Principi generali di Farmacologia

PRINCIPI GENERALI DI

FARMACOLOGIA

Prof.ssa Sara De Martin

Anna Gallina 3° anno CTF A. A. 2025 – 2026

Indice

Introduzione......................................................................................................................................................2

Farmacodinamica..............................................................................................................................................8

Recettori farmacologici....................................................................................................................................18

Proteine funzionali...........................................................................................................................................29

Modulazione delle risposte recettoriali.............................................................................................................38

Farmacocinetica..............................................................................................................................................46

Assorbimento..................................................................................................................................................62

Distribuzione...................................................................................................................................................79

Metabolismo...................................................................................................................................................92

Escrezione.....................................................................................................................................................114

Analisi farmacocinetica..................................................................................................................................120

Drug development.........................................................................................................................................137

Prova d’esame...............................................................................................................................................149

1

INTRODUZIONE

La Farmacologia è una scienza biomedica che studia i farmaci e le interazioni reciproche che hanno luogo fra i

farmaci e gli organismi viventi, ossia va a vedere se effettivamente la struttura di un farmaco interagisce con il

recettore quando viene assunto, se funziona o non funziona e perché non funziona, se si può ottimizzare o

personalizzare quel farmaco. È, quindi, la scienza che studia i fenomeni che i farmaci instaurano nell’organismo e

il loro impiego a scopo terapeutico, diagnostico o preventivo.

La trattazione della farmacologia è suddivisa in:

FARMACOLOGIA GENERALE che analizza i meccanismi generali che stanno alla base dell’azione dei

➢ farmaci nell’organismo.

FARMACOTERAPIA che studia il meccanismo d’azione delle molecole farmacologicamente attive e la loro

➢ applicazione a scopo terapeutico.

Ossia si studiano tutta quella serie di strategie che permettono di avere farmaci buoni, che funzionano e che non

hanno eccessiva tossicità, in modo da ottimizzare le loro prestazioni farmacologiche.

All’interno della farmacologia, si distingue ulteriormente in:

Farmacodinamica: descrive quello che il farmaco fa all’organismo, ossia il suo meccanismo d’azione in

➢ base al rapporto farmaco-recettore. Aiuta a capire quali farmaci sono adatti a curare una determinata

terapia.

Farmacocinetica: studia quello che l’organismo fa al farmaco, ossia tutta quella serie di eventi a cui il

➢ farmaco va incontro nell’organismo fino ad arrivare al sito d’azione. Per esempio, come l’organismo porta il

farmaco esattamente dove deve andare ad agire, altrimenti viene preso per niente se non arriva al posto

giusto. Inoltre, dopo che il farmaco è arrivato al sito d’azione, deve sparire, poiché è una molecola che non

appartiene all’organismo, che serve a scopo terapeutico, ma che è importante che venga eliminata. Infatti,

la farmacocinetica serve per calcolare la giusta dose, la frequenza di dosaggio e la via di

somministrazione migliore per ottenere un effetto terapeutico.

Farmaco

Per farmaco si intende qualsiasi sostanza chimica o prodotto capace di modificare o esaminare funzioni

fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. La dose di farmaco che viene somministrata al paziente

deve essere quella giusta: se è troppo bassa il farmaco non funziona e non si ha nessun effetto terapeutico,

oppure se la dose è troppo alta, il paziente sta male e si hanno effetti avversi che possono essere anche mortali o

irreversibili.

I farmaci non creano nuovi processi biologici o delle nuove proteine nell’organismo ma correggono qualcosa che

non funziona più. Infatti vanno nel sito che si è disregolato e correggono l’alterazione che ha causato la

patologia, andando a ripristinare la situazione fisiologica iniziale. Questa è quella che viene definita come

azione farmacologica, descritti dalla farmacodinamica.

Il principio attivo di un farmaco è clinicamente utile solo se è capace di raggiungere in forma attiva e in

concentrazione adeguata il sito d’azione e di permanere nel sito d’azione per un tempo sufficientemente lungo

prima di essere degradato e capace di compiere l’azione correttiva. Per questo motivo devono essere inclusi in

una forma farmacologica, data dagli eccipienti, utilizzabile in terapia (medicinale= principio attivo + eccipienti)

formulata dalla tecnologia farmaceutica.

Il farmaco all’interno dell’organismo segue quattro processi:

1. Assorbimento: dal luogo in cui viene somministrata al torrente circolatorio

2. Distribuzione: dal torrente circolatorio al tessuto dove il farmaco deve andare ad agire

3. Metabolismo: come il farmaco viene modificato chimicamente per poter essere eliminato all’interno delle

cellule del tessuto.

4. Eliminazione: escrezione del farmaco per via renale o epatica (bile, feci)

2

Origine dei principi attivi

Sono molteplici le fonti da cui si possono ottenere i principi attivi dei farmaci.

Sintesi chimica

Molecole che vengono prodotte in laboratorio per sintesi, vengono solitamente definite come “small molecules”.

Un esempio di molecole sintetizzate ad hoc in laboratorio per andare a curare una specifica patologia è stata la

molecola di Sofosbuvir contro l’epatite C. In particolare, si sono studiate le proteine target fondamentali per la

vita del virus che causava la malattia e si è disegnata e sintetizzata una molecola capace di inibire la funzione di

quelle proteine target, andando a formulare degli antivirali diretti, che prima non esistevano. Si è fatta una terapia

mirata contro il virus dell’epatite C; in questo modo si può andare a erandicare questa patologia, senza la

creazione di un vaccino, entro il 2030 grazie a questi farmaci antivirali specifici.

Nonostante venissero somministrati gli antivirali usati prima, il virus rimaneva comunque nel fegato e nel plasma

del paziente affetto; mentre con questi farmaci di nuova sintesi, il virus non rimane nell’organismo, portando a

sperare nella eradicazione del virus e, di conseguenza, della patologia.

Il first in class, il primo farmaco con un meccanismo d’azione particolare messo in commercio contro una

specifica patologia, non è solitamente il migliore; è per questo che viene riformulato e perfezionato in base alle

diverse somministrazioni e ai diversi genotipi di virus, andando a produrre tramite sintesi dei farmaci che vanno a

coprire le azioni che mancano del primo, come accade con il Remdesivir e il Favipiravid nei confronti di Sofosbuvir.

Ad oggi l’epatite C viene curata con una combinazione di 2 fino a 4 farmaci diversi ma comunque è una terapia

molto efficace.

Durante il processo di sintesi chimica, tutti gli step che si eseguono nel processo di ricerca sono degli step

ragionati e pensati, mirati proprio per andare a sviluppare un farmaco efficiente e specifico contro una particolare

patologia.

Semisintesi chimica

Si vanno a estrarre principi attivi di origine naturale ma che non sono molecole ideali dal punto di vista

farmacocinetico, per esempio possono essere assorbite con difficoltà a livello intestinale, e per questo vengono

eliminate facilmente dall’organismo. Per ovviare a questo e per utilizzare questi principi attivi come farmaci, si

vanno a isolare dai principi naturali le molecole e le si modificano in laboratorio per renderle più simili a un

farmaco, facendogli acquisire proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche più vantaggiose.

Questo avviene processo avviene, per esempio, con la morfina che viene estratta dal papavero da oppio e che

viene modificata per essere somministrata. Dalla stessa pianta, si può ottenere anche l’eroina che passa con

molta più facilità la barriera ematoencefalica grazie al gruppo CH3C=O che la morfina non presenta; una volta che

passa la barriera, viene deacetilata e va ad agire sui recettori per gli oppiodi e agisce come la morfina. Ma la

differenza sta nella quantità, inoltre l’eroina non è un farmaco, ma una sostanza stupefacente che causa

tolleranza e dipendenza e ha un’attività psicotropa importante. Alcune sostanze psicotrope, come la LSD, sono al

momento oggetto di trial clinici che studiano i loro effetti terapeutici per vedere se possono essere utilizzate come

farmaci in microdosaggi. 3

La morfina viene usata per la terapia del dolore, esclusivamente sotto ricetta medica, e provoca qualche effetto

avverso caratteristico delle sostanze oppioidi. Se usata in sovradosaggio può causare una paralisi respiratoria

(overdose) che molte volte è letale.

La scoperta dell’estrazione della morfina dal papavero da oppio, che offriva sollievo dal dolore e facilitava il sonno

(Morfeo), è stato l’evento che ha iniziato la farmacologia moderna, in cui si hanno cominciato a scoprire tutta

quella serie di molecole che vanno a interagire con delle proteine e che hanno degli effetti farmacologici.

Naturale

I principi attivi vengono estratti dai vegetali, dagli animali, dai minerali e dai microrganismi. Questo avviene, per

esempio, con la digossina, che viene estratta dalla digitale purpurea e che va a inibire la pompa sodio-potassio,

andando a migliorare la funzionalità cardiaca. Al giorno d’oggi, però, non viene più estratta ma viene sintetizzata in

laboratorio, in quanto si tratta di una molecola di dimensioni importanti.

Un altro esempio è il litio carbonato (sale di litio) che viene usato come stabilizzatore dell’umore, soprattutto nel

disturbo bipolare nei pazienti che non rispondono ad altri psicofarmaci.

Fra i principi attivi di origine naturale, si ottengono anche i farmaci biologici, ricavati da un organismo vivente. In

particolare, i farmaci ricavati dai microrganismi sono i farmaci biotecnologici estratti dalle colture

batteriche/cellulari.

Ci sono:

Farmaci biologici estrattivi: ricavati da un organismo vivente, come l’eparina che è un polimero che ha

➢ azione anticoagulante e che stata isolata per la prima volta nel fegato di un cane, ma adesso viene

principalmente sintetizzata in laboratorio. In passato veniva estratta dalla mucosa intestinale del maiale

ma poteva causare una reazione immunitaria nell’uomo, per questo si usano sempre meno polimeri che

vengono estratti dagli animali. Inoltre, le molecole che vengono estratte dagli organismi viventi sono ad

4

elevato peso molecolare e magari fanno più fatica ad arrivare al loro target rispetto a quelle sintetizzate

che hanno un peso molecolare più basso.

Farmaci biotecnologici: prodotti con le biotecnologie, tramite la tecnica del DNA ricombinante. Il primo

➢ farmaco ad essere formulato in questo modo è stata l’insulina. Prima si utilizzava l’insulina estratta dalle

mucche o dai maiali, ma non era esattamente uguale a quella umana, e quindi i pazienti sviluppavano

delle reazioni immunitarie che andavano a distruggere il peptide, di conseguenza, la glicemia nel sangue

non si abbassava. Allora Boyer e Cohen, due scienziati esperti di batteri, hanno capito che si potevano

sfruttare dei batteri per andare a sintetizzare una proteina umana, in modo da estrarla e purificarla per

essere somministrata ai pazienti.

Quindi, hanno preso dei batteri e hanno preso un plasmide, l’hanno tagliato e hanno inserito nel plasmide

la sequenza dell’insulina umana; all’interno del plasmide era presente anche la sequenza che conferiva

resistenza all’antibiotico inserito all’intero del terreno di coltura (ampicillina) in modo da riconoscere in

maniera specifica quali batteri avevano internalizzato il plasmide e quali no. I batteri sono stati fatti

crescere in un brodo di coltura e hanno cominciato a sintetizzare insulina, che veniva secreta

nell’ambiente oppure veniva estratta, andando a lisare la cellula.

Con la tecnica del DNA ricombinante si sono sintetizzati tutta una serie di farmaci, anche complessi come

gli antigeni dei vaccini o gli anticorpi monoclonali.

Questa tecnica è molto efficiente ma bisogna tenere presente che i batteri sono degli esseri viventi e le

proteine, dopo la sintesi della struttura primaria, vanno incontro a maturazione (acetilazioni,

glicosilazioni,…), e quindi i batteri di lotti diversi di aziende diverse possono operare queste modifiche post

traduzionali in modo diverso, ottenendo dei farmaci che non sono esattamente uguali l’uno all’altro.

Queste modifiche non valgono tanto per farmaci “semplici” come l’insulina ma per farmaci più complessi,

come gli anticorpi monoclonali. Questi farmaci diversi vengono detti biosimilari ma non equivalenti

(generici), e possono avere degli effetti diversi dal punto di vista terapeutico.

Xenobiotico

È una sostanza chimica estranea al nostro organismo ma che è capace di modificare un processo biologico.

Tossine e tossici

Sono sostanze estranee all’organismo che possono essere di origine naturale (tossine) o di sintesi (tossici) che

possono causare avvelenamenti. La linea di demarcazione fra questi ultimi e i farmaci è molto labile (φαρμακον).

Per esempio, il caso della tossina botulinica che, se ingerita, può essere letale, ma che viene usata anche come

farmaco nella medicina estetica per ottenere la scomparsa delle rughe e il rilassamento della pelle, andando a

indurre nella sede di iniezione una paralisi flaccida. Un altro esempio sono i chemioterapici che inducono effetti

5

avversi nelle cellule sane perché sono molecole citotossiche, che non hanno un meccanismo che le rende

specifiche solamente per le cellule tumorali.

Placebo

Si tratta di una sostanza inerte e priva di effetti biologici rilevanti per l’individuo. biologici rilevanti sull’organismo.

Confezionato in una preparazione farmaceutica uguale a quella di un farmaco, viene utilizzato in studi clinici

controllati per evidenziare l’effetto dovuto all’azione farmacologica e distinguerlo da quanto dovuto a fenomeni

psicologici indotti dal contesto nel quale il farmaco viene somministrato.

Ci sono alcuni studi che hanno dimostrato che per il semplice fatto di avere delle aspettative positive riguardo

all’effetto terapeutico positivo grazie alla somministrazione del farmaco, si hanno comunque degli esiti più

positivi, rispetto alla sola azione del farmaco che non sono legati all’azione del farmaco stesso ma del placebo. I

farmaci placebo vengono utilizzati soprattutto negli studi clinici per gli psicofarmaci, mentre meno per gli studi

clinici di altri farmaci in cui le patologie hanno un dato oggettivo che si può misurare tramite una serie di esami.

Anche nello sviluppo di farmaci antidolorifici viene utilizzato l’effetto placebo perché la percezione del dolore è

comunque qualcosa di soggettivo e, di conseguenza, può essere affetta da questo.

L’effetto placebo può essere definito come un autoconvincimento con basi biochimiche (si sono studiate quali

aree del cervello venivano attivate dopo la somministrazione di un placebo) che porta effetti positivi in base al

diverso condizionamento della persona.

Si può avere anche l’effetto avverso, ossia si ha un effetto nocebo, secondo cui, se ci si aspetta che le cose vanno

male, venendo influenzati a pensare questo, le cose andranno ancora peggio.

Evidence – based medicine

Si tratta della medicina basata su dati scientifici ottenuti mediante metodiche sperimentali che ne garantiscono

la riproducibilità e validità e dalla valutazione critica dei dati esistenti. Si applica un approccio scientifico

facendo numerosi controlli e paragonando i risultati dei test del farmaco con quelli che si ottengono dalle

molecole di controllo analizzate. Tutto viene strettamente normato dal punto di vista etico e scientifico, con

standard molto alti che devono essere rispettati e che devono essere validati da esperienze pregresse e da tutta

quella serie di studi che vengono effettuati.

L’obbiettivo finale è sempre il beneficio del paziente, infatti non esiste una sostanza che sia priva di potenziali

effetti avversi, quindi è necessario muoversi dentro l’ambito di rischio-beneficio per valutare se valga o meno la

pena sviluppare e mettere in commercio un determinato farmaco; bisogna tenere presente che il concetto stesso

di beneficio dipende dal punto di vista:

Per il paziente il beneficio è un farmaco che lo fa stare meglio in misura maggiore rispetto a quanto gli

➢ effetti avversi lo possano far stare peggio.

Per l’azienda farmaceutica il beneficio che ne trae è soprattutto economico, infatti conviene a loro che il

➢ farmaco funzioni per poi metterlo in commercio, andando a seguire il beneficio della popolazione dei

pazienti (qualche migliaio) che mediamente hanno una risposta positiva al farmaco. Lo sviluppo di un

nuovo farmaco può durare anche molti anni e quindi l’azienda investe molti soldi prima di vedere il

guadagno di quel farmaco. Un altro aspetto che le aziende devono valutare è quanti pazienti trarranno

beneficio da quel farmaco comprandolo, infatti le malattie rare hanno pochi pazienti affetti e che hanno

bisogno di terapie specifiche, anche geniche, che hanno un costo molto elevato e, quindi, all’azienda non

conviene, dal punto di vista economico, sviluppare farmaci per patologie rare per pochi pazienti. Proprio

per questo motivo, esistono onlus e fondazioni che vanno a supportare economicamente le aziende che

ricercano e sviluppano questi farmaci, oltre che ai pazienti, sgravandoli del costo elevato delle cure.

Per le agenzie regolatorie, come l’OMS o l’AIFA, il beneficio che ricercano è quello dell’intera

➢ popolazione; infatti, anche se solamente una piccola percentuale di essa sviluppa degli effetti avversi

contro un farmaco, allora è possibile a mettere in commercio quel farmaco in quanto il rapporto rischio-

beneficio è più verso il beneficio che verso il rischio. Queste agenzie, infatti, devono garantire molecole

efficaci contro una specifica patologia e che devono avere una ragionevole sicurezza per i pazienti.

6

Da questo, si può notare che non ci sono cose giuste o sbagliate, ma solo opinioni personali che riguardano i

diversi casi.

Branche della Farmacologia

Farmacocinetica

➢ Farmacodinamica

➢ Farmacologia cellulare e molecolare: studia la natura/struttura delle molecole dell’organismo con cui i

➢ farmaci interagiscono e/o gli eventi molecolari e cellulari che sottendono agli effetti sistemici dei

farmaci. Ad esempio, le benzodiazepine vanno a interagire con i recettori GABA a livello sinaptico; in

particolare, esse sono attivatori allosterici (si legano a un sito diverso rispetto al sito del GABA) dei canali

del GABA andando a facilitare l’apertura del canale. Il canale, sotto l’effetto delle benzodiazepine, si apre

“più volentieri” con il GABA. Anche i barbiturici sono dei farmaci che vanno a interagire con i recettori del

GABA e vanno a mimare l’azione del neurotrasmettitore facendo aprire i canali anche quando il GABA non

viene rilasciato. Questi due farmaci vengono utilizzati per sedare l’ansia o per la terapia dell’insonnia.

Ci sono altri farmaci, come la Vigabtrina e la Tiagabina, che vanno ad agire a livello del neurone

GABAergico. Solitamente, il segnale di trasmissione neuronale del GABA finisce quando alcuni

trasportatori che ricaptano il neurotrasmettitore in modo da impedire che vada a interagire con il recettore,

sia nel neurone pre-sinaptico che negli astrociti. I farmaci vanno a inibire l’attività dei trasportatori

permettendo al GABA di permanere di più nello spazio sinaptico; in particolare, la vigabtrina va a inibire la

GABA transaminasi, un’enzima che degrada il GABA; si tratta, quindi, di un altro modo per aumentare la

concentrazione di GABA a livello sinaptico.

Farmacologia clinica: studia e applica metodologie rigorose e specifiche per una corretta valutazione di

➢ efficacia terapeutica e sicurezza d’uso del farmaco nell’uomo. Segue tutta la serie di sostanze che hanno

un’azione farmacologica in tutto il loro percorso, sia nella sperimentazione clinica, sia nella

sperimentazione post-marketing e nella farmacovigilanza, che nell’immissione in commercio di un

farmaco. Si utilizza anche per farmaci che sono già in commercio per andare a ottimizzare le terapie

farmacologiche.

Farmacovigilanza: si tratta della scienza e delle attività che riguardano l’individuazione, l’accertamento, la

➢ comprensione e la prevenzione degli effetti avversi e di ogni altro problema relativo ai farmaci già in

commercio. È un sistema che si occupa della tossicità dei farmaci e si basa sulle segnalazioni dei

pazienti, dei medici, dei farmacisti e di tutti gli operatori sanitari sugli effetti avversi che non vengono

riportati nel foglietto illustrativo. Il sistema italiano fa capo a un sistema europeo che a sua volta fa capo

all’OMS. Raccolgono e cercando di comprendere la comparsa di tutta una serie di reazioni avverse, anche

molto gravi, che magari durante la sperimentazione del farmaco non sono insorte.

Farmacoeconomia: si occupa del rapporto costo/beneficio di un trattamento. Valuta l’impatto dell’uso

➢ dei farmaci su altri indici economici come la spesa sanitaria e la gestione economica della salute. Si basa

sui rapporti fra l’economia e le aziende farmaceutiche, ossia fra l’attività produttiva e la ricerca

farmaceutica e lo sviluppo dell’economia. Lo scopo finale delle analisi farmacoeconomiche è la corretta

7

gestione della politica sanitaria e la programmazione dello sviluppo dell’industria, in modo da garantire al