Anatomia umana - le atassie

ATASSIE

Per atassia, termine derivante dal greco che significa letteralmente "assenza di ordine", si intende una disfunzione neurologica della coordinazione motoria che si manifesta quindi con alterazioni dei movimenti oculari, difficoltà nel parlare, deficit di postura, dell'andatura e dell'equilibrio.

L'eziologia è eterogenea e comprende:

• sostanze tossiche, farmaci (antiepilettici) e droghe;
• disfunzioni metaboliche;
• autoimmunità;
• sindromi paraneoplastiche;
• fattori genetici.

Le atassie ereditarie possono essere distinte in due gruppi:

1. le atassie ad esordio precoce, con trasmissione autosomica recessiva. Si tratta di patologie multisistemiche caratterizzate da loss of protein function;
2. le atassie ad esordio tardivo, con trasmissione autosomica dominante, interessanti il SNC e caratterizzate da morte cellulare.

Le atassie autosomiche recessive presentano mutazioni che inducono perdita di funzione. Patologie in cui è alterato il

Controllo energetico e stress ossidativo sono:

• Atassia di Friedrich
• Atassia con deficit di vitamina E
• Atassia delle isole di Cayman

L'atassia di Friedrich, che esordisce tra i 10 e i 20 anni oppure a 25 anni (esordio tardivo), è un'atassia progressiva (a progressione moderata o grave) ed inesorabile che colpisce il sistema sensoriale che fornisce informazioni dalla periferia al cervello ed al cervelletto per il controllo del movimento. È infatti caratterizzata da:

• Perdita dei neuroni dei gangli delle radici dorsali
• Degenerazione delle colonne posteriori del midollo
• Atrofia delle vie spinocerebellari, motorie corticospinali e delle fibre sensoriali dei nervi periferici

L'atassia di Friedrich ha come sintomi di esordio:

• Instabilità posturale e nell'andatura
• Confusione
• Ondeggiamento, andatura a base ampia e perdita di equilibrio per l'atassia del tronco
• Difficoltà in attività che richiedono

destrezza e precisione (scrivere, vestirsi, maneggiare oggetti), debolezza degli arti (muscoli prossimali), tremore intenzionale e amiotrofia (mani) per l'atassia degli arti. 1A 10-15 anni dall'esordio, si perde la capacità di camminare, di stare in posizione eretta o seduta senza un sostegno. Si osservano inoltre:

• disartria. L'eloquio è lento, a scatti ed incomprensibile,
• disfagia, in particolare per i liquidi.
• Gastrotomia (nella fase avanzata della malattia),
• Perdita del senso di posizione e di vibrazione e riflessi aboliti per il coinvolgimento dei neuroni che conducono informazioni propriocettive,
• Riduzione della percezione di tatto, dolore e temperatura con il progredire della patologia,
• Degenerazione progressiva dei tratti piramidali (risposta plantare in estensione e debolezza muscolare, iperreflessia e spasticità),
• Alterazioni oculomotorie come instabilità di fissazione,
• Atrofia del nervo ottico e ipoacusia,

funzioni cognitive generalmente conservate. Spesso si associano diabete mellito, cardiomiopatia ipertrofica, cifoscoliosi e piede cavo. A livello del sistema nervoso periferico si hanno: riduzione o perdita dei potenziali d'azione dei nervi sensoriali, diminuita conduzione dei nervi sensoriali e motori, diminuita velocità di conduzione motoria centrale. Il 95% dei pazienti è omozigote per l'amplificazione di una tripletta GAA nel primo introne del gene FRDA. La proteina codificata da questo gene, denominata frataxina, è mitocondriale, provvede al trasporto di ferro ed ha attività antiossidante. L'atassia da deficit di vitamina E è clinicamente simile all'atassia di Friedrich, ad eccezione della cardiomiopatia e del diabete. L'esordio è prima dei 20 anni. In questa malattia l'assorbimento intestinale di α-tocoferolo, la forma principale di vitamina E assunta con la dieta, e l'incorporazione nei chilomicroni.

È normale. L'atassia delle isole di Cayman è dovuta a mutazioni del gene ATCAY, che codifica per la caytassina, proteina che nel SNC lega fattori antiossidanti diversi dalla vitamina E. Atassie, sempre recessive, in cui invece si osservano difetti della riparazione del DNA sono divisibili in due gruppi. Il primo include le atassie dovute ad anomalie della riparazione del doppio filamento, quali: - l'atassia teleangectasia, - l'atassia teleangectasia simile, - la sindrome di Nijmegen. Il secondo gruppo comprende le atassie dovute a anomalie della riparazione del singolo filamento quali: - l'atassia con aprassia oculomotoria, - l'atassia spinocerebellare con neuropatia assonica. Nell'atassia teleangectasia o malattia di Louis Bar al quadro dell'atassia da neurodegenerazione si associa la presenza di diffuse teleangectasie oculo-cutanee, una grave immunodeficienza con deficit sia della produzione di anticorpi (con l'eccezione delle IgM).

La sindrome di Atassia Telangiectasia (AT) è una malattia genetica rara caratterizzata da una combinazione di sintomi neurologici e immunologici. I pazienti affetti da AT presentano atassia cerebellare progressiva, telangiectasie (dilatazioni dei vasi sanguigni superficiali), immunodeficienza cellulare, ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti e predisposizione alle neoplasie, in particolare linfomi e leucemie linfatiche.

Il gene responsabile di questa malattia è stato mappato sul cromosoma 11 e codifica per una proteina chiamata ATM. L'atassia con aprassia oculomotoria può manifestarsi sia in età precoce che tardiva. L'atassia cerebellare ad esordio precoce (AOA1) è caratterizzata da una grave perdita delle cellule di Purkinje, degenerazione delle colonne posteriori e dei tratti spinocerebellari del midollo spinale. Il gene coinvolto è il gene APTX, localizzato sul cromosoma 9, che codifica per una proteina chiamata apratassina. Questa malattia si manifesta con atassia, aprassia oculomotoria e lieve ritardo mentale.

L'atassia cerebellare ad esordio più tardivo (AOA2) si manifesta...

Infatti, in genere nella seconda decade di vita. Il gene coinvolto in questo caso è il gene SETX codificante per la proteina senatassina. Caratteristici di questi pazienti sono i livelli elevati di alfa-fetoproteina nel sangue.

Le atassie autosomiche dominanti, nella maggior parte delle forme, presentano come mutazione l'amplificazione di una tripletta CAG codificante per la glutamina a livello di alcuni geni codificanti per proteine chiamate atassine. In una sola forma la tripletta amplificata è CTG. L'ipotesi patogenetica corrente è che le molecole di atassina abnormemente allungate per addizione di poliglutamina non vengano degradate nel proteasoma e formino, insieme all'ubiquitina ed a frammenti del proteasoma, quelle inclusioni che si osservano nelle cellule del Purkinje del cervelletto.

La neurodegenerazione coinvolge il cervelletto, il tronco dell'encefalo e il midollo spinale.

La sintomatologia include:

• disturbi oculomotori
• disartria

• dismetria e tremore
• retinopatia pigmentosa
• disturbi extrapiramidali del movimento (parkinsonismo, discinesia, distonia e corea)
• segni piramidali
• segni corticali (crisi epilettiche, deficit cognitivi, sintomi comportamentali)