4. Infiammazione

4.3 LE FASI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO

Le varie fasi del processo infiammatorio sono:

1. FASE DI RICONOSCIMENTO del pericolo, comune a tutti i processi infiammatori.

2. FENOMENI VASCOLARI fase iniziale della vasocostrizione (un po’ un controsenso se

pensiamo che devono arrivare le cellule, ma ha un fine, che è quello di limitare la

fuoriuscita di sangue, è quindi una fase molto fugace), fase della vasodilatazione o

iperemia attiva (essenziale per far arrivare più sangue in quel distretto così da portare le

cellule), fase della aumentata permeabilità vascolare, fase del rallentamento del flusso

che porta a iperemia passiva o stasi, dovuta al mancato reflusso del sangue.

3. FENOMENI CELLULARI reclutamento di cellule infiammatorie (diapedesi), attivazione

cellulare e rimozione della causa del danno.

4. FENOMENI DI SPEGNIMENTO E RIPARATIVI

4.4 RICONOSCIMENTO

Il pericolo si riconosce tramite i PRR (Pattern Recognition Receptors, ossia recettori di

riconoscimento di profili molecolari) che riconoscono sia i microorganismi che le cellule

danneggiate, quindi sono recettori che vengono chiamati anche recettori di riconoscimento di

profili molecolari o di spettro in quanto riconoscono sequenze particolari che sono presenti sui

batteri o in cellule danneggiate di un certo tipo. Questi recettori sono su tutte le cellule del

processo infiammatorio, soprattutto macrofagi e monociti.

Riconoscono dei profili particolari che sono rappresentati sui microorganismi e si chiamano

PAMPs (Pathogen – associeted molecular patterns) sono strutture che non si trovano mai nelle

nostre cellule e questo è un buon meccanismo per riconoscere il self dal non self, perché solo i

batteri e i virus presentano questi profili molecolari.

I principali PAMPs:

Sono molecole prodotte esclusivamente dai patogeni (marcatori di infezione microbica)

 Hanno funzioni essenziali per la sopravvivenza del patogeno

 Sono molto conservati nel corso dell’evoluzione

 Tali motivi molecolari sono presenti sulla superficie di patogeni diversi, con un solo

 recettore noi siamo in grado di riconoscere una quantità notevole di patogeni

Le molecole riconosciute sono poche, circa un centinaio, comuni a tutti i vari

 microrganismi.

Alcuni dei PAMPs più comuni sono il lipopolisaccaride (LPS) nei Gram negativi, l’acido

lipoteicoico per i gram positivi, quindi con un recettore già siamo in grado di riconoscere gram

positivi e gram negativi.Poi riconoscono l’RNA a doppio filamento dei virus e i peptidi particolari

che contengono all’inizio N-formilmetionina, esclusivi dei batteri (e di alcune proteine

mitocondriali). Riconoscono anche basi ipometilate come la citosina e la guanina ipometilate

del DNA batterico e naturalmente il maggiore riconoscimento avviene tramite gli oligosaccaridi

ricchi di mannosio e di fucosio delle membrane batteriche.

Quindi riconosce dei componenti strutturali, oltre che la parete, del DNA o delle proteine del

batterio.

Gli stessi recettori sono in grado di riconoscere un’altra gamma di molecole che si chiamano

DAMPs (Damage-associated molecular patterns) cioè molecole legate al danno cellulare,

quando una cellula altera la propria struttura o si rompe. Vengono chiamate anche allarmine,

sono molecole rilasciate quando la cellula perde durante il processo necrotico la sua

permeabilità e comincia a far uscire all’esterno i suoi segnali.

Questi DAMPs sono in grado di legare i recettori dell’infiammazione.

Alcuni esempi di DAMPs:

HMGB1 (High Mobility Group Box 1) è una proteina non istonica che si trova legata al

 dna e ha come meccanismo generale quello di determinare in condizioni normali la

trascrizione e in condizioni di stress cellulare di legarsi ad alcuni recettori macrofagici e

indurre la produzione di citochine. (Quando ci sono le citochine stiamo andando verso il

processo infiammatorio)

DNA (quando una cellula muore perde il DNA e questo viene riconosciuto)

 Heat Shock Proteins (all’interno della cellula hanno un’azione protettiva, in questo caso

 invece stimolano il processo infiammatorio)

Difensine

 ATP extracellulare

 Cristalli di Urato

 Cristalli di silice

 Cristalli di Allume

 Cristalli di calcio fosfato



 -Amiloide

Queste molecole sono anch’esso in grado di dare inizio al processo infiammatorio.

I recettori PRRs (Pattern Recognition Receptors) espressi sulle cellule del sistema immunitario

aspecifico riconoscono sia strutture particolari di cellule microbiche sia cellule alterate, quindi i

PAMPs e i DAMPs.Queste strutture molecolari sono espresse da molti patogeni e dalle cellule

alterate dell’organismo, ma non sono mai espresse dalle cellule normali e questo è un

grossissimo vantaggio per il nostro organismo perché riescono a riconoscere il self dal non self

in modo molto buono e ci proteggono dalle malattie autoimmunitarie.

Le caratteristiche recettoriali:

Nell’immunità innata:

Geni di questi recettori sono codificati in forma germinativa (questi recettori li

 ereditiamo con il genoma), si trovano così e non c’è riarrangiamento genico come

invece avviene nell’immunità acquisita

Sono espressi in tutte le cellule di un particolare tipo

 Risposta immediata

 Riconoscono molte classi di patogeni

 Diversi tipi di recettori sulla stessa cellula, che ci permettono di riconosce molte classi di

 patogeni

Riconoscono un numero limitato di motivi strutturali ripetuti



[l’unico difetto che ha questo sistema è che non ha memoria]

Nell’immunità acquisita:

Riarrangiamento genico, quindi una risposta più lenta perché si aspetta il secondo

 stimolo, dopo che l’antigene è stato processato dalle cellule dendritiche, che hanno i

recettori PRR anche queste e fanno da ponte tra il sistema dell’immunità innata e quello

specifico

Un recettore un peptide, quindi una cellula è specifica per un patogeno

 Distribuzione clonale con uno specifico antigene

 Specificità per un antigene di un tipo di patogeno

 Riconoscimento maggiore, migliaia di antigeni

 Memoria



Il fatto di avere due strategie diverse è importante perché così possiamo riconoscere e far

fronte all’infezione.

Le cellule del sistema immunitario aspecifico (soprattutto neutrofili e macrofagi) riconoscono i

vari PAMPs attraverso l’attivazione di PRR, e nel mezzo c’è la cellula dendritica che anche lei

tramite i recettori PRR riconosce molti antigeni diversi.La struttura di questi recettori è

importante perché serve per:

Dare una risposta sulla produzione di proteine che andranno a uccidere il batterio

 Produrre le citochine infiammatorie e ampliare il sistema di coordinamento della risposta

 Presentare l’antigene al sistema immunitario specifico



C’è un coordinamento quindi tra immunità aspecifica, infiammazione e immunità di tipo

acquisito.

Questi recettori si dividono in recettori solubili, di membrana e citoplasmatici.

1. PRR SOLUBILI:Si trovano nel sangue e nei liquidi interstiziali.

Pentrassine: costituite da 5 anelli e si dividono in corte e lunghe. Tra le corte la

 pentrassina per eccellenza è la pentrassina c o proteina C reattiva (PCR) che

viene utilizzata per valutare il processo infiammatorio, anche perché queste

proteine già si trovano attive ma aumentano nel corso del processo

infiammatorio, quindi si ha un’amplificazione di questi recettori. Questa viene

prodotta dal fegato, mentre le pentrassine lunghe sono prodotte da altri tessuti.

Tra quelle corte c’è anche la SAP (Serum Amiloyd P), già nominato quando

abbiamo parlato delle amiloidosi, che è in qualche modo connessa al processo

infiammatorio perché ha la proteina SAP, che dà una base, e poi ha una proteina

che deriva dalla proteina SAA, prodotta dal fegato in seguito all’infiammazione.

Tra queste due proteine c’è una interrelazione con il processo infiammatorio.

Possiamo dire che in alcuni casi le amiloidosi sono malattie infiammatorie perché

forniscono sia il substrato che la proteina che andrà a formare il beta foglietto

tipica dell’amiloide. Le pentrassine riconoscono la fosfatidilcolina,

fosfatidietanolamina nelle cellule microbiche, ma anche le cellule apoptotiche e il

materiale di queste cellule morte. La funzione principale di questi anticorpi

primitivi (perché recettore è tutto ciò che lega, ma prima si pensava fossero posti

solo sulle membrane, perciò in un certo periodo chiamati anticorpi) è quella di

opsonizzare (rendere un antigene visibile per il sistema immunitario e quindi

passibile di fagocitosi) e di attivare il complemento.

Collectine: hanno una parte strutturale simile al collagene e poi hanno la

 lectina, che è capace di legare il mannosio (cioè uno di quei PAMPs tipici delle

cellule batteriche), così pure i surfattanti che si trovano negli alveoli. La lectina si

trova nel sangue, e la loro funzione è sempre quella di opsonizzare il batterio e di

attivare il complemento. Quindi hanno un dominio collagenasico legato a un

dominio lectinico, il prototipo principale è la collectina che lega il mannosio

circolante.

Ficoline: hanno una struttura fibrogeno simile e riconoscono l’N-

 acetilglucosamina e l’acido lipoteicoico, componenti dei gram-positivi. La loro

funzione è opsonizzare e attivare il complemento.

Fattori del complemento: tutte le vie del complemento possono essere

 attivate sia dalle pentrassine e collettine, sia dalla via della lectina (la via

classica attivata dall’antigene anticorpo, nella prima fase dell’infiammazione, ha

poca importanza perché ancora non abbiamo gli anticorpi verso questi batteri,

quindi ha una funzione successiva). Il complemento uccide i microbi tramite il

complesso MAC, che va a formare sulla parete del microbo, portandolo alla lisi, e

poi l’attivazione delle proteine del complemento da c1 a c9 con modalità

complesse, a volte saltando il c1, a seconda della via che si utilizza, si producono

dei frammenti di complemento per esempio il frammento c3b, c5a e c3a, alcune

sono anafilotossine e hanno attività chemiotattica, anche permeabilizzante in

alcune sostanze, mentre il c5b ha una azione opsonizzante e aiuta questo

meccanismo.

Questi sono i recettori solubili e sono proteine plasmatiche chiamate anticorpi primitivi o ante-

antibodies, presenti nel sangue e nei liquidi biologici, aumentano tutti durante il processo

infiammatorio e riconoscono strutture di membrana, funghi, materiale nucleare e cellule morte.

La loro funzione è quella di opsonizzare, uccidere i batteri e attivare i leucociti.

2. PRR DI