Angiogenesi tumorale - Farmacologia

Angiogenesi

Angiogenesi è un processo fisiologico che permette la formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti. In questo processo giocano un ruolo fondamentale la migrazione e la proliferazione delle cellule endoteliali. Tali cellule sono particolarmente attive durante lo sviluppo embrionale, mentre nell'adulto il loro turnover è più lento e stimolato da particolari fenomeni fisiologici come l'ovulazione, processi di riparazione tissutale e cicatrizzazione.

Regolazione dell'angiogenesi

La genesi è finemente regolata da un equilibrio tra fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici: nell'ipossia si genera un processo angiogenico patologico. La prevalenza di fattori pro-angiogenici è associata a gravi malattie quali il cancro, artrite reumatoide e psoriasi. Invece, un insufficiente angiogenesi sta alla base di malattie vascolari come cardiopatie o arteriopatie ostruttive.

Fasi del meccanismo dell'angiogenesi

• Destabilizzazione: Si verifica una destabilizzazione dei vasi preesistenti dovuta all'aumentata permeabilità basale e una perdita di coesività tra le cellule endoteliali.
• Migrazione e proliferazione: Segue una fase di migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali nel punto dove è necessaria la formazione di nuovi vasi. Durante questo processo vengono liberati vari enzimi proteolitici che alterano la densità della matrice extracellulare, allo scopo di facilitare l'attività migratoria delle cellule endoteliali.
• Differenziazione: Si verifica una differenziazione tra cellule caratterizzate da arresto della proliferazione e formazione di una struttura tubolare (capillari primitivi).
• Maturazione: Infine si ha una maturazione funzionale.

Stimoli e fattori

Il principale stimolo che dà inizio alla genesi è l'ipossia. In queste condizioni, la cellula endoteliale produce HIF (fattore indotto ipossia), un fattore di trascrizione costituito da HIF alfa e beta che sono costantemente prodotti dalla cellula. Tuttavia, HIF alfa è sensibile alla presenza di ossigeno: quando l'ossigeno è presente in grosse concentrazioni, determina la degradazione. HIF, a sua volta, stimola la produzione di un altro fattore, il VEGF, che promuove la proliferazione delle cellule endoteliali ed esplica la sua risposta legandosi ai recettori TK. Questi recettori hanno una porzione extracellulare costituita da sette domini.

Recettori VEGF

Esistono più recettori per VEGF:

• VEGFR-1: Alta affinità per il ligando ma bassa capacità nel promuovere proliferazione e migrazione, inoltre sembra modificare l'attività del recettore 2, ma potrebbe agire anche da inibitore competitivo riducendo le attività.
• VEGFR-3: Presenta bassa affinità ma sembra essere implicato in quasi tutte le risposte cellulari al VEGF.