Appunti completi Neuroscienze, prof Sacchetti

Neuroscienze

Prof. B. Sacchetti

Introduzione

Funzioni del sistema nervoso:

• Interazione con l'ambiente. Identificare e tradurre in linguaggio neurale le informazioni raccolte dall'ambiente con gli organi di senso. È una vera e propria analisi della realtà, quindi sia traduzione che interpretazione degli input.
• Elaborazione delle informazioni raccolte per formare una rappresentazione unitaria della realtà.
• Attribuzione di una coloritura emotiva alle informazioni raccolte.
• Interazione con la realtà: pianificare dei comportamenti e tradurre le istruzioni in output motori (più tutta la parte di autoregolazione dell'organismo).

Evoluzione del sistema nervoso

• Passaggio da unicellulari a pluricellulari: consente la specializzazione delle funzioni eseguite da ciascuna cellula.
• Spugne: no sistema nervoso. Questi organismi sono in balia dell'ambiente in cui si trovano, non possono né capire il mondo né interagire con esso.
• Meduse: prime cellule nervose. Molto semplici, svolgono comunque funzioni di elaborazione degli stimoli sensoriali (esempi: stimoli chimici che segnalano la presenza di cibo, stimoli relativi alla gravità e alla luminosità). Sono in grado di controllare il movimento e quindi attuare comportamenti di risposta utile (trovare cibo) e dannoso (evitare predatori).
• Platelmiti (vermi piatti, es. tenia): le cellule nervose tendono a raggrupparsi e formare dei gangli. Questo perché, essendo vicini, i neuroni possono scambiarsi informazioni ed elaborare in modo più efficace. Abbiamo inoltre dei cordoni di neuroni (simili al midollo spinale) che vanno a contattare gli elementi motori. I gangli tendono a raggrupparsi nella parte anteriore (primo abbozzo di encefalo).
• Molluschi e insetti: compaiono veri organi di senso specializzati per un singolo tipo di informazioni (visiva, gustativa ecc.). Specializzazione delle funzioni svolte da ciascun neurone: determinati neuroni elaborano un solo tipo di informazione. I gangli sono ammassati nella regione anteriore e abbiamo anche dei "cordoni" di neuroni periferici (proto encefalo + sistema nervoso periferico). Comportamenti molto sofisticati (soprattutto negli insetti).
• Vertebrati: il meccanismo di base resta lo stesso, ma diventa più sofisticato. L'encefalo e il midollo spinale sono protetti da cavità ossee (cranio e spina dorsale). Altissimo livello di specializzazione tra le regioni delle cortecce cerebrali.
• Mammiferi: oltre a strutture sensoriali e motorie, compaiono regioni associative che (probabilmente) servono a creare una rappresentazione unitaria del mondo. Altre strutture (esempio: amigdala) servono ad attribuire un significato emotivo agli stimoli sensoriali.

Il meccanismo di funzionamento dei neuroni non è cambiato nel corso dell'evoluzione. Come mai allora si sono raggiunte funzioni più sofisticate? Un’ipotesi creduta fino a qualche tempo fa attribuiva il merito all'aumento di volume dell'encefalo. Tuttavia, questo non è esatto, infatti l'aumento di volume è correlato non tanto con l’aumento di funzioni quanto con l’aumento del peso corporeo (esempio: encefalo uomo – balena). Le vere ragioni sono due:

• Aumento della capacità dei neuroni di formare reti neurali sempre più sofisticate. Non cambia il funzionamento, ma la quantità di informazioni scambiate. I circuiti neurali diventano sempre più complessi e integrati man mano che si sale lungo la scala evolutiva.
• Specializzazione delle funzioni del nostro sistema nervoso: ciascuna struttura è deputata a una singola funzione.

Cellule gliali e neuroni

Sistema nervoso umano: composto da due tipi di cellule: neuroni e cellule gliali.

Cellule del sistema nervoso

Cellule gliali (o neuroglia)

• Da "glia" colla. Funzioni:
  • Formare l'impalcatura del sistema nervoso (funzioni di sostegno e di separazione delle diverse aree con funzioni diverse).
  • Regolare il metabolismo dei neuroni (fornire sostanze nutritive e eliminare sostanze di scarto alcune cellule gliali hanno funzioni fagocitarie, eliminano le cellule morte in seguito ad apoptosi).
  • Ruolo nelle sinapsi: alcune cellule gliali servono a captare e riassorbire i neurotrasmettitori liberati con le sinapsi.
  • Indirizzare la differenziazione dei neuroni durante lo sviluppo embrionale e postnatale.
  • Indirizzare la migrazione dei neuroni e dirigere la crescita degli assoni durante lo sviluppo embrionale e postnatale (glia radiale).
  • Alcune (astrociti) formano la barriera ematoencefalica.
  • Alcune producono la guaina mielinica.
• Si dividono in:
  • Macroglia: la guaina mielinica che ricopre l'assone. Si trovano nel sistema nervoso centrale (SNC) o oligodendrociti formano; possono avvolgere più neuroni in contemporanea (fino a 15 in media). La guaina mielinica nell'SNC si forma così: una parte della membrana cellulare dell’oligodendrocita protrude e va ad avvolgere un pezzetto di assone, altre parti potranno avvolgere altri tratti.
  • Cellule di Schwann: formano la guaina mielinica nell'SNP e possono avvolgere un solo neurone (sono quelle danneggiate nella sclerosi multipla). La guaina mielinica nell'SNP si forma così: prima che si formi, gli assoni dei nervi decorrono all'interno di un canale formato da cellule di Schwann, disposte in fila lungo l'assone con interruzioni fra l'una e l'altra che diverranno i nodi di Ranvier. La membrana cellulare di un'unica cellula va ad avvolgere il pezzo di assone vicino a cui si trova, formando dapprima una doppia membrana, in seguito questa si spiralizza, compattandosi e intanto il citoplasma della cellula di Schwann viene spremuto all'esterno per formare la guaina definitiva.
  • Anche la composizione chimica della mielina prodotta dai due tipi di cellule è molto diversa. La guaina mielinica è disposta in ripetuti strati bimolecolari lipidi intervallati da proteine: la composizione è molto simile a quella delle membrane plasmatiche.
  • Astrociti: (forma simile ad una stella) sono il tipo di cellule gliali più numeroso. Funzioni:
    • Regolano il metabolismo neuronale.
    • Contribuiscono a formare la barriera ematoencefalica.
    • Contribuiscono a mantenere stabili le concentrazioni di potassio nell'ambiente extracellulare: quando, in seguito ad un potenziale d'azione, si aprono i canali per il potassio e questo esce nell'ambiente extracellulare, se la sua concentrazione esterna diventa troppo elevata, gli astrociti sono in grado di assorbire il potassio in eccesso (perché sono molto permeabili ad esso).
    • Sono in grado di captare i neurotrasmettitori liberati nelle scissure sinaptiche dopo che questi hanno svolto la loro funzione.
    • Svolgono funzioni di sostegno.
  • Microglia: simili ai macrofagi, sono cellule spazzino che rimuovono frammenti cellulari derivati da un danno o dal normale ricambio cellulare. Rilasciano citochine, molecole segnale che influenzano l'apoptosi.

Barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica ha principalmente una funzione di protezione del tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti nel sangue, pur tuttavia permettendo il passaggio di sostanze necessarie alle funzioni metaboliche. È composta da cellule endoteliali che danno origine ad un endotelio continuo, non fenestrato, ossia senza spazi tra una cellula endoteliale e l'altra. (le cellule endoteliali compongono i capillari) Le cellule endoteliali sono poi unite tra di loro da giunzioni cellulari occludenti o altrimenti dette tight junction. Questa maggiore compattezza impedisce il passaggio di sostanze idrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguigno all'interstizio (e quindi ai neuroni) con una capacità di filtraggio molto più selettiva rispetto a quella effettuata dalle cellule endoteliali dei capillari di altre parti del corpo. Un ulteriore fattore che contribuisce alla formazione di questa unità anatomofunzionale che denominiamo barriera ematoencefalica è costituito dalle proiezioni delle cellule astrocitarie, chiamati peduncoli astrocitari, che circondano le cellule endoteliali della BEE, determinando un'ulteriore "barriera".

Neuroni

Composti da:

• Corpo cellulare (soma)
• Assone ramificato
• Dendridi (albero dendritico)

Come le altre cellule, i neuroni sono sorretti da un citoscheletro formato da elementi proteici. Il morbo di Alzheimer danneggia il citoscheletro, formando dei depositi sia all'interno che all'esterno della cellula.

Dendridi

(Etim.: albero) Sono propaggini ramificate che hanno la funzione di ricevere il maggior numero di informazioni possibili (da altri neuroni o da cellule sensoriali). Più connessioni ci sono, più possibilità di elaborare informazioni complesse. I dendridi possono presentare delle spine dendritiche che aumentano la loro superficie in modo da ricevere un maggior numero di informazioni. Esse sono estremamente plastiche: si formano e vengono eliminate continuamente. Il numero di fibre che un neurone riceve indica il grado di convergenza. Il numero di bersagli che contatta invece il grado di divergenza.

Corpo cellulare

Ha due funzioni: raccogliere ed elaborare le informazioni ricevute dai dendridi e, nel nucleo, contenere il DNA e quindi regolare l'espressione genica che a sua volta regola la sintesi proteica.

Assone

Prende origine dal corpo cellulare ed è sempre unico (anche se poi al termine di solito si ramifica per prendere contatto con più elementi bersaglio). Ha la funzione di portare le informazioni elaborate a distanza e trasmetterle ad altri neuroni o a terminazioni motorie. Nei vertebrati può essere mielinizzato oppure non mielinizzato. La guaina mielinica non avvolge tutto l'assone, ma ci sono degli spazi (nodi di Ranvier). Al terminale dell'assone (bottone sinaptico) si formano le sinapsi con l'elemento bersaglio. Nelle sinapsi chimiche non c'è continuità fisica fra gli elementi pre e post sinaptico ma troviamo la scissura sinaptica.

Classificazione dei neuroni

I neuroni si possono classificare in diversi modi:

• In base al numero di prolungamenti che prendono origine dal corpo cellulare:
  • Cellule unipolari: classe più semplice. Un solo accesso primario fornito di più ramificazioni: una è l'assone, le altre costituiscono l'albero dendritico.
  • Cellule bipolari: tipico dei neuroni sensoriali.
  • Cellule pseudo-unipolari: Ne fanno parte i neuroni ad alfa-T del midollo spinale.
  • Cellule multipolari: Unico assone e una o più branche dendritiche che possono nascere da ogni parte del corpo cellulare. Forme molto variabili per grandezza, il complesso dendritico è sviluppato, più è complesso, più grande sarà il campo recettoriale della cellula.
• In base alle funzioni svolte:
  • Neuroni sensoriali
  • Neuroni motori (motoneuroni)
  • Interneuroni: funzione di integrazione delle informazioni sensoriali per formare rappresentazioni complesse.
• A seconda della loro capacità o meno di inviare il proprio assone ad altre strutture bersaglio distanti: neuroni a proiezione ed interneuroni locali.

Fu Ramón y Cajal (medico, 1852-1934) a introdurre la classificazione dei neuroni basata su caratteristiche fisiche. Egli studiò a lungo la struttura dei diversi tipi di neuroni, utilizzando un metodo di colorazione cellulare basato sull'argento ed introdotto per la prima volta da Golgi. Egli intuì inoltre due importanti principi che vennero poi confermati dallo studio sulla comunicazione tra cellule neurali:

Principio della polarizzazione dinamica

In ogni neurone le informazioni viaggiano sempre in un'unica direzione: dalle zone di ricezione (dendridi in particolare, ma anche corpo cellulare) alle zone d’innesco del potenziale d’azione (assone). In tutti i neuroni, anche se molto diversi per forma e funzioni.

Principio della specificità delle connessioni

Le cellule nervose non si connettono a caso, ma ciascuna forma connessioni solo con determinate cellule bersaglio e non con altre (praticamente è il primo nucleo della scoperta delle reti neurali).

Citologia dei neuroni

Caratteristiche peculiari dei neuroni:

• Sono generalmente polarizzati (anche se non è una caratteristica dei soli neuroni, anche le cellule epiteliali possono essere polarizzate).
• Il corpo cellulare (che contiene il nucleo e tutto il necessario per la sintesi proteica) costituisce meno di un decimo del volume totale del neurone, il resto è costituito da dendridi e assone.
• Hanno un'elevata eccitabilità (grazie ai canali ionici selettivi che controllano i flussi di ioni) (again: non solo neuroni, anche le cellule muscolari).

Pur appartenendo alla stessa categoria cellulare, tra un neurone e l’altro possono esserci notevoli differenze: sono stati identificati almeno 50 tipi diversi di neurone. La variabilità dipende dalla differente espressione genica.

Struttura dei neuroni

Membrana neuronale (plasmolemma): Ricopre tutte le parti del neurone. È formata nello stesso modo di tutte le membrane cellulari:

All'interno della membrana si trova il citoplasma composto da parte liquida (citosol) e organuli membranosi. Gli organuli membranosi (che comprendono tutti gli organelli necessari per il metabolismo cellulare) sono distribuiti in maniera selettiva: il citoplasma continua nell’albero dendritico senza alcuna separazione funzionale (quindi ritroviamo tutti i medesimi organelli, anche se la loro concentrazione diminuisce leggermente man mano che ci si allontana dal soma). Al contrario, gli organelli presenti nell'assone si arrestano al cono di emergenza (base).

I neuroni, come tutte le altre cellule, sono sorretti dal citoscheletro, che ne determina la forma ed è responsabile della distribuzione disuguale degli organuli nel citoplasma. È composto (come in tutte le cellule) da tre tipi di strutture filamentose:

• Microtubuli: formano lunghe impalcature che si estendono per tutta la lunghezza del neurone e svolgono funzioni importanti nello sviluppo e nel mantenimento dei processi neuronali. Ogni microtubulo è composto da più protofilamenti riuniti in forma tubolare. I protofilamenti sono costituiti da sub-unità di una proteina chiamata tubulina, disposte linearmente. Sono polari: un'estremità è positiva e l'altra negativa. La tubulina è una GTP-asi e i microtubuli si accrescono per successiva addizione di dimeri di tubulina legati al GTP alla loro estremità positiva. Quando un microtubulo smette di crescere, viene stabilizzato dal legame con molecole di tubulina legate a GDP ed altre proteine stabilizzatrici.
• Neurofilamenti (simili ai filamenti intermedi presenti in tutte le altre cellule). Costituiscono "l’impalcatura ossea" del citoscheletro. Sono gli elementi fibrillari più abbondanti negli assoni e una volta formatisi sono piuttosto stabili. Sono composti da proteine della famiglia delle citocheratine.
• Microfilamenti: sono i più sottili delle tre fibrille. Detti anche filamenti di actina perché costituiti, appunto, da questa famiglia di proteine. Si concentrano in particolare a ridosso della membrana citoplasmatica e formano una densa rete, fondamentale per i processi dinamici di accrescimento.

I microtubuli e i filamenti di actina, oltre alle funzioni di citoscheletro, fungono anche da corsie lungo le quali possono muoversi altri organuli e altre proteine, spinte da motori molecolari.

Nucleo

All'interno del soma si trova il nucleo, in cui è custodito il DNA. Siccome le cellule neuronali adulte non si duplicano più, il loro DNA è tendenzialmente meno compatto di quello della maggioranza delle altre cellule: questo permette una maggiore espressione genica, molto maggiore di qualunque altra cellula (si ritiene che sia correlata all’elevata gamma di tipi cellulari tra i neuroni).

Dal soma all'assone

Processi assonali di trasporto delle proteine

La sintesi di nuove proteine avviene nei ribosomi, che sono presenti solo nel soma; negli assoni non ci sono! (per quanto riguarda i dendridi, un certo grado di traduzione delle proteine ha luogo anche lì perché i ribosomi ci sono). Esso perciò deve ricevere le proteine già fatte dal soma, attraverso il trasporto:

• Anterogrado: dal corpo cellulare alla periferia.
• Retrogrado: che va dalla periferia al corpo cellulare (interessa le proteine danneggiate o che devono essere distrutte).

Entrambi i tipi di trasporto avvengono mediante vescicole. A livello del citoscheletro esistono delle proteine specifiche con la funzione di "spostare" le vescicole.

Distinguiamo due tipi di trasporto:

• Rapido (assonico): avviene nei due sensi e serve per il funzionamento quotidiano del neurone. Nel senso anterogrado comprende il trasporto di:
  • Membrane che costituiscono i precursori delle vescicole sinaptiche (che verranno assemblati sul posto).
  • Vescicole grandi a centro denso: contengono i neuropeptidi.
  • Elementi del reticolo endoplasmatico liscio.
  È un trasporto attivo, quindi consuma ATP. Avviene grazie a elementi del citoscheletro: i microtubuli. I microtubuli si affiancano per costruire una "corsia" essenzialmente statica sulla quale i singoli organuli si muovono impiegando forze motrici molecolari. Le molecole motrici che determinano il movimento anterogrado sono delle ATP-asi, tra cui la chinesina. Un'estremità di queste molecole si attacca al microtubulo (il dominio che comprende l’ATP-asi), l’altra all’organulo e lo spostano (probabilmente) come se camminassero lungo il microtubulo! Invece in senso retrogrado più che altro serve a trasportare materia.