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Bioinformatica per le proteine. La sequenza primaria cioè la seq

degli aa di una proteina determina la sua struttura 3d, la struttura 3d

ovvero il folding della proteina detrmina la sua funzione, quindi ci

poniamo il problema di predire la struttura 3d di una prot sulla base

della seq di aa.

I metodi sperimentali applicati per individuare la struttura 3d

delle prot sono la cristallografia a raggi X e la risonanza magnetica

nucleare (NMR). Il problema è difficile a causa della complessità delle

prot che sono costituite da 20 aa diversi vs le 4 basi del dna, e per la

mancanza di simmetria vs la doppia elica del dna.

Il Protein Data Bank (PDB) è un database in cui sono depositate

informazioni sulle proteine tra cui le loro strutture 3d. Le strutture

primarie conosciute sono superiori a quelle 3d risolte. Le strutt 3d sono

visualizzabili tramite WebMol.

Per predire la struttura 3d esistono tre metodi:

ab initio

Il metodo . Parte dalla seq di aa, ogni atomo genera ed

 è sottoposto a un campo di forze di attrazione o repulsione

rispetto agli altri atomi, provocando una certa conformazione

spaziale. Deduco la struttura 3d esclusivamente dalla seq prim

della prot da risolvere.

Il metodo di threading o di fold recognition. Cataloga le seq

 prim e le prot in famiglie, che condividono la stessa

struttura 3d, cioè sono proteine non omologhe ma analoghe. La

prot viene fatta ricadere all interno di una di queste famiglie e di

conseguenza è associata a una certa struttura 3d.

Il metodo di homology modeling. È quello +usato. Trova una

 similarità alta, superiore del 20-30%, tra la prot e un'altra

prot nota, così da associare la sua strutt 3d a quella nota a

causa dell elevata similarità tra le due.

Metodo ab initio. Lo uso quando non trovo omologie per la prot. Si basa

su due ipotesi, ovvero che tutta l info necessaria per il folding sia

contenuta nella seq di aa, e che il folding segue una

minimizzazione dell energia libera. Uno di questi metodi è quello di

Rosetta: si prende la seq totale, la si spezza in tante seq +brevi, le

seq +brevi vengono confrontate con altre presenti nei database che

siano note, si fanno foldare questi frammenti singoli e poi li si

unisce formando la prot tot. È il metodo +computazionalmente

oneroso e anche poco accurato.

Metodo di threading. Esistono un numero limitato di tipologie di

folding in natura, sul migliaio. La prot viene valutata con delle cifre di

merito, dei punteggi, con cui si valuta quale tipo di folding sia

+adatto cioè a quale famiglia sia +plausibile che appartenga.

Il metodo +usato è quello basato sull omologia. Due proteine con

struttura simile possono avere un identità anche relativamente bassa, se

è di almeno il 25% la struttura sarà molto simile. La struttura si

conserva meglio rispetto alla sequenza. Questo è leggibile in questo

grafico. Sulle x c è la % di identità delle seq aa. Sull asse y la rms

deviation in angstrom ovvero la distanza quadratica media sotto

radice cioè la deviazione standard tra atomi corrispondenti nelle due

strutture 3d. I pallini sono una trentina di coppie di seq a struttura

nota, per cui è stato possibile calcolare la % di identità di sequenza e le

strutt 3d erano note e quindi si è calcolata la rms variation dei carboni

alpha. Sopra il 20-30% di identità sono sotto i 2 angstrom di

distanza media. Quindi le strutture sono relativamente simili.

Aumentando l identità la rms v scende ancora.

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I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valillo2002 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Bioinformatica e genomica funzionale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Politecnico di Milano o del prof Pattini Linda.
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