Acetilcolina

FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI

Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)

E’ presente come:

•Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri)

Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche

•Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali (lipidi o collagene)

Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti

L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida dell’acetilcolina che si verifica

nelle sinapsi colinergiche →1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach → turnover di 150 microsecondi!

Butirrilcolinesterasi(pseudocolinaesterasi)

E’codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi.

• E’sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma

•

L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono alla classe delle serina-idrolasi. Il sito attivo

dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:

Ricordiamo:Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi

I TAPPA: Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo

idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo imidazolico dell’istidina.

II TAPPA: La colina si libera lasciando l’enzima acetilato;

III TAPPA:l’enzima acetilato reagisce con l’H2O formando AcidoAcetico+ EnzimaRigenerato. L’anello imidazolico

dell’istidina agisce come accettore di protoni facilitando il trasferimento del gruppo acetilico dalla serina all’H2O

I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI

Si dividono in tre principali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata

:

d’azione

Esteri carbamilici

• Derivati del fosforo pentavalente

•

La maggior parte dei farmaci clinicamente importanti è in grado di inibire sia l’acetilcolinaesterasi che la

butirrilcolinaesterasi.

ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione

Anticolinoesterasici a breve durata d’azione

•

L’edrofonio (composto di ammonio quaternario) si lega solo al sito anionico dell’enzima. Il legame ionico che si forma

è reversibile e l’azione del farmaco è molto breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico.

Anticolinoesterasici a media durata d’azione(Fisostigmina, Neostigmina..)

•

Il trasferimento del gruppo carbamilico al gruppo –OH serinico del sito esterasico avviene come per l’acetilcolina, ma

il processo idrolitico dell’enzima carbamilato è molto lento. Il lento recupero dell’enzima carbamilato sta ad indicare

che l’azione di questi farmaci è piuttosto duratura.

Anticolinoesterasici di tipo irreversibile (Isofluoropato, Parathion..)

•

L’inibitore rimane attaccato covalentemente, tramite l’atomo di fosforo, al gruppo –OH serinico dell’enzima. L’enzima

fosforilato inattivo è solitamente molto stabile.Il recupero dell’attività enzimatica dipende dalla sintesi di nuove

molecole di enzima

FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI:CARBAMATI

Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasicisono principalmente dovuti all’aumento della trasmissione colinergicaa

livello delle:

•Sinapsi colinergiche autonome :Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale;Aumentata

attività peristaltica; Broncocostrizione;Bradicardia e ipotensione;Costrizione pupillare; riduzione della pressione

intraoculare

•Giunzione neuromuscolare: Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione;Paralisi dovuta a un blocco da

depolarizzazione

Le amine terziarie(fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalicaprovocando effetti anche sul sistema nervoso

centrale: Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere accompagnata da

incoscienza e inibizione della respirazione

USI TERAPEUTICI

ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria

• Glaucoma: Aumento della pressione intraoculare che può causare danni del disco ottico presso la giunzione tra

• nervo ottico e retina con conseguente cecità irreversibile → Stimolazione del muscolo costrittore della pupilla:

riduzione della pressione endoculare

Miastenia grave → La miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da una

• elevata affaticabilità muscolare. E’causata da una risposta autoimmune diretta principalmente contro i recettori

dell’Acha livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono anche presenti nel sangue, provocano una

riduzione del numero direcettori.

Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici : Atropina e altri agenti muscarinici & Fenotiazine,

• antismatici, antidepressivi triciclici-> La fisostigmina contrasta la sindrome anticolinergica a carico del SNC

causata da un sovradosaggio o da una reazione inaspettata a questi farmaci

Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi

•

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

Sono composti apolari volatili, a elevata solubilitànei lipidi, e vengono rapidamente assorbiti attraverso la pelle intatta

e la cuticola degli insetti → Usati come gas bellici e insetticidi

Intossicazione acuta

�Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista

�Broncocostrizione, aumento della secrezione bronchiale

�Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea

�Estrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione, lacrimazione,bradicardia, ipotensione

�Affaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse, debolezza eparalisi

Il collasso respiratorio è la principale causa di morte

Neurotossicità cronica

Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi periferici (probabilmente inibendo

• una esterasi specifica della mielina)

Grave polineuropatia(disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento delle gambe, riduzione dei riflessi

• tendinei)

RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI

La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di pralidossima. Essa agisce

avvicinando al gruppo esterasico fosforilato un gruppo ossimico in modo tale che il legame covalente possa essere

trasferito ad esso dal gruppo serinico dell’enzima.

Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da organofosforici:

1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione->somministrare la

pralidossima precocemente

2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica → non può antagonizzare gli effetti da

organofosforici nel SNC

FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI

I recettori muscarinici

A livello cardiaco gli M2 sono accoppiati a proteine G che regolano direttamente l’apertura dei canali aumentando la

conduttanza al K+ cosi’ iperpolarizzando la cellula avendo azione bradicardizzante. Le azioni cardiache sono mediate

da recettori accoppiati anche a G proteine che regolano il cGMP

AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI

Agonisti muscarinici

1.Acetilcolina ed esteri sintetici della colina

2.Alcaloidi colinomimetici naturali

1.Esteri della colina sintetici sono:

la metacolina

Il betanecolo

Il carbacolo

che non essendo idrolizzati dalle colinesterasi plasmatiche trovano impiego in terapia. Inoltre essendo composti

quaternari non passano nel SNC e non danno così attivazione colinergica.

Metacolina → Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasi non specifiche,

Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del gruppo metilico in posizione β.

Betanecolo → ibrido di metacolina e carbacolo, Stabile all’idrolisi e selettivo per i recettori muscarinici, per gli effetti

di costrizione del tratto gastrointestinale e della vescica è utilizzato nei casi di atonia gastrica postoperatoria o ileo

adinamico secondari a stati tossici, retenzione urinaria postoperativa o postpartum.

Carbacolo come la pilocarpina è utilizzato per indurre miosi nell’estrazione della cataratta.

Azioni farmacologiche →

Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca ipotensione: L’ipotensione può provocare tachicardia riflessa

• Vasodilatazione → Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche

• Contrazione del muscolo detrursore della vescica → minzione

• Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale

• Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale

• Aumento del tono e dell’attivitàperistaltica dello stomaco e dell’intestino; aumento dell’attività secretrice

• Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare

•

Occhio

Ach costringendo il muscolo sfintere dell’iride (o costrittore della pupilla) determina miosi, il che normalmente

avviene in risposta a variazioni della luce. A livello del muscolo ciliare Ach costringe determinando lo schiacciamento

della lente o cristallino che serve per l’accomodazione. Nel glaucoma acuto quando la pupilla è dilatata viene impedito

il deflusso dell’umor acqueo e la Pressione endooculare aumenta. Ach costringendo la pupilla determina apertura del

canale di Schlemm e deflusso dell’umor acqueo. Per cui si usa la pilocarpina o il carbacolo per ridurre la P endoculare..

Prima si usavano anche per l’estrazione di cataratta, oggi è usato il laser. É anche utilizzato l'ecotiopato inibitore delle

colinesterasi. Al contrario farmaci antagonisti dei recettori muscarinici ,vedi omatropina, o tropicamide, sono utilizzati

in oculistica per indurre midriasi e consentire così l'esplorazione del fondo oculare cioè della retina.

Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico

La contrazione del muscolo ciliarein risposta all’attivazione dei recettori muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi

assumendo una forma più sferica e di accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto

necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino. La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride

da parte di agonisti muscarinici in individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare.

Metacolina cloruro → diagnosi di iperattivitàbronchiale e condizioni asmatiche. → L’imprevedibilità dell’intensità

della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metac