Appunti di Immunologia

Immunologia

L’immunologia studia i meccanismi con cui l’organismo si difende. Si parla di un sistema composto da cellule (linfociti, antigeni) in grado di interagire tra loro per produrre risposte immunitarie per la difesa dell’organismo. Il sistema immunitario si è sviluppato con l’evoluzione per contrastare l’invasione dei geni e dei microorganismi. Ha sviluppato meccanismi di difesa che nel loro insieme formano il Sistema Immunitario.

Meccanismi del sistema immunitario

Questi meccanismi si basano su:

• Molecole in circolo nei liquidi organici (umori) che costituiscono l’immunità umorale.
• Cellule in circolo, nei tessuti e negli organi linfatici che costituiscono l’immunità cellulare.

Le cellule del sistema immunitario (SI) si accorgono se c’è qualcosa che non va grazie a ‘sensori’ sulla membrana cellulare: recettori di membrana. Ciò che si lega ai recettori è chiamato ligando, il quale attiva risposte generali e specifiche. Quando un ligando si lega ad un recettore, il recettore trasduce il segnale al nucleo e la cellula si attiva:

• Produce secrezioni di molecole
• Diventa capace di uccidere
• Le cellule del SI proliferano.

Risposta immunitaria specifica

Nel caso in cui la risposta sia specifica, il ligando che viene riconosciuto viene chiamato antigene oppure immunogeno: ligando che genera risposta immunitaria specifica. I microorganismi ci invadono e creano danno perché:

• Secernono sostanze velenose chiamate esotossine;
• Oppure hanno sostanze velenose al loro interno chiamate endotossine;
• Uccidono le cellule entro cui entrano come fanno i batteri e i virus;
• Attivano un'enorme risposta immunitaria, come le neoplasie.

Ecco che noi sviluppiamo un’immunità innata ed una adattativa. La prima si attiva quando è necessaria, la seconda risponde adattandosi e poi cambia.

Vie d'entrata dei microorganismi

I microorganismi entrano da più porte:

• Mucose: dell’apparato gastro-enterico; apparato respiratorio; apparati genitali.
• Cute: per via di traumi.
• Apparati: ad esempio occhi o orecchie.

Noi abbiamo delle barriere che impediscono ai microorganismi di entrare:

• Barriere biologiche: lacrime; lisozima; ghiandole sebacee; flora batterica residente.
• Barriere chimico-fisiche: muco; ciglia della trachea; cute.

Tempi di intervento delle risposte immunitarie

I tempi di intervento delle risposte immunitarie sono vari, a seconda di quale intervento devono svolgere:

• Subito: enzimi antibatterici come lisozima, lacrime ecc.
• Minuti: attivazione del complemento; produzione interferoni.
• 1-2 ore: attivazione delle cellule endoteliali; edemi.
• 4-6 ore: marginazione dei neutrofili e loro attivazione; marginazione dei monociti e loro attivazione; febbre.
• 8-12 ore: reazione epatica.

Le risposte naturali sono molto rapide, riconoscono microorganismi grazie ai recettori di membrana, fanno sì che i geni di questi recettori non mutano ma rimangono come sono (germ-line). Questi recettori riconoscono:

• Strutture fondamentali per la vita dell’organismo
• Strutture che non possono mutare

Durante l’attivazione delle risposte innate vengono innescate le risposte adattative. Queste constano di una stimolazione antigenica, poi dopo 7 giorni vedo come rispondono le cellule all’antigene, dopo 100 giorni si verifica memoria immunitaria così la risposta sarà più rapida. È un meccanismo lento, basato su riconoscimento di recettori di membrana: se i recettori sono tutti uguali allora parliamo di immunità innata; se sono diversi si parla di immunità adattativa.

Risposta innata

Tutti i recettori uguali:

1. Ligando arriva al recettore e lo attiva (si lega a tutti i recettori)
2. Recettori non clonali.

Risposta adattativa

Hanno recettori diversi:

1. Ligando arriva e viene riconosciuto solo da un recettore specifico che ne attiva altri uguali: espansione clonale dei recettori.

Cellule del sistema immunitario

Tutto deriva dalle cellule staminali:

• Mieloide: producono risposta innata.
  • Piastrine
  • Globuli rossi
  • Granulociti
  • Macrofagi
• Linfoide: producono risposta adattativa.
  • Linfociti T
  • Linfociti B
  • Cellule NK

Macrofagi

Inizialmente è monocita circolante, quando entra nel tessuto diventa macrofago. Le sue funzioni sono quelle di fagocitare l’anticorpo.

Neutrofili

Sono quelli che intervengono per primi durante l’infiammazione. Hanno un’attività più elevata dei monociti/macrofagi. Fagocitano anche loro ed uccidono le cellule tumorali.

Eosinofili

Si trovano nel sangue. Aumentano quando abbiamo le allergie. Hanno granuli e sostanze antinfiammatorie.

Basofili

Anche loro nel sangue. Contengono istamina.

Immunità adattativa

Può essere passiva o attiva. Passiva quando c’è passaggio transplacentare degli anticorpi, che arrivano dalla madre. Quindi anche un processo di sieroprofilassi: introduzione di sostanza in modo artificiale prima di fare il vaccino. Attiva quando si verifica un’infezione naturale e i vaccini sono a base di: microorganismi uccisi/vivi attenuati; tossine rese avirulente; molecole purificate.

Linfociti B

Producono immunoglobuline (Ig), diventano più grosse e diventano plasmacellule (PC) nel midollo osseo.

Maturazione

Si parte da cellula staminale da cui matura linfocita B nel midollo. Da qui vanno nel sangue, nella milza, nel timo ecc. I linfociti B hanno recettori con cui riconoscono gli antigeni che si incastrano e il linfocita viene clonato: abbiamo più anticorpi. Questo è possibile perché il recettore si stacca dal linfocita e va a cercare antigeni: i recettori che fanno ciò si chiamano anticorpi.

Funzioni

Produzione di Ig: nei linfociti B le Ig sono espresse sulla membrana plasmatica. Invece nelle plasmacellule vengono secrete. Sulla membrana di linfociti B le Ig fanno parte del recettore per l’antigene (BCR) mentre quando sono secrete costituiscono un importante meccanismo di difesa. BCR: struttura analoga al TCR, è formato da una molecola di Ig (IgM o IgD) e da molecole monomorfiche dette Ig alfa e Ig beta. Nei linfociti ‘memoria’ invece di IgM ci sono IgG, IgE, IgA. A seconda delle Ig c’è specificità di legame. Le Ig alfa e le Ig beta formano degli eterodimeri che trasmettono il segnale dell’interazione tra Ig e antigene. Ha varie funzioni:

• Legame selettivo con l’Ag mediante l’Ig di membrana (specifico).
• Endocitosi dell’Ag mediante l’Ig di membrana.
• Trasmissione del segnale di attivazione tramite Ig alfa e Ig beta.

Repertorio

Numero di cloni che possono riconoscere antigene diverso. Vengono generati indipendentemente da Ag. Sono 10 per i linfociti B. Parte variabile: composta da Ig ed è una zona di riconoscimento dell’antigene. Parte invariabile: codifica per un DNA germ-line.

Immunoglobuline

Molecola a 4 catene a due a due uguali. 2 H pesanti e due L leggere. Le catene H hanno diverse forme, a seconda della forma possono essere IgM-IgD-IgG-IgA-IgE. I geni delle catene H e L sono situati su cromosomi diversi. I geni delle parti invariabili e delle parti variabili delle catene H sono localizzate sul cromosoma 14. La loro vicinanza permette:

• Complessi riarrangiamenti
• Utilizzazione di vari geni CH da parte del linfocita.

Abbiamo 2 tipi di catene L: K e λ. I geni delle catene K sono localizzate sul cromosoma 2, mentre quelli delle catene λ sono localizzati sul cromosoma 22. L’utilizzo di K o λ non dà particolari proprietà alle Ig, ma ne determina il tipo. Ogni catena è codificata da regioni poste a grande distanza nel DNA. In generale si può dire che il locus per le catene pesanti delle Ig è costituito a partire dall'estremità 5' da segmenti V (preceduti da brevi segmenti L), da segmenti D, da segmenti J e da segmenti C mentre il locus delle catene leggere delle Ig è simile ma non possiede segmenti D.

Segmenti V

I segmenti genici V sono collocati all'estremità 5' di ciascun locus delle Ig. Ciascun segmento V è sempre preceduto da un breve esone L (Leader) responsabile della codifica della parte N-terminale del futuro recettore. Vari segmenti V sono separati da sequenze di DNA non codificante. Generalmente l'N-terminale è costituito da amminoacidi idrofobici che costituiscono la sequenza segnale leader la cui funzione è interagire con altre proteine leganti tali sequenze per inviare la proteina dal ribosoma in cui è stata sintetizzata sino al reticolo endoplasmatico rugoso, dove spesso va incontro a modifiche. A monte di ciascun esone L è presente un promotore da cui ha inizio la trascrizione sia del segmento L che del segmento V corrispondente. I segmenti genici V insieme ai segmenti D (se presenti) e J costituiscono la regione variabile delle catene pesanti e delle catene leggere delle Ig.

Segmenti D e J

I segmenti genici D sono collocati oltre i segmenti V e sono presenti solo nel locus per le catene pesanti delle Ig. I segmenti genici J sono collocati a valle dei segmenti D nel locus delle catene pesanti delle Ig e a valle dei segmenti V nei loci delle catene leggere delle Ig.

Segmenti C

I segmenti genici C sono collocati a valle dei segmenti J nel locus delle catene pesanti delle Ig e in quello delle catene leggere di tipo κ mentre sono a valle di ciascun segmento J nelle catene leggere di tipo λ. I segmenti C codificano per la regione costante delle catene pesanti e delle catene leggere Ig. I geni C delle catene leggere sono composti da un solo esone, mentre ciascun segmento C delle catene pesanti è composto da 5-6 esoni di cui 3-4 codificano la regione costante della catena pesante.

Catena leggera

• K del cromosoma 2
• λ del cromosoma 22
• Pesante del cromosoma 14

Attivazione linfociti B

Quando l’antigene ‘attiva’ il linfocita B, questo processo coinvolge...

(Nota: il testo originale si interrompe qui, quindi anche questa sezione è stata mantenuta incompleta in accordo con le istruzioni).