Angiogenesi tumorale - Farmacologia

Angiogenesi È un processo fisiologico che permette la formazione I nuovi vasi sanguigni a partire

da vasi preesistenti. In questo processo giocano un ruolo fondamentale la migrazione E la

proliferazione delle cellule endoteliali. Tali cellule sono particolarmente attive Durante lo sviluppo

embrionale, mentre l'adulto il loro turno over È più lento E stimolato da particolari fenomeni

fisiologici come l'ovulazione, processi di riparazione tissutale E cicatrizzazione. La genesi è

finemente regolata da un equilibrio tra fattori pro-Angiogenici E anti-angiogenici: nell'ipossia si

genera un processo angiogenico patologico. La prevalenza di fattori pro-angiogenici È sposata a

gravi malattie quali il cancro artrite reumatoide psoriasi. Invece un insufficiente angio genesi sta

alla base di malattie vascolari come cardiopatie O arteriopatie ostruttive. Il meccanismo della

genesi passa attraverso stati ben definiti caratterizzati da modificazioni dell'endotelio E della

matrice extracellulare:

1. Si verifica una destabilizzazione dei vari preesistenti dovuta allora aumentata permeabilità

basale e una perdita di coesività tra le cellule endoteliali.

2. Segue una fase di migrazione proliferazione delle cellule endoteliali nel punto dove necessario

la formazione di nuovi vasi, Durante questo processo vengono liberati vari enzimi proteolitici

che alterano la densità della matrice extracellulare allo scopo di facilitare l'attività migratoria

delle cellule endoteliali.

3. Si verifica una differenziazione tra cellule caratterizzate da arresto della proliferazione

informazione di una struttura tubolare (capillari primitivi)

4. Infine sia una maturazione funzionale

Il principale stimolo che dà inizio alla genesi e ipossia, in queste condizioni, la cellula endoteliale

produce HIF (fattore indotto ipossia) fattore di trascrizione costituito da HIF alfa E beta chi sono

costantemente prodotti dalla cellula, ma HIF alfa è sensibile alla presenza di ossigeno che sia

presente in grosse concentrazioni determina la degradazione. HIF a sua volta stimola la

produzione di un altro fattore, il VEGF che promuove la proliferazione delle cellule endoteliali ed

esplica la sua risposta legandosi ai recettori TK. Questi recettori hanno una porzione extracellulare

costituita sette domini. Esistono più recettori per VEGF: VEGFR-1 Alta affinità per il ligando ma

bassa capacità nel promuovere proliferazione e migrazione, inoltre sembra modificare l'attività del

recettore due, Ma potrebbe agire anche da inibitore competitivo riducendo le attività. Mentre il 3

presenta bassa affinità ma sembra essere implicato in quasi tutte le risposte cellulari al VEGF.

È stato dimostrato una correlazione tra aumento di VEGF E lo sviluppo di neoplasie, artrite

reumatoide e altre patologie. Da qui nata l'idea di una terapia anti-VEGF come molecole che

vadano ad inibire la tirosina kinasi.

Sempre appartenente alla famiglia delle VEGF c'è PDGF di cui esistono due forme secrete

entrambe dalla placenta. L’ isoforma 2 È prodotta nelle prime otto settimane dell'embrionale,

mentre l’isoforma 1 si trova anche ehi carcinoma mammario in quello dei colon.

Durante la fase di migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali vengono rilasciati gruppi di

enzimi che degradano la matrice extracellulare, Le metallo proteasi E gli attivatori del

plasminogeno. Tra questi ultimi ritroviamo t-PA e u-PA che convertono il plasminogeno in plasmina

chi può degradare importanti componenti della matrice extracellulare e attivare alcune metallo

proteasi. Si tratta di una famiglia di endopeptidasi Zn-dipendenti che sono in grado di degradare

tutti i componenti della matrice comprendendo collagenasi E gelativasi chi sono implicati in

importanti meccanismi di auto attivazione a cascata che potenzia allora azione ed efficacia. Le più

importanti sono le collagenasi.

L'attività di metallo proteinasi non deve eccedere in quanto uno sbilanciato ed elevato turn-over

della matrice extracellulare comporta una degradazione eccessiva il collagene ed altri componenti

causando vari tipi di patologie come prima invasione tumorale E la metastasi. Infatti l'attività delle

MMPs può essere inibita da inibitori religiosi o endogeni: I primi includono agenti come EDTA O

anticorpi inibitori mentre quelli endogeni sono TIMPs e a-1antiproteasi. I TIMPs, inibitori specifici

tissutali delle MMPs, sono una famiglia di proteine che formano legami non covalenti informative O

pre-attive di TIMP3 e 4. timp4 si trova nella cuore dell'adulto e nel rene nella placenta nel colon mi

sembra inibire invito invasione di cellule neoplastiche. In vivo la crescita tumorale nel topo. La

maggior parte di fattori antigienici hanno affinità per l'eparina presente sulla superficie cellulare e

nella matrice extracellulare. Questi presentano particolari recettori HBGF in grado di legare VEGF