22 Regolazione integrata del metabolismo glicidico e lipidico

Regolazione integrata del metabolismo

dei carboidrati e dei grassi

I metabolismi di carboidrati e lipidi comprendono sia reazioni cataboliche che anaboliche (percorsi energetici e non

energetici) e lavorano in maniera coordinata fra loro => anche la regolazione deve essere coordinata per utilizzare

componenti lipidici e glucidici e produrre E.

All'organismo infatti serve E per coprire le necessità tissutali, E che deve essere in equilibrio con la disponibilità di substrati

energetici necessari per produrla. Affinchè si mantenga questo equilibrio e non vi sia un eccesso di substrati rispetto alle

nutrienti

necessità e viceversa, è necessario che all'interno dell'organismo siano mantenuti adeguati i livelli dei nel sangue,

ormoni SN

che sia mantenuto adeguato il livello di specifici e che anche il stimoli e produca segnali che possano

mantenere questo equilibrio.

I SEGNALI NEURONALI vanno ad influenzare i processi che promuovono la liberazione dei substrati energetici dalla dieta

(andando a regolare senso della fame e sazietà e i processi di digestione), la mobilizzazione e deposizione dei substrati E in

modo che questi possano essere resi disponibili quando necessari perchè non provvisti dalla dieta, la produzione di E

utilizzando i substrati energetici provenienti dalla dieta (se si è in uno stato post-prandiale) o dalla mobilizzazione dei

depositi (se si è in uno stato di digiuno).

Omeostasi metabolica e segnali che regolano il metabolismo energetico

Ormoni anabolici

insulina

Ormoni controregolatori

glucagone

cortisolo

Oltre ai segnali neuronali, e di maggior importanza nel controllo della mobilizzazione, deposizione ed utilizzo dei substrati

insulina, glucagone cortisolo,

energetici, intervengono gli ORMONI: diverse vie metaboliche sono regolate dai livelli di e a

adrenalina

cui si aggiunge poi (il suo rilascio non dipende però dai livelli di glucosio, ma dipende da stimoli di stress).

Albumina

INSULINA: ormone ipoglicemizzante e anabolico, in quanto stimola quei processi che portano alla sintesi di

◦ molecole più complesse di deposito E

GLUCAGONE CORTISOLO:

e ormoni iperglicemizzanti (tendono ad aumentare i livelli di glucosio nel sangue) =>

◦ controregolatori

INSULINA

cellule β del pancreas,

Secreta dalle entra in circolo e va ad agire su alcuni tessuti che principalmente e maggiormente

rispondono ad un aumento dei suoi livelli: è riconosciuta da recettori di membrana presenti principalmente a livello

cellule epatiche stimola

1. delle (fegato) dove l'assunzione di glu (stato post-prandiale, quando la glicemia è alta), la

glicolisi (sebbene il fegato utilizzi preferenzialmente gli ac.grassi), la glicogenosintesi (deposizione dell'eccesso di glu), la

inibisce

sintesi di ac.grassi e TG (lipogenesi); di contro la glicogenolisi e l'ox degli ac.grassi.

Effettua questi processi andando ad ATTIVARE/INIBIRE SPECIFICI ENZIMI REGOLATORI DELLE DIVERSE VIE METABOLICHE.

fosforilazione/defosforilazione induzione/repressione

L'attivazione/inibizione avviene tramite cicli di o mediante

genica degli enzimi stessi.

tessuto adiposo, promuove

2. del dove l'assunzione del glu, la sintesi di ac.grassi e TG (lipogenosintesi) Lo

fa attivando i GLUT4 e la presente sull'epitelio.

TRASPORTATORI LIPOPROTEIN LIPASI

cellule muscolari aumenta

3. delle dove l'assunzione di glu, il processo glicolitico (anche se anche il muscolo utilizza

inibisce

ac.grassi), la glicogenosintesi; glicogenosintesi e ox degli ac.grassi.

Questo avviene e andando ad attivare il GLUT4 che aumenta

ATTIVANDO/INIBENDO ENZIMI TRASPORTATORE

l'assunzione di glu.

NB: in questi 3 tessuti l'insulina promuove l'assunzione di glucosio, ma lo fa in modi diversi: nel caso del t.adiposo e del

GLUT4 glucochinasi,

muscolo lo fa aumentando il nº di traportatori sulla membrana; mentre nel fegato è presente l'enzima

inducibile, che fosforila il glu in modo che altro glu possa entrare secondo gradiente. inibisce

Inoltre l'insulina attiva direttamente la sintesi degli ac.grassi perchè attiva gli enzimi coinvolti, e l'ox degli ac.grassi

perchè, aumentando l'attività dell'AcetilCoA carbossilasi, aumenta il malonilCoA che va ad inibire la carnitina-palmitoilCoA

sintetasi in modo tale che gli ac.grassi non possano entrare nel mitocondrio per essere ossidati.

Albumina trasportatore di acidi grassi

liberi

GR cervello

L'insulina non ha azioni particolari su e dal momento che questi utilizzano glu, ma l'entrata avviene

semplicemente mediante un trasportatore dipendente dal gradiente e il glu che entra viene utilizzato immediatamente =>

qui non serve una regolazione dei vari processi metabolici.

Azione dell‛insulina sul metabolismo energetico -glucochinasi

-PFK-2 PFK-1

-piruvato deidrogenasi

-glicogeno sintasi

-acetilCoA carbossilasi

assunzione di glucosio

glicolisi -glicogeno fosforilasi

glicogenosintesi

sintesi di acidi grassi e trigliceridi

glicogenolisi

ossidazione acidi grassi assunzione di glucosio

sintesi di acidi grassi e trigliceridi

-trasportatori GLUT4 -trasportatori GLUT4

assunzione di glucosio -PFK-2 PFK-1 -lipoprotein lipasi

glicolisi -piruvato deidrogenasi

glicogenosintesi -glicogeno sintasi

glicogenolisi

ossidazione acidi grassi -glicogeno fosforilasi

Insulina: struttura

Cos'è l'insulina? Come viene rilasciata e come agisce per evocare una risposta differente nei vari tessuti?

ORMONE PROTEICO 2 catene polipeptidiche: A B

L'insulina è un che nella sua forma matura è costituito da di 21aa e di

30aa. È una proteina molto compatta con struttura globulare grazie sia alla formazione di ponti S-S tra residui di cisteina

presenti all'interno della catena stessa o fra le 2 catene (inter-ed intra- catena), che alla presenza di legH.

Può esser presente in forma polimerica, si pensa che quella rilasciata sia esamerica, in cui le 6 molecole di insulina sono

attiva monomerica

legate fra loro da atomi di Zn. L'insulina è però quella in forma => viene sintetizzata e rilasciata in forma

esamerica ma quando deve agire sul recettore l'esamero si deve dissociare.

L'insulina non viene però sintetizzata in forma matura formata da 2 catene polipeptidiche, ma come PRECURSORE

pre-pro insulina: esiste un gene che codifica per una proteina di più di 100aa che verrà quindi sottoposta a

IMMATURO = di attivazione proteolitica)

scissioni proteolitiche (processo che prevedono

• dapprima la scissione dei primi 23 aa dalla parte N-terminale (rimozione del "peptide leader") a produrre pro insulina

• questa subusce un'azione endopeptidasica ad opera di endopeptidasi che tagliano la catena a livello dei legami peptidici

tra Lys-Arg e Arg-Arg, in modo tale da liberare la catena A e la B che rimangono unite tra loro tramite i ponti disolfuro, e il

"peptide C" di 30 aa.

• solo dopo questo corretto processamento si avrà la produzione di insulina matura, pronta per agire.

Biosintesi di insulina

Biosintesi dell‛insulina

Reazione catalizzata dalla lecitina-colesterolo acil-transferasi (LCAT)

Le varie modificazioni che portano alla sintesi di insulina coinvolgono diversi distretti ed organuli cellulari:

livello nucleare,

1. Inizialmente, a si ha la trascrizione del gene codificante per la pre-pro insulina;

citoplasma,

2. Dopo corretta maturazione del trascritto, l'mRNA passa nel dove viene riconosciuto da ribosomi non liberi

nel citoplasma ma legati al RER, in modo tale che questi possano tradurlo in proteina. Quando questi hanno sintetizzato

la porzione N-terminale la proteina, attraverso la porzione leader, viene internalizzata all'interno del lume del reticolo (il

peptide leader contiene il segnale molecolare che consente all'insulina che si sta sintetizzando a livello citosolico di

essere internalizzata)

3. All'interno del RER i ribosomi completano la sintesi della proteina utilizzando l'mRNA. Qui viene anche rimossa, per

azione di una proteasi specifica, la porzione leader di 23aa (che avevano consentito alla proteina di essere trasferita dal

citoplasma al RER) => resta la pro insulina.

4. Questa viene trasferita, mediante vescicole, all'apparato di Golgi, dove si ha la formazione dei ponti S-S inter- ed intra

catena in modo tale che poi le catene A e B possano essere assemblate correttamente fra loro. Dal Golgi fuoriescono poi

vescicole contenenti la pro-insulina.

5. All'interno delle vescicole che maturano dal Golgi si ha la scissione proteolitica a livello di quei residui specifici, in modo

tale che si formi insulina matura e peptide C.

6. Successivamente queste vescicole possono fondersi con la m.plasmaticaelle cellule β del pancreas ed espellere per

esocitosi entrambe le molecole (la quantità di peptide C espulsa equivale a quella di insulina e la misura del peptide C

viene infatti usata a scopo diagnostico per misurare i livelli di insulina –> equimolarità).

7. Attraversando gli spazi interstiziali l'insulina passa nel circolo sanguigno e viene trasportata nei diversi tessuti bersaglio.

EVENTI CHE STIMOLANO LE CELLULE DEL PANCREAS A RILASCIARE INSULINA glu

• Si è notato che il rilascio di insulina nel tempo raggiunge il suo picco max in coincidenza con il picco max di che si

sono i livelli di glu ematici che attivano il rilascio di insulina.

rileva in un individuo dopo che l'ha assunto => glucagone

• È stato visto poi che ad elevati livelli di insulina corrispondono bassi livelli di => se le cellule β rilasciano

insulina, il glucagone non viene rilasciato (livelli bassissimi). segnali neurali

• Il rilascio di insulina si è visto che può essere indotto anche da che hanno origine dalla presenza di cibo

ormoni gastro-intestinali

nello stomaco, dalla presenza di (secretina e gastrina in particolare) e dalla presenza di eventuali

aa presenti nel sangue (Argininina in particolare); in genere questi derivano dalla digestione delle proteine alimentari.

• Di contro il rilascio di insulina è inibito dall'adrenalina, rilasciata in condizioni di stress.

Nb:

• L'insulina prodotta viene portata al fegato e nell'epatocita viene in parte degradata => solo una quota di quella

prodotta entra in circolo.

Come avviene il rilascio? Come fa il glucosio a promuoverne il rilascio ?

Il glucosio attraversa la membrana attraverso dei trasportatori dipendenti dal gradiente di concentrazione => elevati livelli di

glucochinasi

glu a livello ematico fanno si che entri nelle cellule β del pancreas che, come l'epatocita, dispongono della =>

anche qui il glu che entra viene subito fosforilato con una buona efficienza e può continuamente entrare.

Metabolismo dei lipidi nelle lipoproteine: quadro riassuntivo

• Il glucosio, una volta nelle cellule pancreatiche, viene sottoposto al processo di GLICOLISI, che porta alla produzione di

piruvato, acetilCoA NADH FADH2

che viene convertito in che va ad incrementare il CICLO del TCA, che produce e che

aumento dei livelli

l'ATP-sintasi,

vengono ossidati nella catena respiratoria e quindi, in associazione con portano ad un

di ATP nelle cellule β del pancreas. depolarizzazione

• Questi livelli di ATP vanno a chiudere i canali del K+ che, non potendo più uscire dalla cellula, causa

della membrana.

• Questa promuove l'apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti => entra Ca ed aumentano i suoi livelli intracell, che

processo esocitotico

favoriscono il => permettono la fusione delle vescicole contenenti insulina e peptide C con la

m.plasmatica e consentono quindi la fuoriuscita di insulina dal pancreas. L'insulina infatti, non è sintetizzata ex novo su

stimolo, ma è già contenuta all'interno delle vescicole in modo tale che il segnale di aumento di glu nel sangue possa

promuovere l'esocitosi => RILASCIO IMMEDIATO QUANDO SI ALZA LA GLICEMIA; solo successivamente si stimola

anche la sua nuova sintesi.

Nb: Il glu-6P se si forma in eccesso nelle cellule del pancreas e quindi la quantità di insulina rilasciata fosse già sufficiente,

glucosio-6 fosfatasi:

può essere rimesso in circolo in quanto le cellule β non hanno solo la glucochinasi, ma anche la può

defosforilarlo quando non serve per fare glicolisi per stimolare il rilascio di insulina e viene rimesso in circolo.

VIE DI SEGNALAZIONE DELL'INSULINA

L'insulina immessa in circolo deve attivare ad hoc i vari processi metabolici a livello dei tessuti bersaglio. Essendo una

proteina è idrosolubile e non dispone di traslocatori che le permettono di entrare nelle cellule => deve attivare la risposta

cellulare attraverso l'interazione con RECETTORI localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio (recettori di membrana).

recettori con attività tirosino-chinasica intrinseca:

Questi appartengono alla classe dei sono proteine di membrana che,

quando legati dal ligando, si attivano attivando all'interno della cellula un'attività chinasica che fosforila su residui di

tirosina.

Questo recettore può innanzitutto legare insulina solo se si trova in forma dimerica, ovvero se 2 subunità α e 2 β si legano

fra loro: l'interazione con il ligando deve avere questa fase di dimerizzazione.

subunità α

• Le 2 sono esposte nel lato extracell della membrana e contengono il dominio di legame per l'ormone =>

legano l'insulina

subunità β

• Le 2 invece contengono la porzione ad elica idrofobica che si inserisce nelle membrane ed hanno un do