Riassunto esame Biochimica, Prof. Venerando Andrea, libro consigliato I principi di biochimica di Lehninger, David L. Nelson, Michael M. Cox, R. Stifanese

RIASSUMENDO:

- combustibile alternativo

I corpi chetonici sono un per le cellule quando abbiamo basso livello di

glucosio nel sangue, quindi viene stimolata la gluconeogenesi epatica e il fegato comincia a usare come

combustibile metabolico gli acidi grassi depositati nel tessuto adiposo

- solubili

Sono in acqua (non richiedono l’incorporazione in lipoproteine o il legame con l’albumina)

- La quantità di acetil-CoA si accumula nel mitocondrio epatico ed eccede la capacità ossidativa del

fegato stesso, quindi formano nel fegato in seguito a questo accumulo. Vengono poi trasformati in

qualcosa che può andare a rifornire tutto il resto dell’organismo di un combustibile energetico alternativo

al glucosio

- sono utilizzati solo da tessuti extraepatici

Si formano nel fegato ma quali: il muscolo scheletrico e

cardiaco, la corteccia renale e dall’encefalo in caso di digiuno prolungato.

Il problema di questi corpi chetonici è che, essendo dei composti acidi degli acidi deboli, tornano nel

torrente circolatorio. Quindi nel momento in cui abbiamo una chetogenesi molto spinta, o se abbiamo una

mancanza dei trasportatori del glucosio perché mancano i recettori dell’insulina che vadano a far traslocare

questi trasportatori del glucosio a livello della membrana plasmatica, c’è un accumulo di corpi chetonici che

non possono più essere utilizzati (o comunque non completamente) dai tessuti extraepatici.

di tipo metabolico,

Ed essendo degli acidi deboli, il pH del sangue si abbassa; così abbiamo un’acidosi

dovuta appunto all’aumento dei corpi chetonici nel sangue, che nel momento in cui si accumulano devono

essere in qualche modo eliminati con le urine. produzione aumenta

Il fegato produce continuamente piccole quantità di corpi chetonici, ma la loro

considerevolmente durante il DIGIUNO. Quando la velocità di formazione dei corpi chetonici è superiore

alla velocità di utilizzo, il loro livello sale prima nel sangue, CHETONEMIA, e in ne nelle urine,

CHETONURIA. Queste due condizioni si osservano frequentemente nel diabete di tipo I non controllato.

Un sintomo frequente della chetoacidosi diabetica è il tipico odore di acetone nel respiro.

Un aumento dei corpi chetonici nel sangue determina ACIDEMIA.

Inoltre l’escrezione di glucosio e di corpi chetonici nell’urina provoca disidratazione.

Regolazione della chetogenesi: 3 livelli

1. Regolazione della produzione di acidi grassi liberi (FFA) mediante controllo della lipolisi a livello del

tessuto adiposo.

Una delle 3 lipasi che troviamo all’interfaccia delle goccioline lipidiche, che va a staccare il secondo

acido grasso, è ormone-sensibile. Quindi abbiamo l’e etto degli ormoni che vanno a indicarmi il livello

energetico sistemico nell’organismo, andando a misurare la concentrazione di glucosio nel torrente

circolatorio; quindi ci danno un segnale dell’esigenza dell’organismo.

Quando la glicemia si abbassa e viene liberato glucagone dalla cellule alpha pancreatiche, il glucagone

stimola la lipasi, che libera gli acidi grassi liberi che niscono nel torrente circolatorio per andare nel

fegato, dove verranno metabolizzati attraverso il loro trasferimento all’interno del mitocondrio della

cellula epatica.

Questi acidi grassi, attraverso la beta ossidazione, produrranno Acetil-CoA, che può nire nel ciclo di

Krebs oppure può formare i corpi chetonici.

In caso invece di una quantità di glucosio su ciente o molto alta nel sangue, abbiamo la liberazione di

insulina, che blocca l’azione della lipasi dato che non c’è necessità di liberare materiale energetico dai

depositi del tessuto adiposo. La produzione di acidi grassi liberi rallenta notevolmente.

2. Regolazione del usso epatico di FFA verso esteri cazione o β-ossidazione.

Esteri cazione a formare corpi chetonici, ossidazione che va a creare Acetil-CoA che nisce nel ciclo di

Krebs.

Dopo un pasto, normalmente il fegato è lipogenico, perché se abbiamo tanto glucosio, il glucosio in

eccesso può essere trasformato in acidi grassi, che poi verranno depositati nel tessuto adiposo.

In questo caso, dopo un pasto si libera l’insulina, che va a stimolare la glicolisi, che va a produrre

piruvato, che nisce nel mitocondrio e produce Acetil-CoA, che va ad alimentare il ciclo di Krebs.

Malonil-CoA,

L’Acetil-CoA viene trasformato nel che è un metabolita/starter essenziale per la

produzione di acidi grassi (senza di lui non si possono produrre acidi grassi). 243

fi fi fl ffi fi fi ff fi fi fi

Gli acidi grassi vengono quindi trasformati in AcilCoA, che può diventare il materiale di partenza dei

trigliceridi, che verranno trasferiti dal fegato agli altri tessuti attraverso le VLDL (lipoproteine a

bassissima densità).

3. Destino dell’acetil-CoA verso l’ossidazione (ciclo di Krebs) o la condensazione (chetogenesi).

Quello che ordina e controlla tutto è il rapporto NAD/NADH, che troviamo nel fegato.

Se c’è un elevato livello di NAD ossidata, l’Acetil-CoA nirà nel ciclo di Krebs e verrà ossidato ad

anidride carbonica.

Se invece abbiamo un alto livello di NADH, l’Acetil-CoA formerà attraverso la chetogenesi

l’acetoacetato, che poi diventerà acetone ed D-β-idrossibutirrato.

Il Malonil-CoA rappresenta un marker metabolico che regola l’azione degli enzimi deputati alla chetogenesi.

Rappresenta il substrato principale della lipogenesi.

LIPOGENESI

- Sintesi degli acidi grassi

- Avviene nel fegato e nel tessuto adiposo

- La regolazione dipende dalla nostra alimentazione tramite l’e etto sul rilascio dell’insulina

- Viene trasformato a partire dell’Acetil-CoA

- Attraverso la lipogenesi otteniamo un acido grasso in particolare a 16 atomi di carbonio, ovvero l’acido

palmitico, dal quale successivamente si ottengono tutti gli altri di diversa lunghezza e di diversa

saturazione.

Però il prodotto nale della reazione degli enzimi deputati alla sintesi degli acidi grassi produrrà sempre e

solo acido palmitico.

Quando e per quale motivo abbiamo la produzione di acidi grassi?

Quando la cellula ha già abbastanza quantità di ATP, quindi non ha necessità di ulteriore di degradazione

del glucosio in eccesso nel sangue. 244

fi fi ff

L’Acetil-CoA su cui convergono le vie cataboliche, che si trova in eccesso ma che non ha necessità di

essere trasformato in corpi chetonici perché il livello di glucosio a livello del sangue è su ciente, viene

citosol.

usato per produrre gli acidi grassi, che non vengono sintetizzati nel mitocondrio ma nel

Ma l’Acetil-CoA non può uscire dal mitocondrio, perché non può passare la membrana mitocondriale

interna, quindi ha bisogno di essere trasformato in qualche cosa per uscire dal mitocondrio e incontrare gli

enzimi deputati alla lipogenesi (beta ossidazione - matrice mitocondriale, lipogenesi - citosol).

scambio tra citrato e malato.

Sfrutta un sistema di trasporto che si basa sullo

Sistema di trasporto citrato-malato:

Il citrato è uno dei prodotti del ciclo di Krebs e verrà

utilizzato per trasportare queste unità di frammenti a

2 atomi di carbonio, che sono rappresentati

dall’Acetil-CoA. Vengono trasportati dal mitocondrio

al citosol per favorire la sintesi degli acidi grassi.

L’Acetil-CoA, utilizzando la citrato sintasi (primo

enzima del ciclo di Krebs), viene condensato

sull’ossalacetato formando citrato, che trova il suo

trasportatore a livello della membrana mitocondriale

interna (che non potrebbe far passare l’Acetil-CoA).

citrato liasi,

Il citrato esce nel citosol, trova la che

sfruttando il contributo energetico dell’idrolisi di una

molecola di ATP lega il coenzima A sul citrato,

formando Acetil-CoA e ossalacetato.

malato

L’ossalacetato verrà convertito dalla

deidrogenasi citisolica in malato, andando a

generare gli equivalenti riducenti nella forma

ossidata.

Il malato torna dentro al mitocondrio attraverso il suo trasportatore e poi verrà riconvertito dalla malato

deidrogenasi mitocondriale in ossalacetato, andando a generare equivalenti riducenti nella forma ridotta.

malico,

Il malato può anche entrare nel mitocondrio sotto forma di piruvato, andando a sfruttare l’enzima

che attraverso una decarbossilazione ossidativa genera l’equivalente riducente del NADPH, che poi verrà

sfruttato durante i vari step della sintesi degli acidi grassi.

Quindi il malato, anziché prendere il suo trasportatore, viene convertito in piruvato, che possiede il

trasportatore a livello della membrana mitocondriale interna.

Poi il piruvato, attraverso la piruvato carbossilasi, viene trasformato in ossalacetato e quindi potrà

funzionare nuovamente da accettare di questi gruppi acetilici/frammenti a 2 atomi di carbonio dell’Acetil-

CoA che abbiamo bisogno di trasferire all’esterno del mitocondrio per la lipogenesi.

attivare

Per far lipogenesi ho bisogno di l’Acetil-CoA che ho trasferito all’esterno del mitocondrio nel

citosol, in una forma che poi verrà sfruttata dal complesso enzimatico che andrà a legare assieme questi

frammenti a due atomi di carbonio. Malonil-CoA

L’Acetil-CoA viene quindi trasformato in

attraverso il complesso enzimatico dell’Acetil-CoA

carbossilasi, che è un complesso formato da 3 componenti:

una carbossilasi, una trasncarbossilasi e una proteina

trasportatrice, ovvero la biotina.

biotina

La è legata, attraverso un residuo di lisina, alla carrier

protein, e funge da meccanismo di traslocazione delle unità

che vengono caricate all’interno dell’enzima. 245

ffi

irreversibile, reazione chiave

Questa tappa è e rappresenta anche la per il metabolismo della sintesi degli

acidi grassi. anidride carbonica

L’Acetil-CoA carbossilasi prende una molecola di dal bicarbonato.

La molecola di anidride carbonica viene legata al frammento di biotina (attraverso l’azione della biotin

carbossilasi) legata alla carrier protein.

Quindi questa unità viene trasferita dalla biotin carbossilasi alla biotin transcarbossilasi, l’altra porzione dei

complesso dell’Acetil-CoA carbossilasi.

Questo gruppo viene legato su una molecola di Acetil-CoA (una di quelle uscite all’esterno del mitocondrio),

formando Malonil-CoA, che quindi diventa la molecola che poi verrà utilizzata dalla sintetasi durante il

processo di produzione degli acidi grassi.

L’Acetil-CoA carbossilasi è formato quindi da queste tre subunità:

- La carbossilasi permette l’aggiunta dell’anidride carbonica

- La biotin carrier protein trasporta questa molecola da una parte dell’enzima all’altra

- La transcarbossi