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EFFETTI DISTALI E/O SISTEMICI
Dovuti a sottoprodotti di degradazione/interazione (sostanze liscivanti) o derivanti dall'interazione con l'ospite (coaguli di sangue, problematiche a carico di organi quali fegato e reni), infiammazione sistemica, sensibilizzazione, attivazione immunitaria, emotossicità e tossicità generale.
EFFETTI BIOLOGICI
Come l'adsorbimento di biomolecole sulla superficie del biomateriale, degradazione enzimatica e calcificazione patologica.
EFFETTI MECCANICO-FISICI
Come usura, corrosione, degradazione, cracking superficiali.
EFFETTI MIS
Come cracking da stress ambientale.
1) ADSORBIMENTO PROTEICO
Primo evento post-impianto, consiste nell'adsorbimento di proteine dell'ambiente perimplantare sulla superficie del biomateriale. È basato su un adsorbimento proteico che entra in equilibrio dinamico con le proteine dell'ambiente circostante e porta alla formazione di un (multi)strato la cui
composizione si stabilizza nel tempo (breve) per effetti dicinetica/termodinamica. Le proprietà delle proteine che influenzano il processo sono: struttura primaria; carica netta; concentrazione proteica; competitività fra le proteine (rischio denaturazione!). Le proprietà del materiale che influenzano il processo sono: composizione chimica, morfologia superficiale. 2) ATTACCO / ADESIONE CELLULARE I recettori specifici di membrana interagiscono con le proteine adsorbite sulla superficie del biomateriale. A valle di modifiche conformazionali delle proteine transmembrana si innesca la risposta cellulare. Nella fase di attacco, la cellula, mantenendo una forma tondeggiante, sonda la superficie attraverso legami metastabili con un processo mediato da coppie recettore-ligando e dalle integrine. Nella fase di adesione, i legami con le proteine adsorbite sulla superficie diventano via via più stabili, le cellule proiettano filopodia, la cellula si appiattisce, aumentando.La superficie di contatto con il substrato sottostante fino a raggiungere una adesione stabile.
3) ATTIVAZIONE CELLULARE
Una volta adese, le cellule proliferano fino a rivestire tutto lo spazio possibile (inibizione da contatto) quindi differenziano/attivano i processi metabolici specifici del loro fenotipo per rigenerare/riparare il tessuto specifico. La risposta dell'insieme di cellule porta alla risposta del tessuto che dipende da: caratteristiche superficiali del materiale, dimensione geometrica, composizione chimica, sito di impianto.
COLONIZZAZIONE BATTERICA (BIOFILM)
Comunità sessile ancorata ad una superficie vivente o non vivente, per effetto di attivazione di specifici geni produce una matrice polisaccaridica della estracellular polymeric substance (EPS) che ingloba i batteri "schermandoli" da antibiotici, agenti esterni ed aggressioni da parte delle cellule del sistema immunitario. La formazione di biofilm porta spesso al fallimento di dispositivi.
popolazione, attraverso segnali di comunicazione chimica chiamati quorum sensing. Questi segnali permettono ai batteri di rilevare la densità della popolazione circostante e di coordinare le loro attività in risposta a questa densità. Le microcolonie possono poi svilupparsi ulteriormente formando biofilm, che è una comunità di batteri ancorati saldamente a una superficie e avvolta da una matrice polimerica prodotta dai batteri stessi. Il biofilm fornisce protezione ai batteri all'interno da fattori esterni come antibiotici e agenti di pulizia, rendendoli più resistenti e difficili da eliminare. I biofilm possono formarsi su una vasta gamma di superfici, come dispositivi medici, tubature, superfici marine e denti. Possono causare problemi come infezioni persistenti, corrosione di superfici e ostruzioni di tubature. La comprensione dei meccanismi di formazione e regolazione dei biofilm è di grande importanza per lo sviluppo di strategie per prevenirne la formazione o per eliminarli una volta formati.La comunità, attraverso il quorum sensing, meccanismo che regola l'espressione genica in risposta a fluttuazioni nella densità della popolazione cellulare attraverso il rilascio di mediatori biochimici chiamati autoinduttori, consolidano l'architettura del biofilm e la sopravvivenza dei batteri residenti.
In risposta a cambiamenti delle condizioni ambientali nel biofilm, i batteri nella colonia possono disperdersi in modo passivo (sforzi di taglio) o attivo (abbandono del biofilm e ripristino della condizione planctonica) favoriti dalla degradazione dell'EPS a carico di enzimi secreti dalla stessa popolazione sessile.
CASI PARTICOLARI
La non compatibilità biologica di un biomateriale spesso deriva dalla presenza di prodotti di degradazione o sottoprodotti tossici che sono inclini alla solubilizzazione nei liquidi biologici e/o alla dispersione nei tessuti circostanti.
La calcificazione è il processo con cui i sali di calcio si depositano in una matrice organica.
È un processo fisiologico che avviene nelle ossa o nei denti ma patologico se si verifica altrove. La calcificazione patologica, indicata come calcinosi o calcificazione eterotopica, consiste nella precipitazione o deposizione anomala, in tessuti naturalmente non mineralizzati, di calcio, solitamente in forma di fosfati. DISTROFICA è la più prevalente. Si riferisce alla calcificazione che si forma in tessuti degenerati in assenza di squilibrio minerale sistemico. È influenzata da molteplici fattori, tra cui i livelli nel siero di fosforo e fosfatasi alcalina, valore di pH nei tessuti, concentrazione di vitamina D, equilibrio ormonale, afflusso di sangue ed estensione della lesione. METASTATICA Si riferisce alla calcificazione che si forma in tessuti normalmente non mineralizzati in presenza di squilibrio minerale sistemico. Può essere una risposta locale aspecifica o un sintomo di una complessa malattia sottostante. INTRINSECA Si verifica.all'interno del materiale impiantato.EST RINSECASi trova sulla superficie del materiale, ed è generalmente associata a cellule, proteine, trombi o microrganismi che si sono attaccati alla superficie dell'impianto.
La presenza di detriti di usura in zona perimplantare è alla base dell'osteolisi periprotesica in cui si ha un riassorbimento della matrice ossea con erosione intorno ad un impianto ortopedico fino alla sua mobilizzazione asettica e potenziale fallimento.
Si associa ad una risposta infiammatoria locale che dipende da: concentrazione e dimensioni delle particelle fagocitabili, forma e rapporto lunghezza/larghezza (fibre vs particelle sferiche); reattività chimica.
La risposta infiammatoria si associa ad una risposta immunitaria aspecifica che si autoalimenta, con coinvolgimento di macrofagi e osteoclasti.
BIOCOMPATIBILITÀ
La biocompatibilità è "la capacità di un dispositivo medico o dei suoi materiali componenti di"
innescareuna risposta adeguata dell'ospite per la specifica applicazione". Lo scopo di eseguire test dibiocompatibilità significa determinare l'idoneità di un dispositivo per uso umano, e valutarne eventualieffetti collaterali potenzialmente dannosi per la specifica applicazione (ambiente biologico; stimolimeccanici, chimici, fisici). Anche se composto da materiali biocompatibili, un prodotto del loroassemblaggio dovrà comunque essere sottoposto ad uno studio di biocompatibilità. Non esiste unmateriale che, impiantato, sia privo di rischi: l'obiettivo dei progettisti è ridurre al minimo il rischiomassimizzando il beneficio per i pazienti.
FDA: STATI UNITI
- CONFERMARE CHE IL PRODOTTO IN ESAME SIA UN DISPOSITIVO MEDICO
- ASSEGNARE IL PRODOTTO A UNA DELLE TRE POSSIBILI CLASSI PREVISTE
- Classe I (rischio più basso)
- Classe II
- Classe III (rischio più alto)
- PRODURRE UN APPROPRIATO SET DI DATI
dispositivo o un biomateriale in USA non può essere commercializzato fino a quando non riceve la dichiarazione SE, attestante che il dispositivo è almeno altrettanto sicuro e efficace, cioè sostanzialmente equivalente (SE), a un dispositivo legalmente commercializzato non soggetto ad approvazione pre-vendita (PMA).
Prima dell'immissione sul mercato, si raccolgono dati sulla caratterizzazione chimica e sulla biocompatibilità del dispositivo per garantire che è sicuro e che è sostanzialmente equivalente a un dispositivo già legalmente commercializzato. Per il percorso PMA, vengono raccolti dati per ottenere l'investigational device exemption (IDE) che consente l'uso del dispositivo in studi clinici volti a provarne la sicurezza e l'efficacia.
UNIONE EUROPEA
I dispositivi medici non possono essere immessi sul mercato europeo senza conformarsi ai requisiti di sicurezza della legislazione dell'UE, contenuti nel
regolamento dispositivi medici (MDR).
MAGGIORE È LA CLASSIFICAZIONE MAGGIORE È IL LIVELLO DI VALUTAZIONE RICHIESTA
- CONTROLLO DEL SISTEMA DI QUALITÀ DEL PRODUTTORE
- REVISIONE DELLA DOCUMENTAZIONE TECNICA FORNITA DAL PRODUTTORE ASOSTEGNO DELLE DICHIARAZIONI DI SICUREZZA E DI PRESTAZIONI FORNITE DALDISPOSITIVO
ISO 10993
La norma ISO 10993 fornisce le linee guida secondo cui pianificare la valutazione biologica deidispositivi biomedicali.L'ISO è la più importante organizzazione a livello mondiale per la definizione dinorme tecniche. La iso non prescrive una specifica tipologia/sequenza di saggi ma fornisce una serie dilinee guida da utilizzare per progettare adeguatamente uno studio completo di biocomopatibilità.
- CARATTERIZZAZIONE CHIMICA DEL DISPOSITIVO E O DEI SUOI COMPONENTI
- SCREENING CON SELEZIONATI MODELLI IN VITRO
- STUDIO SU OPPORTUNI MODELLI I VIVO
PARAMETRI E SAGGI ISO 10933
Prevede saggi per valutare la
tossicità del dispositivo o dei suoi componenti in un opportuno modello cellulare in vitro. Richiede la valutazione del danno cellulare attraverso lo studio della morfologia cellulare; la misurazione del danno cellulare; la misurazione della proliferazione cellulare; la valutazione di aspetti specifici del metabolismo cellulare.
SA G G I O DI C O N T A T T O DIRET T O
Consente la valutazione sia qualitativa che quantitativa della citotossicità e prevede la semina di cellule in contatto diretto con la superficie del materiale/dispositivo biomedicale sterilizzato e la loro incubazione nel mezzo di coltura in cui si diffondono le sostanze chimiche rilasciabili dal materiale valutando a tempi di saggio prescelti alterazioni della morfologia cellulare o in selezionati parametri metabolici delle cellule.
SA G G I O SUG LI ELUA T I EST RA T T I
Consente la valutazione sia qualitativa che quantitativa della citotossicità causata da prodotti tossici rilasciati
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