4 Acidi nucleici come bersaglio di farmaci

Farmaci chemioterapici

I farmaci chemioterapici possono essere suddivisi dal punto di vista del meccanismo molecolare in:

• Agenti danneggianti il DNA, ad esempio agenti alchilanti
• Antimitotici
• Inibitori della sintesi del DNA e della sua integrità

Acidi nucleici come bersaglio di farmaci

Agenti alchilanti

Gli agenti alchilanti sono una classe di farmaci antitumorali che ha come bersaglio il DNA, in particolare esercita un’azione citotossica tramite alchilazione sul DNA. Sono farmaci antitumorali non ciclo e non fase specifici, ossia non esercitano la loro azione tossica solo sulle cellule che si trovano nel ciclo cellulare e solo in una particolare fase del ciclo cellulare, ma su tutte le cellule indistintamente.

Dal punto di vista dell’effetto sul tumore ciò è un vantaggio perché tutte le cellule sono potenziali bersagli; dal punto di vista della tossicità, è uno svantaggio perché sono farmaci molto tossici in quanto esplicano la loro azione citotossica anche sulle cellule in quiescenza proliferativa.

Un’alchilazione è una qualsiasi reazione che porta all’addizione di un gruppo alchilico (-CH₂-, -CH₂CH₃...) ad una molecola. I punti più frequenti di alchilazione sono l’N in posizione 7 della guanina e l’O in posizione 6 della guanina, in quanto sono addotti fortemente stabili in grado di attivare nella cellula il pathway apoptotico.

Tipi di agenti alchilanti

Gli agenti alchilanti possono essere suddivisi dal punto di vista farmacologico in due categorie:

• Monofunzionali: 1 gruppo in grado di mediare i processi di alchilazione sul DNA (in genere non sono in grado di dare addotti in termini di numero e di stabilità sufficienti per attivare nelle cellule tumorali il pathway apoptotico e sono anche facilmente riparabili dai sistemi di riparazione della cellula)
• Bifunzionali: 2 gruppi in grado di mediare i processi di alchilazione sul DNA.

Esiti dell'alchilazione

I possibili esiti dell’alchilazione sono:

• Formazione di legami crociati nel DNA
• Scissione dell’anello
• Appaiamento anomalo delle basi (guanina alchilata unita da legami idrogeno alla timina)
• Distacco della base alchilata dal DNA

Per ogni danno indotto, esiste un sistema privilegiato di riparazione del danno stesso, e molto spesso i tumori esposti al trattamento con agenti alchilanti divengono in corso di trattamento resistenti perché upregolano tra i sistemi di riparazione quelli specifici per riparare il danno da alchilazione indotto da quello specifico agente alchilante con cui sono trattati.

Effetto terapeutico

L’effetto terapeutico degli agenti alchilanti dipende dal grado di alchilazione subìto dal DNA delle cellule tumorali e dalla velocità di riparazione delle cellule tumorali. Un tumore a crescita lenta, a parità di grado di alchilazione indotto dall’agente alchilante, ha una maggiore probabilità di riparare il danno indotto rispetto a un tumore a crescita rapida perché le cellule tumorali hanno tempo per riparare il danno e quindi sono meno responsivi al trattamento con l’agente alchilante.

Viceversa, un tumore a crescita rapida, a parità di grado di alchilazione indotto dall’agente alchilante, ha una minore probabilità di riparare il danno indotto rispetto a un tumore a crescita lenta perché le cellule tumorali non hanno tempo per riparare il danno e quindi sono maggiormente responsivi al trattamento. Per avere una cura efficace, si deve utilizzare un agente alchilante che causi un danno al DNA molto importante in grado di innescare nelle cellule tumorali l’attivazione del pathway apoptotico.