4. Infiammazione

Infiammazione

Introduzione

Ci sono dei meccanismi che servono a proteggerci dalle infezioni. L’uomo e gli altri esseri viventi hanno dovuto tener conto delle infezioni, quindi nel corso dell’evoluzione il nostro organismo ha selezionato meccanismi in grado di far fronte ai batteri; noi viviamo immersi in questo mondo di batteri, dobbiamo impedire in qualche modo che ci attacchino. Abbiamo due sistemi: immunità innata e acquisita. Questi due sistemi sono in grado di rispondere uno immediatamente, tramite barriere, complemento, quindi far fronte al primo attacco. La seconda interviene quando la prima fallisce e quindi si devono selezionare certe zone del batterio per poi produrre un clone di cellule, anticorpi, specifiche per quel batterio.

Che cos’è l’infiammazione? È una risposta reattiva locale dovuta a degli agenti che provocano un danno (si chiama anche risposta al danno) in un tessuto vascolarizzato, non abbiamo infiammazione se il tessuto non è vascolarizzato. È un processo che ha sede vascolare e mesenchimale. Non c’entrano le cellule parenchimali (anche se possono esserne la causa).

Cause dell'infiammazione

Tutte le cause del danno cellulare: fisiche, chimiche, biologiche, sono in grado di determinare il processo infiammatorio. Quindi cause completamente diverse danno una risposta comune, quella del processo infiammatorio, quindi è sempre molto simile indipendentemente dalla causa. Gli eventi si ripetono sostanzialmente sempre nella stessa maniera sotto l’aspetto qualitativo, quello quantitativo può variare enormemente a seconda della causa.

Qual è lo scopo? Recapitare materiali difensivi presenti nel sangue nella sede del danno. Perché lo facciamo? Perché lo scopo è quello di distruggere, se ce la fa, se ha il corredo enzimatico giusto, la causa che ha prodotto il danno, di isolare la zona del danno per evitare che si propaghi nel resto dell'organismo, e in ultimo riparare il danno che è stato prodotto; ci permette di controllare benissimo i danni che avvengono nel nostro organismo, è un meccanismo che ci protegge altamente.

Schematicamente succede che il danno introduce nel tessuto una duplice risposta:

• Alterazione del tono vascolare (a livello vascolare) con alterazione della permeabilità;
• Fare uscire i leucociti dal vaso e determinare la fagocitosi.

Perché dobbiamo fare questo? Perché lo prendiamo nel sangue? Siamo fatti in un modo tale che c’è sempre il meccanismo del risparmio. Naturalmente nei nostri tessuti c’è qualche macrofago, un po' di proteine ma farebbero ben poco da sole. Mettere le cellule difensive nel sangue è stata una bella pensata, così si va a prenderle quando si ha bisogno. Naturalmente bisogna avere un meccanismo di richiamo molto specifico, sia per le cellule, sia per le proteine che devono arrivare in questo punto, il sangue gira in continuazione e quindi in qualsiasi momento, da qualsiasi parte venga il danno, si fa uscire in quel punto sia le cellule sia le proteine che servono per determinare il processo infiammatorio.

Dal punto di vista della durata del tempo, l’infiammazione si può dividere in processi acuti, quando dura poche ore o pochi giorni, che in genere si risolvono con la guarigione se il processo è ben fatto e si chiamano anche angioflogosi, termine un po' in disuso: quelli che prevalgono sono i fenomeni di tipo essudativo, che riguardano i vasi. Successivamente, ma non è detto che sia sempre la successione, le infiammazioni croniche persistono per settimane o mesi e si chiamano istoflogosi, per indicare che sono caratterizzate prevalentemente da cellule più che da liquido (anche se poi vedremo tantissime eccezioni, ad esempio la bronchite cronica ha un essudato). Mentre il processo di infiammazione acuta è pressoché positivo, quello cronico no, vuol dire che c’è qualcosa che il nostro organismo non sa risolvere, infatti abbiamo alterazioni abbastanza gravi e risoluzione problematica.

Manifestazioni del processo infiammatorio

Quali sono le manifestazioni del processo infiammatorio? Addirittura le sapeva già Celso nel primo secolo AC ma anche prima erano conosciute. Sono caratterizzate da effetti locali: Calor, perché se ci si fa male si sente calore nella zona infiammata; Rubor perché c’è sangue; Tumor perché lì si accumula del sangue o dell’essudato, non è proprio sangue quello che si accumula, gonfiore, come sempre c’è accumulo di essudato; Dolor perché essudato comprime sulle terminazioni nervose e determina il dolore insieme ad altri mediatori del processo infiammatorio, e qualche volta abbiamo la functio laesa, quindi non sempre si esce vincitori da questa battaglia, che è il processo infiammatorio stesso.

Per moltissimi anni l’infiammazione è stata confusa con la malattia perché si pensava fosse una risposta patologica, tant’è vero che le persone che avevano questi arrossamenti subivano salasso, quindi venivano depletati di una cosa essenziale per combattere quell’infezione o alterazione. Fortunatamente verso il 1800 Mechnikov capì che questa poteva essere una reazione utile. Quindi l’effetto principale dell’infiammazione è localizzare per non fare entrare nel nostro organismo sostanze tossiche però naturalmente l’infiammazione è anche una situazione nella quale abbiamo effetti sistemici, quindi non è solo fenomeno locale, ma vi sono ripercussioni generalizzate su tutto il nostro organismo.

Infatti i sintomi specifici della reazione infiammatoria sono: febbre, anoressia, debolezza per proteolisi muscolare, leucocitosi e quantità enorme di proteine che vengono chiamate di fase acuta, sono di grande interesse per controllare processi infiammatori e altre patologie.

Ricapitolando: Il processo infiammatorio è un processo che serve a localizzare qualcosa che non va in un certo distretto dell’organismo, senza farlo propagare altrove e ha un coinvolgimento generalizzato in tutto l’organismo e caratterizzato da alcune manifestazioni come il processo febbrile, dalla presenza di alcune proteine chiamate proteine di fase acuta che ci aiutano molto in quella fase della localizzazione del processo infiammatorio, e poi da un aumento dei leucociti, perché l’essenza fondamentale dell’infiammazione è fatta da queste cellule, dai macrofagi e dai neutrofili, che combattono in un certo distretto dell’organismo; infine proteolisi e anoressia sono conseguenza della produzione di mediatori del processo infiammatorio.

Il processo infiammatorio è un processo generale, con ripercussioni generalizzate, che si sviluppa nei tessuti vascolarizzati, ma in sede extra-vascolare, è sicuramente una reazione al danno e, perché questo avvenga, bisogna che ci sia una modificazione al livello del microcircolo. Lo scopo finale è rimuovere l’agente che ha provocato il processo infiammatorio e questo non sempre può avvenire, ma sicuramente si dovrà riparare il danno.

Come facciamo a sapere che c’è un processo infiammatorio? Per definire che in un organo avviene un processo infiammatorio si aggiunge il suffisso –ite. Se avviene a livello di un’arteria si parla di arterite, se a livello di un osso osteite, encefalo encefalite, epatite nel caso del fegato e stomatite nel caso della bocca. Il suffisso –ite quindi vuol dire che in quel tessuto vi è un processo infiammatorio.

Il processo infiammatorio serve come processo protettivo anche se per molto tempo è stato considerato un processo di tipo patologico e anche nella nostra mente questo concetto di patologia continua perché quando abbiamo un’infiammazione pensiamo sempre che ci sia qualcosa che non va. Questo in realtà è vero perché un’infiammazione combatte qualcosa che non va, un danno, un’invasione batterica. Però sostanzialmente fa parte di quella triade (sistema immunitario innato, processo infiammatorio e processo acquisito) che difende il nostro organismo. Come tutti i sistemi, anche questo qualche volta sbaglia e partecipa come meccanismo patogenetico all’instaurarsi di molte patologie. Qui ne sono elencate parecchie di malattie in cui il processo infiammatorio concorre: es. asma, orticaria, gotta, rigetto del trapianto, ustione solare, meningite, polmonite, appendicite, anche nell’aterosclerosi (oggi è proprio il processo infiammatorio che dà un aspetto particolare a questa patologia) e nella progressione tumori ecc. Quindi l’infiammazione è vista quasi come una via unificante di molte patologie che prima venivano classificate in modo diverso.

L'infiammazione come una battaglia

L’infiammazione va immaginata come una battaglia, dove un batterio che ha passato le barriere (gli epiteli) ed è arrivato in sede del connettivo cerca di progredire perché vorrebbe invadere l’organismo. L’organismo si oppone in tante maniere attraverso gli anticorpi, il batterio viene captato dentro una trappola tramite un recettore che lo riconosce e a questo punto il batterio viene inserito nella cellula e fatto fuori (fagocitosi, internalizzazione in vescicole con acidi ed enzimi etc). Questa è una battaglia che combattiamo tutti i giorni contro l’invasione di questi batteri e non è detto che si riesca sempre a vincerla.

Le domande da porci sono:

1. Chi partecipa a questa battaglia?
2. Dove avviene la battaglia?
3. Da dove arrivano le forze difensive?

Chi partecipa? Quando il batterio oltrepassa le barriere si ritrova nel tessuto connettivo dove ci sono sparsi macrofagi, ma è molto difficile pensare che possano contrastare delle infezioni sostanziali, all’infuori di qualche batterio che qualche volta riescono benissimo a far fuori. La natura è stata molto “intelligente” perché ha localizzato le cellule che partecipano a questo processo all’interno del sangue e il sangue, girando in tutto l’organismo, è pronto a mobilizzarsi in qualsiasi punto, purché il processo infiammatorio sia in grado da richiamare in un punto preciso le sue forze per combattere l’infezione. Le cellule del processo infiammatorio sono le stesse dell’immunità innata, tant’è vero che non distingueremo più l’immunità innata dal processo infiammatorio perché utilizzano gli stessi meccanismi e stessi recettori. La cellula prevalente del processo infiammatorio è il polimorfonucleato. Il linfocita partecipa in seconda battuta, non arriva mai quando c’è l’infiammazione acuta ma successivamente quando c’è l’infiammazione di tipo cronico. Poi le piastrine, che sono importanti perché sono la salvaguardia da quel sanguinamento che avviene ogni qualvolta che c’è un danno, ma non solo perché fanno l’emostasi ma perché producono anche una quantità notevole di mediatori. Poi ci sono i monociti che sono la seconda cellula, non per importanza, ma che temporalmente arriva nel processo infiammatorio ed è il corrispettivo ematico del macrofago. Quando va nei tessuti si trasforma esso stesso in macrofago e farà le stesse cose che farà il macrofago che si trova nel tessuto connettivale. Accanto a questi, qualche volta, in certi tipi di infiammazione partecipano i basofili e gli eosinofili. Non solo le cellule sono importanti in questa battaglia, ma tutta una serie di proteine che si trovano all’interno dei vasi e queste sono il sistema della coagulazione, il quale non solo serve per fare l’emostasi, ma serve anche per fare mediatori infiammatori, il sistema del complemento e poi il sistema dei chinogeni dal quale si formano dei mediatori particolari come la bradichinina: quindi sono fonte sia per risolvere il danno, sia per amplificare e promuovere questo processo. L’endotelio trattiene all’interno del vaso tutte queste cellule e queste proteine, poi ci sono le componenti del tessuto connettivo, dove ci sono le fibre strutturali come le fibre elastiche e le fibre collagene e poi i proteoglicani, che sono glicoproteine (fibre elastiche, collagene e proteoglicani dirigono l’andamento del processo infiammatorio).

Nella matrice extracellulare compaiono altre cellule che sono ugualmente importanti nel processo infiammatorio e sono in prima linea perché si trovano nel tessuto, prima di entrare nel sangue. Queste sono i mastociti o mastcellule, che sono delle cellule particolari che si trovano intorno ai vasi e sono una riserva di un particolare mediatore preformato, che è l’istamina, contenuto all’interno del loro ganglio. La contengono sia i mastociti che i basofili, che però si trovano nel sangue. Oltre a questo ci sono i fibroblasti che sono molto importanti per quanto riguarda il processo della riparazione che deve avvenire e il macrofago, che sta lì, capta il segnale e rappresenta quella che potrebbe essere la “sentinella”. Arriva qualcosa ed è lì a vigilare ciò che non va. Se non va deve trasmettere un messaggio perché tramite il macrofago, anche se è difficile capire da dove parte nel momento preciso il processo infiammatorio, si ha questa funzione di sentinelle, le quali dovranno richiamare le “truppe” che si trovano nel sangue per arrivare lì ad aiutarli perché loro non ce la farebbero sicuramente a svolgere il proprio lavoro.

Dove avviene? Avviene in sede extravascolare, nella matrice, e coinvolge il microcircolo. Quindi non interessa i vasi di grosso calibro ma i vasi di piccolo calibro, ovvero il distretto che comprende l’arteriola, il capillare e la venula. Questo è il punto dove avverranno le grosse modificazioni del processo infiammatorio e il punto dove le cellule potranno passare dalla sede vascolare alla sede extravascolare, in modo da andare nella matrice e in qualche modo sconfiggere l’agente che ha prodotto o produrrà un danno.

Possiamo mettere insieme i concetti dell’immunità innata e del processo infiammatorio. Dove c’è un’infezione, se non viene risolta velocemente, in genere c’è anche un danno e questo mette in moto anche l’infiammazione. Si deve immaginare l’infiammazione come un evento particolare che è teso a modificare e amplificare i meccanismi dell’immunità innata verso la sede anatomica dove è presente il danno, quindi in quel punto arriveranno tutte le forze perché questi due processi che collaborano insieme in modo da convogliare verso la sede anatomica adeguata tutte le cellule. Se questo sistema fallisce lo passa all’immunità acquisita. L’immunità acquisita fa parte del terzo livello, ma anche lei utilizza l’immunità innata per rispondere in modo adeguato. Se non ci fosse l’immunità innata non ci sarebbe neanche l’immunità acquisita. Dobbiamo quindi considerare questi eventi nell’insieme, solo didatticamente tendiamo a dividere e semplificare questi due sistemi. Questo sistema dell’immunità innata e dell’infiammazione sono l’essenza dell’infiammazione perché reclutano, attivano le cellule e ne attivano la loro funzione. Tutto questo serve per bloccare il sanguinamento, riparare la distruzione cellulare e impedire l’invasione batterica. Questi eventi non hanno la stessa importanza nel tempo; il sanguinamento e l’infezione batterica sono le prime cose che dobbiamo combattere, per il danno abbiamo un po’ più tempo per intervenire.

Abbiamo molto bisogno di proteggerci dai batteri perché ad ogni generazione i batteri raddoppiano. Il tempo di raddoppio dei comuni patogeni è dell’ordine di 20 min. La quantità di batteri per dare un’infezione clinicamente evidente è rappresentata da circa 100.000 batteri e questa quantità si ottiene in 5-6 ore da un unico batterio. Se ci pungiamo sono migliaia i batteri che entrano.

Le fasi del processo infiammatorio

Le varie fasi del processo infiammatorio sono:

1. Fase di riconoscimento del pericolo, comune a tutti i processi infiammatori.
2. Fenomeni vascolari fase iniziale della vasocostrizione (un po’ un controsenso se pensiamo che devono arrivare le cellule, ma ha un fine, che è quello di limitare la fuoriuscita di sangue, è quindi una fase molto fugace), fase della vasodilatazione o iperemia attiva (essenziale per far arrivare più sangue in quel distretto così da portare le cellule), fase della aumentata permeabilità vascolare, fase del rallentamento del flusso che porta a iperemia passiva o stasi, dovuta al mancato reflusso del sangue.
3. Fenomeni cellulari reclutamento di cellule infiammatorie (diapedesi), attivazione cellulare e rimozione della causa del danno.
4. Fenomeni di spegnimento e riparativi

Riconoscimento

Il pericolo si riconosce tramite i PRR (Pattern Recognition Receptors, ossia recettori di riconoscimento di profili molecolari) che riconoscono sia i microorganismi che le cellule danneggiate, quindi sono recettori che vengono chiamati anche recettori di riconoscimento di profili molecolari o di spettro in quanto riconoscono sequenze particolari che sono presenti sui batteri o in cellule danneggiate di un certo tipo. Questi recettori sono su tutte le cellule del processo infiammatorio, soprattutto macrofagi e monociti. Riconoscono dei profili particolari che sono rappresentati sui microorganismi e si chiamano PAMPs (Pathogen – associeted molecular patterns) sono strutture che non si trovano mai nelle nostre cellule e questo è un buon meccanismo per riconoscere il self dal non self, perché solo i batteri e i virus presentano questi profili molecolari.

I principali PAMPs: Sono molecole prodotte esclusivamente dai patogeni (marcatori di infezione microbica), hanno funzioni essenziali per la sopravvivenza del patogeno, sono molto conservati nel corso dell’evoluzione, tali motivi molecolari sono presenti sulla superfici.