Prove di stabiltà

REAZIONI DI ORDINE ZERO

La velocità di una reazione di ordine 0 è pari a k. Posto:

• a: quantità del reagente A al tempo 0
• x: quantità del reagente A decomposta al tempo t
• (a-x): quantità di farmaco non degradato

Perciò la velocità può essere scritta come v = -k. Quest'equazione rappresenta la velocità di degradazione di A in funzione del tempo. Se vogliamo sapere la quantità di farmaco degradata nel tempo si ha: x = kt ed integrando abbiamo x = kt. La quantità di farmaco non degradato sarà invece (a-x) da cui (a-x) = a - kt. Variazione della quantità di reagente in funzione del tempo in una reazione di ordine zero. Il grafico si riferisce alla degradazione idrolitica di una sospensione di acido acetilsalicilico a 34°C. La pendenza della retta è pari a -k. Il tempo di dimezzamento (tempo affinché a = a/2) si calcola come t_1/2 = a/2k, da cui perciò il t è direttamente proporzionale alla [A] iniziale dei reagenti.

proporzionale alla costante di velocità K

REAZIONE DI PRIMO ORDINE

da cui → → →

e passando ai log si ottiene

questa rappresenta l’equazione di una retta avente pendenza “-k/2,303” ed intercetta

sull’asse delle y pari a log-a

Partendo dall’equazione scritta in rosso, con

opportuni calcoli si arriva a

REAZIONE DI PSEUDO-PRIMO-ORDINE: Se la [ ]

di uno dei componenti è in largo

eccesso, la sua [ ] sarà virtualmente costante durante il corso della reazione e la

velocità della reazione seguirà una cinetica di 1° ordine (es: idrolisi, dove l’acqua è in

grande eccesso.

FATTORI CHE CONDIZIONANO LA VELOCITA’ DI DEGRADAZIONE:

La velocità di una reazione è influenzata dalla temperatura secondo l’equazione di

Arrhenius che mette in relazione la T con la costante di velocità di una reazione:

Esprimendo quest’equazione in forma logaritmica si

ha: . Riportando logK in funzione della T si

ottiene una retta1 DEGRADAZIONE CHIMICA

Ciascun principio attivo mantiene la sua integrità chimica e la sua potenza entro limiti definiti. La degradazione chimica può avvenire mediante reazioni di idrolisi, ossidazione, isomerizzazione/racemizzazione, degradazione fotochimica e polimerizzazione.

1.1 REAZIONI DI IDROLISI

Sono reazioni che intercorrono tra una determinata sostanza e l’acqua. Poiché le reazioni di idrolisi avvengono in sistemi acquosi, avvengono soprattutto a carico di sospensioni, emulsioni e soluzioni. Distinguiamo:

• l’idrolisi ionica: reazioni tra l’acqua e composti di natura salina derivanti da acidi e/o basi deboli. Queste reazioni danno origine a soluzioni acquose acide o basi.
• l’idrolisi molecolare: reazione irreversibile e cineticamente lenta che determina la scissione di una molecola in due o più frammenti.

I principali gruppi funzionali soggetti all’idrolisi sono gli esteri, le ammidi, i nitrili ed i lattami.

L'idrolisi è spesso catalizzata da ioni idronio (catalisi acida) o da ioni ossidrili (catalisi basica). Esempi di idrolisi acido-base includono l'idrolisi del gruppo estereo della procaina, della cocaina, della fisostigmina e della tetracaina. Allo stesso modo, abbiamo l'idrolisi del gruppo ammidico, come nel caso della dibucaina, ergometrina, il sale sodico della benzilpenicillina (degradazione al pH acido dello stomaco) e il cloramfenicolo.

Per stabilizzare la soluzione acquosa di un pa che può andare incontro ad idrolisi acido-base, si può determinare il valore del pH a cui si ha la massima stabilità del F effettuando esperimenti di cinetica di degradazione in un ampio range di pH. Successivamente, si può formulare il prodotto al valore di pH più idoneo per la sua stabilità. Tuttavia, variazioni di pH possono influenzare l'assorbimento del F, poiché il pH che coincide con la massima stabilità del F potrebbe non coincidere con quello in cui si ha il massimo dell'assorbimento.

In questi casi il pH della formulazione farmaceutica deve rappresentare un compromesso tra i due. Aggiunta di co-solventi: permette di ridurre la solubilità del F considerando che è solo l'aliquota del F in soluzione ad essere soggetto alla degradazione idrolitica. Complessazione: aggiungo delle sostanze che sono in grado di formare dei complessi con la molecola idrolizzabile. (es: la caffeina riduce l'idrolisi di alcuni AL formulati in soluzioni acquose) Micellazione con tensioattivi. Modifico la struttura chimica del F, sostituendo i gruppi funzionali aggrediti da gruppi meno suscettibili all'idrolisi (bioisosteri). 1.2 REAZIONI DI OSSIDAZIONE Vanno incontro a reazioni di ossidazione quei pa che presentano uno o più gruppi funzionali tra alcoli, fenoli, ammine e sistemi insaturi. La tendenza o la possibilità che una determinata molecola possa andare incontro a reazioni di ossidazione può essere valutata attraverso il suo potenziale standard di riduzione (E ).correlato al potenziale di ossidazione: All'aumentare di E, aumenta la tendenza della sostanza ad essere ossidata. L'ossidazione che ha luogo a temperatura ambiente e coinvolge l'ossigeno molecolare è nota come auto-ossidazione. L'ossidazione dei composti farmaceutici coinvolge in genere "reazioni radicaliche a catena". REAZIONI RADICALICHE A CATENA: abbiamo 3 stadi (inizio, propagazione e terminazione) Inizio: per un particolare valore di RH, la formazione dei radicali liberi può essere rappresentata da: . L'iniziazione è promossa dalla luce, dalla presenza di metalli pesanti che possono trovarsi come contaminanti nelle preparazioni farmaceutiche. Propagazione: la concentrazione dei radicali liberi aumenta: (i radicali perossidici strappano un radicale idrogeno da un'altra molecola). Terminazione: la disponibilità di ossigeno o di substrato diminuisce, la velocità di reazione rallenta ed i radicali liberi si combinano per formare prodotti non radicalici.CAUSE DELLE REAZIONI DI OSSIDAZIONE:

Ossidazione ad aperta dell'ossigeno atmosferico: questa degradazione può essere prevenuta limitando il contatto fra il farmaco e l'atmosfera. Ciò può essere ottenuto conservando il farmaco in contenitori ben riempiti (eliminazione volumi morti) e chiusi e, nel caso dei preparati iniettabili in dosi singole, l'ossigeno viene rimosso sostituendo l'aria a contatto con la soluzione con un gas inerte (azoto, anidride carbonica) e chiudendo immediatamente il contenitore.

Luce UV-visibile: il processo radicalico è catalizzato dalla luce UV-visibile, in particolare i gruppi R-NH legati a sistemi insaturi rappresentano dei gruppi funzionali molto fotosensibili. Nel caso delle tetracicline, l'esposizione a luce UV determina la formazione di radicali aminici e radicali tetraciclinici. Altri gruppi funzionali che presentano una certa fotosensibilità sono i gruppi

arilacetici che vanno incontro a decarbossilazione (es: ketorolac). Se il processo di ossidazione è indotto dalla luce, i prodotti farmaceutici dovrebbero essere conservati in contenitori di vetro ambrato che sono in grado di bloccare in parte le radiazioni elettromagnetiche nel campo UV-visibile. Presenza di metalli pesanti (es: Cu, Fe): questi metalli sono in grado di dare origine a specie radicaliche. Per ridurre l'azione catalitica dei metalli pesanti nelle reazioni di ossidazione, si aggiungono sostanze chelanti (es: EDTA, acido citrico). La scelta dell'agente chelante deve essere fatta considerando che il complesso che si forma deve essere stabile e non deve comportarsi esso stesso come substrato per le reazioni di ossidazione. Valori di pH: il pH può condizionare il potenziale di equilibrio di Nernst, talvolta riducendo il pH si può prevenire l'ossidazione di molti farmaci (es: adrenalina a pH 4 è due volte più stabile che a pH 6). Aumento della temperatura: controllo della temperatura (mantenere in frigorifero) per ridurre le reazioni di ossidazione.

Reazioni di ossidazione è consigliabile l'aggiunta di agenti antiossidanti che agiscono sulla fase di PROPAGAZIONE delle reazioni di ossidazione. Presentano un E che permette loro di agire con l'O al posto del F, andando a formare radicali poco reattivi incapaci di proseguire le reazioni. Gli antiossidanti sono efficaci solo nel caso in cui l'indice di perossidi presenti sia ancora contenuto. La scelta dell'antiossidante deve basarsi anche sulle caratteristiche chimico-fisiche della formulazione; perciò per le formulazioni idrofile si impiegano composti come l'acido ascorbico, il sodio bisolfato ed il sodio idrosolfite; per le formulazioni lipofile si usano gli esteri dell'acido ascorbico, il butil-OH-anisolo (BHA), il butil-OH-toluene (BHT), i gallati, i tocoferoli. Gli antiossidanti vengono in genere associati a sinergisti (es: acido citrico) che potenziano l'attività dell'antiossidante.

ISOMERIZZAZIONE/RACEMIZZAZIONE

Questi processi si basano sulla conversione di un pa in un suo isomero ottico o geometrico e tale conversione può comportare una modifica-perdita dell'attività. Nel caso particolare della racemizzazione si ha la formazione di una miscela racemica, caratterizzata dalla presenza di due isomeri ottici dello stesso pa che possono avere differente attività (caso dell'adrenalina in cui l'isomero R è più attivo rispetto a S). Anche i fenomeni di isomerizzazione cis-trans possono causare un decremento della potenza di un pa (es: vit. A - la conversione dalla forma tutto trans a cis determina una diminuzione dell'attività).

DECOMPOSIZIONE FOTOCHIMICA

Molte molecole sono capaci di assorbire quanti di energia di radiazioni elettromagnetiche con lunghezze d'onda che vanno dal visibile all'uv e ciò determina la rottura di legami chimici. Composti farmaceutici fotosensibili sono le fenotiazine, l'idrocortisone,

il prednisolone, la riboflavina, l'acido ascorbico e l'acido folico. Ci si può proteggere dalla decomposizione fotochimica mediante l'utilizzo di contenitori di vetro colorato (vetro ambrato) e la conservazione in ambienti bui al riparo dalla luce. Nel caso di forme farmaceutiche solide, la protezione avviene mediante la ricopertura filmogena della compressa con composti in grado di assorbire le radiazioni UV. 1.5 POLIMERIZZAZIONE Il processo di degradazione per polimerizzazione consiste nell'instaurarsi di reazioni che portano all'unione di più molecole di uno stesso pa, formando delle macromolecole. Un esempio è la reazione tra il gruppo laterale ammino dell'ampicillina con l'anello beta-lattamico di un'altra ampicillina con formazione di un dimero che, se la reazione si ripete, può procedere portando alla formazione di polimeri ad elevato PM e queste sostanze semb