2 Organizzazione del sonno

SONNO REM

EEG torna attivato come nella veglia o stadio 1. La depolarizzazione tonica dei neuroni

talamici e corticali è dovuta alla chiusura dei canali del potassio di tipo leakage. Questo è

dovuto al fatto che la liberazioni di acetilcolina (Ach) ritorna ad essere elevata.

La scarica neuronale sincrona raggiunge frequenze di circa 40 Hz.

Metabolismo cerebrale

SONNO NREM

Attività metabolica e flusso sanguigno cerebrale si riducono, nelle fasi 3 e 4 anche del 40%.

Questo è legato alla fase di iperpolarizzazione dell’oscillazione lenta con conseguente assenza

di attività sinaptica.

Zone come il talamo, l’area cingolata anteriore, la corteccia orbitofrontale, il cervelletto e i

gangli della base sono deattivate.

Le aree motorie primarie invece non mostrano deattivazione, mentre quelle motorie si.

SONNO REM

Il flusso cerebrale e l’attività metabolica sono elevati. Siamo in presenza di depolarizzazione

tonica e di un’alta frequenza di scarica neuronale.

Aree limbiche (amigdala e corteccia paraippocampale) sono più attivate nel REM che nella

veglia, anche le zone che ne ricevono afferenze (es. lobulo parietale e corteccia cingolata

anteriorie). Questo è dovuto all’attività ONIRICA, caratterizzata da una forte componente

emotiva (amigdala) e riduzione del pensiero razionale e controllo esecutivo (cioè

deattivazione corteccia prefrontale dorsolaterale). Ricapitolando:

Attivi corteccia cingolata anteriore, amigdala, tegmento pontino

à

Deattivati corteccia prefrontale dorsolaterale e corteccia cingolata posteriore

à

Capacità di rispondere agli stimoli

Con la disconnessione progressiva dal mondo esterno, la soglia di risposta aumenta dallo

stadio 1 al 4 e rimane elevata nel sonno REM. Questo è dovuto a diversi fattori.

SONNO REM

Chiusura del cancello talamico (thalamic gate). La liberazione di Ach si riduce e porta a

iperpolarizzazione dei neuroni talamocorticali.

Ciò fa si che gli stimoli sensoriali vengano bloccati a livello talamico. L’iperpolarizzazione

ritmica dei neuroni talamici durante i fusi del sonno blocca gli stimoli in arrivo dalla periferia,

poiché è importante un ritmo oscillatorio intrinseco che disaccoppia gli ingressi dalle uscite.

Oscillazione lenta del potenziale di membrana (neuroni corticali, stadi 3 e 4). Per centinaia di

millisecondi i neuroni corticali sono iperpolarizzati, quindi è molto improbabile che essi

raggiungano la soglia di scarica anche nel caso in cui uno stimolo oltrepassi il cancello

talamico. In particolare le aree meno attive sono la corteccia prefrontale, la cingolata e la

parietale sinistra.

SONNO NREM

Abbiamo un’apparente contraddizione poiché il cancello talamico è aperto e i neuroni

corticali sono tonicamente depolarizzati e non mostrano oscillazioni lente del potenziale di

membrana. Le spiegazioni sono diverse:

l’attivazione del cervello è rivolta all’attività intrinseca

• le regioni prefrontali e parietali sono deattivate, e poiché esse contengono aree

• importanti per rivolgere e mantenere l’attenzione sulle cortecce sensoriali gli stimoli

vengono ignorati

deattivazione dovuta al cessare della scarica di sistemi neuromodulatori (es. sistema

• serotoninergico del rafe dorsale)

nel sonno REM il tronco encefalico genera violente scariche fasiche, onde

• pontogenicoloccipitali, che invadono il sistema talamocorticale e possono interferire

con la percezione.

Questa serie di meccanismi isola il soggetto che dorme e permette al cervello di dormire.

Stimoli intensi sono in grado di svegliare il soggetto in qualunque fase del sonno, questp

caratterizza la disconnessione reversibile del sonno da quella irreversibile del coma.

Modificazioni molecolari

Interessano soprattutto l’espressione genica, centinaia di geni, ossia circa il 5% di quelli

espressi nella corteccia cerebrale, cambiano il loro livello di espressione secondo lo stato di

veglia o sonno. Geni coinvolti in: VEGLIA SONNO

Apprendimento Plasticità sinaptica Plasticità sinaptica,

e memoria Potenziamento a lungo termine dell’efficacia consolidamento delle

sinaptica (es. geni pCREB e ARC). L’induzione sinapsi o depressione

di tali geni richiede la liberazione di dell’attività sinaptica.

noradrenalina (da parte del locus coeruleus)

che è elevata durante la veglia.

Trasporto Traffico di membrane e

mantenimento delle

membrane cellulari e

della mielina.

Metabolismo Metabolismo energetico (geni mitocondriali). Sintesi colesterolo (HMG-

Trascrizione (regolazione positiva). CoA sintetasi)

Traslazione (regolazione negativa). Trascrizione (regolazione

negativa)

Traslazione (regolazione

positiva)

Risposta allo Proteine dello shock termico.

shock

Signaling Geni indotti dalla depolerizzazione. Geni che favoriscono

cellulare Trasmissione glutammatergica. l’iperpolarizzazione.

Trasmissione GABAergica.

2.5 CENTRI NERVOSI CHE REGOLANO SONNO E VEGLIA

Due gruppi di aree cerebrali, in antagonismo l’uno con l’altro, sono responsabili dell’alternarsi

sonno/veglia:

RAS: sistema reticolare attivanteà parte rostrale del tronco encefalico e ipotalamo

• posteriore (favorisce la veglia)

HSS: sistema ipotalamico del sonnoà ipotalamo anteriore (favorisce il sonno)

• Sistema generatore del sonno REMà parte dorsale del ponte e del bulbo

• Orologio circadiano (circadian clock)à sede nel nucleo soprachiasmatico

• dell’ipotalamo, influenza l’attività di RAS, HSS e del sistema generatore sonno REM,

facendo si che il sonno non sia frammentato ma che avvenga in un unico periodo

1. SISTEMA RETCOLARE ATTIVANTE E VEGLIA

Il RAS si estende dalla parte rostrale del ponte al mesencefalo e all’ipotalamo posteriore, i

gruppi cellulari che costituiscono il RAS sono i posizione strategica così da poter liberare in

ampie regioni del cervello neuromodulatori che favoriscono l’attivazione del tracciato EEG.

Il meccanismo di base comporta il blocco dei canali del potassio localizzati sulle membrane

cellulari dei neuroni corticali e talamici, con conseguente stato di depolarizzazione. Sono

quindi pronti a scaricare.

Acetilcolina

Cellule colinergiche sono localizzate nel prosencefalo basale e nei nuclei tegmentali

peduncolopontino (PPT) e laterodorsale (LDT).

Le cellule colinergiche del ponte scaricano ad alta frequenza quando il tracciato EEG è attivato

(veglia e REM), mentre riducono la loro scarica in NREM. Esse promuovono l’attivazione

corticale mediante due principali vie di proiezione indirette:

Via di proiezione talamica innerva sia i nuclei specifici del talamo che si depolarizzano,

• che i nuclei talamici intralaminari. Questi ultimi scaricano a frequenza molto elevate

sia durante la veglia che il sonno REM e sincronizzano la scarica corticale nelle

frequenze di tipo γ.

Via di proiezione extratalamica dal ponte raggiunge gli altri nuclei colinergici del

• prosencefalo basale (nucleo basale, sostanza innominata, banda diagonale Broca e il

setto). Queste cellule colinergiche inviano a loro volta un ingresso eccitatorio all’intera

corteccia cerebrale.

Pazienti con Alzheimer, la perdita di queste cellule colinergiche si associa a un rallentamento

del tracciato EEG corticale. Farmaci dotati di attività anticolinergica possono causare

sedazione e aumento di onde lente nel tracciato EEG. Gli agonisti colinergici (es. nicotina)

favoriscono invece l’attivazione corticale.

Istamina

Nell’ippocampo posteriore troviamo cellule istaminergiche del nucleo tuberomamillare (TM).

I neuroni istaminergici proiettano all’intera corteccia cerebrale, scaricano alla massima

frequenza durante la veglia e sono inibiti durante il sonno. Hanno un ruolo importante nel

mantenere lo stato di veglia. Molti farmaci che facilitano il sonno hanno azione antistaminica.

Glutammato

Il gruppo cellulare più numeroso facente parte del RAS è costituito da neuroni sparsi

nell’intera formazione reticolare del tronco encefalico che libera glutammato. Questo

neurotrasmettitore legando recettori metabotropici agisce come neuromodulatore. Questo

influenza l’eccitabilità neuronale. La concentrazione extracellulare del glutammato aumenta

durante la veglia e il sonno REM, diminuisce nel sonno NREM.

Ricapitolando: acetilcolina, istamina e glutammato attivano EEG.

Noradrenalina e attivazione genica

Le cellule noradrenergiche del locus coeruleus (LC), posizionato tra mesencefalo e ponte,

proiettano all’intero cervello.

Esse scaricano con frequenza massima durante la veglia, riducono la scarica durante il sonno

NREM e cessano del tutto di scaricare durante il sonno REM.

La lesione di questi neuroni può produrre una leggera sedazione, ma l’effetto è transitorio.

Infatti la liberazione di noradrenalina in quanto tale non è necessaria per l’attivazione

corticale, ma ha un ruolo chiave nel controllare l’espressione genica del ciclo sonno-veglia. La

forte scarica dei neuroni noradrenergici durante la veglia facilita la risposta neuronale agli

stimoli esterni e consente l’induzione di geni importanti per il potenziamento sinaptico a

lungo termine, come pCREB, ARC, BDNF e NGFI-A. In questo modo si possono ricordare i

risultati delle interazioni con l’ambiente esterno. L’assenza di scarica durante il sonno

impedisce l’espressione di questi geni quando l’attività nervosa è indipendente dal mondo

esterno, altrimenti si rischierebbe di confondere i sogni con la realtà.

Il sistema noradrenergico è il principale componente del RAS che limita alla veglia

l’attivazione dell’espressione genica necessaria per il potenziamento sinaptico a lungo

termine.

Serotonina

Le cellule serotoninergiche del nucleo del rafe dorsale proiettano diffusamente a gran parte

del cervello. Hanno un’alta frequenza durante la veglia, una più bassa durante il sonno NREM

e cessano di scaricare nel sonno REM. La loro mancata attività può contribuire all’aumento

della soglia per il risveglio durante questa fase del sonno.

Le cellule smettono di scaricare quando l’animale presta attenzione a uno stimolo nuovo o

prende una decisione. Al contrario scaricano ad alta frequenza quando l’animale è impegnato

in attività motorie ripetitive.

Dopamina

È un’amina che agisce come neuromodulatore. Neuroni dopaminergici sono localizzati nella

sostanza nera e nell’area tegmentale ventrale. Essi innervano la corteccia frontale, il

prosencefalo basale e le strutture limbiche.

Una lesione del sistema dopaminergico può ridurre la capacità di rispondere agli stimoli,

anche con un normale EEG di attivazione. Ha un ruolo