Regolazione vie metaboliche che coinvolgono il glucosio

REGOLAZIONE DELLE VIE METABOLICHE CHE COINVOLGONO IL GLUCOSIO

La regolazione delle vie metaboliche che utilizzano o producono glucosio è essenziale per

mantenere l’equilibrio energetico cellulare e sistemico. Tra queste, la glicolisi è una delle vie più

strettamente controllate, poiché rappresenta il punto d’ingresso principale del glucosio nel

metabolismo energetico.

Regolazione della glicolisi tessuti non gluconeogenetici

La regolazione della glicolisi differisce tra (come il muscolo, che

tessuti gluconeogenetici

utilizza il glucosio solo per produrre energia) e (come il fegato, che può

sia degradare che sintetizzare glucosio).

1. Tessuti non gluconeogenetici funzione prevalentemente catabolica,

Nei tessuti non gluconeogenetici, la glicolisi ha una volta

stato energetico della cellula.

a produrre ATP. In questi casi, la regolazione è legata allo →

L’ATP agisce da inibitore delle ultime due reazioni irreversibili della via glicolitica Un’elevata

concentrazione di ATP segnala che la cellula ha energia a sufficienza, per cui la glicolisi viene

rallentata; al contrario, se l’ATP diminuisce le reazioni vengono riattivate per generare nuova

energia.

In teoria basterebbe regolare una sola reazione irreversibile per modificare la velocità della via

metabolica; tuttavia, per evitare variazioni brusche nelle concentrazioni degli intermedi e squilibri

si interviene su due punti chiave del percorso.

tra vie metaboliche collegate, Questo consente

di minimizzare gli effetti “a monte e a valle” (sulle concentrazioni di intermedi condivisi con altre

vie) e di garantire un controllo più fine e stabile della velocità globale della glicolisi.

• Se aumenta la velocità della prima reazione, la concentrazione del suo prodotto (intermedio B)

aumenta, e di conseguenza crescono anche tutti gli intermedi successivi: l’intera via metabolica

accelera.

• Se, invece, si aumenta la velocità dell’ultima reazione, il prodotto finale (E) aumenta mentre gli

intermedi precedenti diminuiscono, rallentando la via.

Agendo su due punti di controllo, la cellula può compensare queste variazioni, mantenendo un

flusso metabolico coerente e stabile.

Principali punti di regolazione della glicolisi

• Fruttosio-1,6-bisfosfato - Questo intermedio rappresenta un punto di regolazione chiave: se la

sua concentrazione aumenta significa che la prima reazione procede troppo rapidamente; la

cellula utilizza allora questo segnale per stimolare le reazioni successive, bilanciando la velocità

complessiva della via.

• Inibizione allosterica da prodotto - Il glucosio-6-fosfato, prodotto della prima reazione della

glicolisi, agisce come inibitore allosterico dell’enzima esochinasi. Poiché il glucosio-6-fosfato è

un punto di snodo tra molte vie metaboliche (glicogenosintesi, via dei pentosi fosfati, glicolisi),

un suo aumento segnala che la cellula non ha bisogno di ulteriore glucosio fosforilato. Di

conseguenza, l’esochinasi viene inibita, evitando l’accumulo eccessivo di intermedi e

indirizzando il glucosio verso altre vie metaboliche.

2. Tessuti gluconeogenetici

Nei tessuti gluconeogenetici, in particolare nel fegato, la regolazione del metabolismo del glucosio

è più complessa rispetto a quella dei tessuti non gluconeogenetici. Il fegato, infatti, deve

coordinare glicolisi e gluconeogenesi in modo da evitare sprechi energetici e mantenere costante

la glicemia.

Il fegato ha la capacità di accumulare e rilasciare glucosio a seconda delle esigenze

dell’organismo. Poiché il glucosio entra facilmente nel fegato (grazie al trasportatore GLUT2, che

non si satura), la regolazione sull’esochinasi (tramite il suo prodotto, glucosio-6-fosfato) non ha

grande significato funzionale: anche se aumenta la concentrazione di glucosio-6-fosfato, il fegato

continua comunque ad accumulare glucosio.

evitare i cicli futili,

È fondamentale ossia situazioni in cui la glicolisi e la gluconeogenesi si

attivano contemporaneamente, consumando inutilmente ATP. Per questo motivo, le reazioni

chiave che controllano le due vie sono regolate in modo opposto: quando è attiva la glicolisi, la

gluconeogenesi viene inibita; quando si attiva la gluconeogenesi, la glicolisi viene bloccata.

La gluconeogenesi è un processo anabolico e dispendioso in termini energetici, perciò avviene

solo quando la cellula ha energia a sufficienza.

• ADP e AMP Inibiscono la gluconeogenesi

→ (se c’è poca energia, non ha senso sintetizzare

glucosio).

• ATP e acetil-CoA Favoriscono la gluconeogenesi

→ (se l’energia è abbondante, il piruvato

può essere usato per produrre glucosio).

In particolare, l’acetil-CoA è un effettore fondamentale:

• bassa concentrazione non ha energia sufficiente,

Una di acetil-CoA indica che la cellula

glicolisi;

quindi il piruvato viene destinato alla

• concentrazione piruvato carbossilasi,

Un’alta di acetil-CoA attiva la avviando la

gluconeogenesi.

- citrato effettore allosterico positivo della fruttosio-1,6-bisfosfatasi,

Il è un l’enzima chiave

della gluconeogenesi. La sua concentrazione nel citosol è proporzionale alla quantità di acetil-

CoA nei mitocondri, perciò i due segnali sono correlati: entrambi indicano che ci sono

gluconeogenesi.

abbondanti riserve energetiche e che si può procedere con la

- piruvato chinasi,

L’alanina inibisce l’enzima che catalizza l’ultima reazione della glicolisi.

Questo effetto è relativamente modesto, ma significativo dal punto di vista metabolico: poiché il

piruvato può essere convertito in alanina (e viceversa), un’elevata concentrazione di alanina

riduce la glicolisi,

segnala che non serve produrre altro piruvato; la cellula quindi evitando un

eccesso di intermedi.

fruttosio-2,6-bisfosfato (F2,6BP) principale regolatore

Il è il del bilancio tra glicolisi e

gluconeogenesi.

• Alte concentrazioni di F2,6BP attivano la glicolisi.

→

• Basse concentrazioni di F2,6BP favoriscono la gluconeogenesi.

→

Il fruttosio-2,6-bisfosfato (F2,6BP) si forma dal fruttosio-6-fosfato grazie all’enzima

fosfofruttochinasi 2 (PFK-2), che aggiunge un gruppo fosfato in posizione 2. Viene invece

fruttosio-2,6-bisfosfatasi (FBPasi-2),

degradato dall’enzima che rimuove quel gruppo fosfato.

Questi due enzimi sono presenti nello stesso complesso proteico bifunzionale, che può assumere

due forme:

• Defosforilata (attiva come PFK-2) glicolisi;

→ promuove la

• Dosforilata (attiva come FBPasi-2) gluconeogenesi.

→ favorisce la

Il passaggio tra glicolisi e gluconeogenesi è controllato dagli ormoni insulina e glucagone:

• Insulina attiva la PFK-2,

→ →

(ormone dell’abbondanza) aumenta il fruttosio-2,6-bisfosfato

stimola la glicolisi.

• Glucagone attiva la FBPasi-2,

→ →

(ormone del digiuno) riduce il fruttosio-2,6-bisfosfato

stimola la gluconeogenesi.

Questi due enzimi, dunque, rappresentano forme diverse della stessa proteina, regolate dalla

fosforilazione in modo reciprocamente antagonista.

Oltre al controllo tramite F2,6BP, gli ormoni agiscono anche su altri enzimi chiave:

• Glucagone e adrenalina fosforilano la piruvato chinasi, inibendo

→ riducendone l’attività e

la glicolisi.

• cortisolo, sistema contro-insulare, stimola la sintesi degli enzimi

Il principale ormone del

specifici della gluconeogenesi, potenziando così la capacità del fegato di produrre glucosio.

Regolazione della via dei pentosi fosfati (PPP) produrre NADPH,

La via dei pentosi fosfati ha due funzioni principali: fondamentale per le

reazioni biosintetiche (come la sintesi degli acidi grassi e del colesterolo) e per la difesa dallo

fornire zuccheri a 5 atomi di carbonio,

stress ossidativo; come il ribosio-5-fosfato, necessario

per la sintesi di nucleotidi e acidi nucleici.

A differenza della glicolisi e della gluconeogenesi, la via dei pentosi non è fortemente regolata da

disponibilità dei

meccanismi allosterici o ormonali diretti. Le sue reazioni procedono in base alla

substrati, in particolare glucosio-6-fosfato, punto d’ingresso della via, e NADP⁺, accettore di

rapporto NADP⁺/NADPH.

elettroni. Infatti, la velocità della via dipende soprattutto dal

• NADP⁺, si attiva

Se aumenta il la via per rigenerare NADPH;

• abbondanza di NADPH, si rallenta

Se c’è la via automaticamente.

Dunque, il sistema si autoregola in funzione delle necessità biosintetiche e redox della cellula.

Il NADPH prodotto dalla via dei pentosi serve a:

• glutatione ossidato (GSSG) glutatione ridotto (GSH),

Ridurre il in indispensabile per

neutralizzare i radicali liberi;

• biosintesi lipidica colesterolo;

Fornire potere riducente per la e del

• rigenerazione di tetra-idrobiopterina

Sostenere la (nei tessuti dove serve alla sintesi di ossido

nitrico e neurotrasmettitori). modulazione ormonale indiretta

Sebbene la regolazione diretta sia scarsa, esiste una che

agisce sulla sintesi degli enzimi chiave della via:

• Insulina stimola la sintesi

→ degli enzimi della via dei pentosi, per aumentare la produzione di

NADPH (utile nei processi anabolici come la lipogenesi);

• Ormoni contro-insulari glucagone cortisolo) inibiscono la sintesi

→

(come e enzimatica e

quindi riducono il flusso nella via, poiché in condizioni di digiuno l’organismo non ha bisogno di

sintetizzare lipidi.

Regolazione della piruvato deidrogenasi (PDH)

La piruvato deidrogenasi è l’enzima chiave che catalizza la decarbossilazione ossidativa del

piruvato, trasformandolo in acetil-CoA, il substrato di ingresso per il ciclo di Krebs. La sua

regolazione è cruciale perché determina se il piruvato derivante dalla glicolisi viene utilizzato per

produrre energia o risparmiato, ad esempio per mantenere il glucosio disponibile al sistema

nervoso centrale (SNC).

1. Regolazione da prodotto

feedback inibitorio

La PDH è soggetta a da parte dei prodotti della reazione e dello stato

energetico cellulare.

• NADH Inibisce la PDH,

→ segnalando che la cellula ha un’elevata disponibilità di elettroni per

la sintesi di ATP;

• Acetil-CoA Inibisce l’enzima,

→ indicando che ci sono già substrati sufficienti per il ciclo di

Krebs o derivanti dal metabolismo lipidico.

Questo tipo di regolazione viene definita regolazione da prodotto, perché dipende dalla quantità

dei prodotti della reazione.

2. Regolazione covalente fosforilazione/de-fosforilazione,

La PDH può e