Apparato genitale

APPARATO GENITALE

Alla quinta settimana, nella parte mediale in posizione ventrale del mesonefro comincia a comparire

un rigonfiamento dell’epitelio celomatico (che riveste la cavità celomatica) e del mesenchima

sottostante, la cresta gonadica. Questa cresta si forma in tutti e due i sessi, sia nel maschio che

nella femmina, infatti in questo momento gestazionale la gonade è indifferente, cioè non c’è

differenza tra la gonade maschile e quella femminile. Per poter distinguere il sesso è necessario

fissare le cellule maschili da quelle femminili per vedere se c’è il corpo di Barr, perché uno dei due

cromosomi X viene inattivato e forma questa struttura bastoncellare visibile. Tra la fine della 3

settimana e durante la 4 settimana di sviluppo, alla base dell’allantoide (escrescenza formatasi lungo

il peduncolo di connessione), proliferano cellule che originano dall’epiblasto chiamate CELLULE

GERMINALI PRIMORDIALI (PGC). Il loro differenziamento è indotto da segnali embrionali o

extraembrionali come quelli provenienti dalle Bone Morphogenic Protein (BMP), in particolare

sono noti quelli provenienti dalla BMP4.

La localizzazione di queste cellule germinali primordiali è stata identificata nel 1990 da Ginsburg, il

quale identificò queste cellule grazie al fatto che si coloravano con una reazione tipica per l’enzima

fosfatasi alcalina, infatti usando un metodo per la fosfatasi alcalina (metodo di Gomori), l’enzima

reagisce al colorante e dà una colorazione violetta. Il loro differenziamento è indotto da segnali

embrionali o extraembrionali come quelli provenienti dalle Bone Morphogenic Protein (BMP), in

particolare sono noti quelli provenienti dalla BMP4.

Queste cellule migrano dalla base dell’allantoide (che è stato incapsulato nel peduncolo di

connessione) lungo il mesentere dorsale e vanno a colonizzare la cresta gonadica.

La migrazione è resa possibile dalla presenza della fibronectina della matrice exracellulare su cui

queste cellule emettono pseudopodi (se viene silenziato il gene per la fibronectina queste cellule

non migrano e l’embrione non è vitale).

Colonizzata la cresta gonadica, le cellule germinali primordiali si insinuano nell’epitelio celomatico

che la riveste formando delle strutture cordonali chiamate cordoni sessuali primitivi, i cordoni

sessuali primitivi.

Questi sono ancora in contatto con l’epitelio celomatico, sia nel maschio che nella femmina per cui

non è ancora possibile distinguere una gonade maschile da una gonade femminile.

La gonade indifferente è quindi costituita da:

• Cresta gonadica colonizzata dalle cellule germinali primordiali;

• Presenza del dotto di Wolff e del dotto di Muller, che vanno poi a posizionarsi nel seno

urogenitale

I dotti di Muller in particolare quando arrivano sul seno urogenitale si avvicinano e si fondono,

formando una struttura ad Y, mentre la parte che va a toccare il seno determina una protuberanza

che si chiama tubercolo di Muller o tubercolo del seno.

Se c’è il cromosoma Y l’individuo è maschio perchè è stato osservato che su tale cromosoma c’è

una regione genica che si chiama gene del differenziamento maschile (SRY) che è definito master

e che codifica per un fattore di trascrizione. L’assenza di questo gene determina una disgenesia (non

agenesia) gonadica, tantoché gli individui XY che hanno mutazioni del gene SRY sono femmine.

Esiste la sindrome di Swyer che deriva proprio da una mutazione puntiforme nel gene SRY. Gli

individui sembrano femmine normali ma non sviluppano i caratteri sessuali secondari.

Anche nell’uomo c’è questa sindrome, cariotipo 46XY associato a fenotipo femminile, presenza di

utero e vagina con primordi di ovai o testicoli, quindi poco sviluppati, perché la gonade non ha

ricevuto il giusto segnale di differenziamento in assenza del gene SRY.

MASCHIO

Nel i cordoni sessuali primitivi che erano ancora in contatto con l’epitelio

celomatico continuano a proliferare, perdono i contatti con l’epitelio e vengono separati da questo

tramite uno strato di tessuto connettivo fibroso che andrà a costituire un rivestimento del testicolo

che è la tunica albuginea.

Le cellule germinali che erano migrate iniziano a differenziare in prospermatogoni. Questi hanno

un periodo di intensa attività proliferativa mitotica; questo periodo si conclude al 5°mese di vita e le

cellule entrano nello stato G0, di quiescenza. Questi prospermatogoni vengono poi circondati da

alcune cellule che sono state identificate nel 1867 circa da Enrico Sertoli e per questo chiamate

Cellule del Sertoli, che provengono dal mesonefro. Queste cellule del Sertoli impediscono che i

prospermatogoni entrino in meiosi, perché la meiosi viene indotta dall’acido retinoico, ma le cellule

del Sertoli producono un enzima “CYP261” che degrada questo acido. Nelle donne quando si

forma l’ovaio, le cellule del Sertoli non ci sono quindi l’acido non viene degradato e l’ovogonio va

in meiosi e produce l’ovocita (che si ferma in profase I).

I prospermatogoni incapsulati dalle cellule del Sertoli iniziano a formare i cordoni seminiferi, che

non sono tubuli, perché i tubuli sono cavi, mentre i cordoni hanno al centro gli spermatogoni e

intorno le cellule del Sertoli. I Cordoni Seminiferi rimangono cordoni, quindi non si cavitano, fino

alla pubertà, quindi fino a quel periodo non si avrà né la produzione di spermatozoi, né la

produzione di liquido seminale. Alla pubertà questi Cordoni iniziano a cavitarsi, quindi comincia ad

avvenire il differenziamento degli Spermatogoni in Spermatozoi, i quali vengono riversati poi nel

lume di questo tubulo e arrivano nella Rete Testis, dalla Rete Testis passano, poi, nell’ Epididimo,

poi nel Dotto Deferente, nel Dotto Eiaculatore e, infine, nell’Uretra. Tra un cordone seminifero e

l’altro c’è tessuto interstiziale, in cui ci sono cellule importantissime nel testicolo, (oltre ai

macrofagi, cellule epiteliali, fibroblasti ecc) che sono le cellule di Leydig, responsabili della

produzione di testosterone. I cordoni seminiferi sono circondati anche, oltre che dalle cellule del

Sertoli, dalle cellule peritubulari mioidi, che sembrano muscolari lisce perché contengono proteine

tipiche della muscolatura liscia come miosina e actina.

Nell’interstizio si trovano anche cellule endoteliali, cellule muscolari lisce vasali. Tra le cellule

decorrono anche vasi e ci sono ammassi di cellule e le ghiandole insterstiziali di Leydig. Già a 8

settimane di sviluppo le cellule producono testosterone. Il differenziamento dimorfico gonadico

avviene tra l’8 e la 13 settimana, perché in seguito alla produzione del testosterone , nell’ilo del

testicolo i cordoni si anastomizzano e formano una specie di trama che si chiama rete testis, la

quale va a prendere contatto con i tubuli mesonefrici.

Questi sboccano nel dotto mesonefrico o di Wolff, a mano a mano che procede lo sviluppo questi

tubuli mesonefrici diventano condottini efferenti, mentre il dotto di Wolff diventa dotto deferente

perché si circonda di una muscolatura liscia e l’estremità caudale del dotto deferente forma le

vescichette seminali e andrà poi a sbucare verso l’uretra.

Nei cordoni si formano gli spermatozoi che devono arrivare all’uretra prostatica e poi all’uretra

penienica. I cordoni hanno formato la rete testis che prende contatto con i tubuli mesonefrici che

sboccavano nel dotto di Wolff o dotto eiaculatore, il quale sbucava nell’uretra. Questo

differenziamento è dovuto al fatto che il mesonefro che stava sopra al testicolo forma una struttura

che si chiama epididimo. Gli spermatozoi quando vengono introdotti all’interno del testicolo (nella

pubertà), non sono mobili, ma acquisiscono la mobilità nell’epididimo, infatti mano a mano che gli

spermatozoi transitano attraverso i tubuli dell’epididimo fattori di crescita, fattori di trascrizione,

fattori proteici determinano cambiamenti di proteine di membrana dello spermatozoo che

conferiscono allo spermatozoo la capacità di muoversi. Una volta diventato mobile lo spermatozoo,

attraversa il dotto deferente (che è il dotto di wolff) e passa attraverso le vescichette seminali.

Queste producono il liquido seminale e spuntano in prossimità dell’uretra. Questo differenziamento

dei dotti è indotto dal testosterone prodotto dalle cellule interstiziali del Leydig. Oltre al

testosterone, è responsabile del differenziamento anche il diidrotestosterone (DHT) che influenza

anche lo sviluppo di una parte dell’uretra prostatica che formerà una ghiandola che si chiama

prostata (rigonfiamento dell’uretra e del tessuto circostante). Questi due ormoni influenzano anche

la mascolinizzazione del tubercolo genitale, che doveva fondere le pieghe genitali per formare il

glande.

Il dotto di Muller regredisce perché le cellule del Sertoli producono un ormone che si chiama

antimulleriano (ANH) che inibisce il dotto, determinandone la regressione. Se l’antimulleriano, il

testosterone e il diidrotestosterone che deriva dal testosterone tramite l’enzima 5 alfa reduttasi, non

vengono prodotti, il feto non può sviluppare le strutture riproduttive maschili, e pur essendo

maschio, alla nascita presenta genitali ambigui, non essendoci uno sviluppo completo né di vagina

né di pene. Questi ormoni devono avere dei recettori per funzionare tramite un meccanismo di

trasduzione del segnale. I recettori per il testosterone e il diidrotestosterone oltre ad essere presenti

nella parte del tubercolo genitale che darà origine al pene, sono presenti nella parte dell’uretra che

darà origine alla prostata e alle vescichette seminali.

Se i recettori degli androgeni sono assenti si ha una mutazione nell’uomo che è la sindrome di

insensibilità agli androgeni (AIS), per cui gli ormoni maschili non possono funzionare e indurre il

differenziamento fenotipico in senso maschile. Quando il testosterone, prodotto dalle cellule del

Leydig, non è stato in grado di completare lo sviluppo del testicolo, quindi di formare un epididimo,

e in generale non è stato in grado di formare dei genitali esterni maschili, i quali si presentano

femminili si hanno delle Disgenesie Gonadiche o Disordini dello Sviluppo Sessuale (DSD). I

difetti dei genitali esterni maschili possono essere, ad esempio, l’ipospadia (non c’è la chiusura

ventrale delle pieghe genitali), l’epispadia (rotazione in cui la chiusura avviene superficialmente

anziché ventralmente) e il micropene (in cui si ha la formazione di un pene molto piccolo che

comporta delle disgenesie e delle disfunzioni gonadiche).

DONNA

Nella siccome non sono presenti le cellule Interstiziali del Leydi