Appunti del corso di Immunologia

NKR;

• TLR;

•

Molecole solubili

Lisozima: secreto da tutte le mucose, è in grado di rompere alcuni legami che servono per mantenere

• intatte le membrane dei batteri, determinandone quindi la rottura e la morte del batterio; agisce specialmente

sui batteri GRAM+;

defensine;

• citochine (ad azione prevalentemente locale);

• interferoni, specialmente α e β;

•

Componenti dell’immunità specifica

Cellule

Linfociti T;

• Linfociti B;

• APC (antigen presenting cell): sono le cellule dendritiche e del sistema dei monociti-macrofagi. Sono una

• sorta di via di mezzo tra immunità innata e specifica, ma sarebbe più corretto classificarle nell’immunità

innata; sono indispensabili per l’attivazione dei linfociti B e T maturi che non sono venuti a contatto con

l’antigene, e detti per questo cellule naïve o cellule vergini, che hanno per questo una soglia di attivazione

più alta;

Recettori

TCR;

• BCR;

• Recettori del MHC: fanno da ponte per l’attivazione dei linfociti T, sono espressi dai linfociti B;

•

Molecole solubili

citochine (diverse da quelle dell’immunità innata);

• anticorpi;

• interferone γ (prodotto da una sottoclasse particolare di linfociti T, mentre gli α e β possono essere prodotti

• da tanti tipi di cellule diverse);

I linfociti

Le due classi principali di linfociti sono:

linfociti B, in cui la B deriva da “Borsa di Fabrizio”, organo degli uccelli nel quale sono stati scoperti, oppure

• da “bone marrow” (perché maturano nel midollo osseo); sono le uniche cellule in grado di produrre

anticorpi, una classe di immunoglobuline (Ig) che possono circolare liberamente e legarsi ai recettori

batterici;

• linfociti T, dove la T fa riferimento alla loro maturazione nel timo; i recettori TCR presenti sulle membrane dei

linfociti T, come gli anticorpi, legano gli antigeni presenti sui batteri, a differenza di questi ultimi però non

circolano liberamente ma restano sulla membrana della cellula; riconoscono peraltro solo antigeni peptidici

associati a proteine del MHC;

Le regioni dei recettori che legano l’antigene sono specifiche per ciascun linfocita: uno specifico linfocita,

con il suo specifico recettore, prolifera in seguito al contatto con l’antigene corrispondente, dando origine a

cloni di se stesso, che presenteranno cioè lo stesso recettore. Quando quindi entra nell’organismo un batterio,

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i linfociti B e T in grado di riconoscere un antigene portato da questo batterio prolifereranno per preparare la

risposta immunitaria.

Anche l’immunità specifica è in grado di discriminare le cellule self da quelle non self, attraverso un

meccanismo che è però molto più complesso di quello utilizzato dall’immunità innata. Le regioni specifiche dei

recettori sono porzioni con estrema variabilità, quindi devono essere controllate tramite meccanismi peculiari e

complessi: i linfociti che presentano recettori in grado di riconoscere strutture self vengono infatti eliminati al

termine della loro maturazione per evitare di scatenare reazioni immunitarie inutili e pericolose. Quando il

meccanismo non funziona correttamente si possono generare delle condizioni patologiche, come per esempio

le allergie. Devono inoltre essere presenti dei meccanismi che impediscono un’eccessiva risposta immunitaria

anche contro gli antigeni non self, che potrebbe comunque risultare dannosa per l’organismo. 5

LEZIONE 2

L’immunità innata

L’immunità innata costituisce la prima linea di difesa contro i patogeni impedendo, limitando o addirittura

eliminando l’infezione. L’immunità innata riconosce, oltre che i patogeni, anche cellule self danneggiate o

morte, le elimina ed inizia il processo di riparazione tissutale. L’immunità innata inoltre stimola le risposte di

quella specifica e può influenzarne la natura per renderla maggiormente efficace contro i diversi

microrganismi.

L’immunità innata agisce in diversi modi:

fornisce le barriere necessarie per prevenire le infezioni, barriere che possono essere:

• - meccaniche;

- chimiche;

- microbiologiche: la flora commensale, in simbiosi con il nostro organismo e non patogena, combatte con

altri invasori potenzialmente patogeni in competizione con essa per la colonizzazione del territorio:

- cutanee: cute, vagina e stomaco hanno un pH acido che ha effettori battericida;

- mucose: producono molecole ad azione antimicrobica come le defensine;

Identifica ed elimina i patogeni; alcuni componenti sono costitutivamente attivi, altre molecole vengono

• invece attivate solo in presenza del patogeno;

Avvia la risposta

• - infiammatoria, che richiama leucociti e proteine plasmatiche al luogo di infezione, portando anche ad

una attivazione del sistema immunitario specifico;

- antivirale, che consiste in cambiamenti delle cellule che prevengono la replicazione virale e le rendono

più suscettibili all’uccisione da parte dei linfociti (tramite IFN-γ);

Batteri

Un componente fondamentale della membrana dei batteri è il peptidoglicano,

composto da N-acetilglucosammina ed un altro zucchero, che può essere intaccato

dal lisozima. In base alla conformazione della membrana e alla disposizione del

peptidoglicano, i batterivengono classificati in due classi:

GRAM positivi (GRAM+): hanno una membrana cellulare sormontata da uno strato

• di peptidoglicani; il lisozima può agire facilmente sullo strato di peptidoglicani;

GRAM negativi (GRAM-): hanno invece un sottile strato di peptidoglicani racchiuso

• tra due strati di membrana lipidica. prima che il lisozima possa svolgere la sua

azione deve essere prima utilizzato un ulteriore enzima per intaccare la prima

membrana lipidica;

Dopo una prima azione del lisozima, per distruggere le barriere dei batteri

l’organismo utilizza poi altri effettori enzimatici come le proteasi, i peptidi antimicrobici

(es. defensina) ed il complemento, tutte molecole che vengono richiamate dopo che

il lisozima ha esposto la membrana lipidica intaccando la parete di peptidoglicani.

La defensina è un peptide anfipatico (possiede un polo carico ed uno idrofobico)

composto da una zona ad α elica e tre foglietti β antiparalleli. Si lega prima con la

superficie esterna del doppio strato fosfolipidico, carico positivamente, poi si gira per

interagire con la porzione idrofobica della membrana. La penetrazione delle defensine genera un poro nella

membrana del batterio che può creare uno squilibrio osmotico o permettere l’ingresso di altre sostanze,

portando alla morte della cellula. L’α-defensina possiede un pezzo in più che la mantiene in forma

disattivata fino a che è presente: una volta rimosso la proteina passa alla sua forma attiva.

Dato un batterio, per classificarlo in una delle due classi lo si tratta con una procedura che distruggere la

parete cellulare dei GRAM positivi e si verifica poi se è avvenuto un cambio nella colorazione: se questo è

avvenuto, si era in presenza di un GRAM+, altrimenti avevamo un GRAM-.

Cellule dell’immunità innata

Neutrofili: le prime cellule ad essere richiamate nella zona di infezione;

• Eosinofili: possiedono scarsa capacità fagocitaria, ma rilasciano importanti sostanze per la difesa;

• Basofili/Mast Cells;

• Monociti;

• Macrofagi: interagendo con i linfociti diventano ancora più attivi;

• Natural Killer;

• Piastrine;

•

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Tutte queste cellule, che hanno un azione sinergica tra loro, si classificano grazie alla diversa colorazione e

alla diversa forma che i loro granuli assumono. Sono tutte prodotte dal midollo osseo e derivano dalla

cellula staminale emopoietica, che si divide in maniera asimmetrica per dare origine ad un precursore

delle cellule viste e ad un’altra cellula staminale identica a se stessa, ancora allo stato indifferenziato, in

modo da mantenere una popolazione di cellule staminali (si parla per questo di mitosi asimmetrica).

La cellula staminale emopoietica genera due tipi di progenitori: il progenitore mieloide comune e linfoide

comune. Lungo la linea differenziativa sono necessari molti fattori di crescita e di regolazione che specificano

quale delle possibili strade deve essere intrapresa. L'emopoiesi, durate lo sviluppo embrionale, si sposta tra

diversi organi:

nelle prime settimane di gestazione parte dal sacco vitellino, dove risiede il primo nucleo di cellule

• emopoietiche staminali;

successivamente, tra il 4° e il 5° mese, si sposta al fegato, principalmente, e, secondariamente, alla milza.

• La milza peraltro rimane per tutta la vita una sede di potenziale emopoiesi, detta emopoiesi extramidollare,

che si verifica generalmente in condizioni patologiche;

nelle settimane precedenti la nascita, l'emopoiesi si sposta alla sua sede definitiva, il midollo osseo.

• Anche il midollo osseo va incontro a degenerazione nel corso dell'età, degenerazione che corrisponde al

processo di sostituzione con tessuto adiposo. Questo processo non avviene in tutte le ossa allo stesso

modo:è più lento nelle ossa piatte come sterno e pelvi, che anche nell'adulto presentano un midollo ben

presente, mentre nelle ossa lunghe, e soprattutto nella loro parte centrale, la sostituzione è piuttosto

precoce nel corso della vita postnatale;

Il midollo presenta un'attività "basale" atta al mantenimento dell'omeostasi dei componenti figurati del

sangue, ma può modificare la sua attività in seguito a stimoli immunologici e infiammatori, a causa dei quali

può aumentare la produzione di certi elementi (cfr. granulopoiesi di emergenza). I precursori pluripotenti

sono in grado di generare anche eritrociti, questi sono oggetto di una specifica trattazione. Di tutti gli

elementi prodotti dal midollo, in si possono vedere i vari stadi di maturazione, che termineranno con la

cellula finita che sarà immessa nel circolo sanguigno.

È fondamentale avere ben presente la composizione degli elementi figurati del sangue, fornita

dall'emocromo, il test medico più comune. Questo comprende il conteggio di globuli rossi e bianchi, delle

piastrine e spesso una stima quantitativa dell'emoglobina e la formula leucocitaria, che esprime la

percentuale delle diverse frazioni di leucociti. Questa analisi è detta emo-cromo per un retaggio storico, dal

momento che storicamente si determinava dall'osservazione del colore del sangue. I valori standard sono:

Emocromo Valori di riferimento Unità di misura

4.8 – 10.8 3

Globuli bianchi x10 /mL

6

x10 /mL

Globuli rossi 4.2 – 6.1 3

x10 /mL

Piastrine 130 – 400<