
• Sintomi negativi: Sono sensazioni non percepite dal paziente. Tra i sintomi negativi o privativi troviamo l’ipoanestesia, la scomparsa della sensibilità esterocettiva e propriocettiva. Quest’ultima si manifesta come l’incapacità di opporsi a movimenti incongrui, che possono danneggiare l’articolazione portando a sublussazioni a seguito di microtraumi ripetuti.

La neuropatia motoria comporta conseguenze a livello biomeccanico, poiché la massa muscolare si riduce per la mancata stimolazione muscolare a causa della denervazione. Ciò comporta la riduzione del numero di fibre muscolari attive, l’ipotrofia muscolare e l’accorciamento dei fusi neuromuscolari, che provocano una retrazione tendinea. L’atrofia muscolare si verifica perché la fibra nervosa è anche responsabile del trofismo del miocita, grazie ai segnali che manda su quella determinata struttura. Per colpa della denervazione, le cellule muscolari vanno incontro ad apoptosi, e inoltre si verifica la sostituzione del tessuto connettivo fibroso. La retrazione tendinea si verifica perché l’iperglicemia determina un’alterazione della glicazione non enzimatica delle proteine. Essa è una reazione chimica che fa unire il glucosio alle proteine tramite un legame non enzimatico. Il collagene è una delle proteine più colpite e con la glicazione si ha una denaturazione della proteina, con perdita di elasticità e incapacità a produrre fibronectina. Queste proteine glicate tendono a convergere per l’intervento dei radicali liberi, che agiscono su queste proteine e determinano un aumento degli stessi radicali liberi, aumentando i processi degenerativi. La glicazione non enzimatica delle proteine quindi altera la struttura tridimensionale delle proteine stesse e il loro contenuto d’acqua, rendendole più rigide. Per questo motivo, assieme all’atrofia muscolare, che comporta una riduzione del volume e della forza muscolare, si vengono a creare delle deformità, che insorgono dapprima distalmente per poi interessare tutto l’arto, e di conseguenza una biomeccanica alterata. Troviamo dapprima dita in griffe e alluce valgo.