Patogenicità dell'obesità e le varie conseguenze fisiopatologiche sull'organismo

Obesità e meccanismi di regolazione del peso corporeo

Viceversa, lo stato di obesità, a parte le forme più gravi, non altera queste funzioni. Non si sono pertanto evoluti meccanismi atti a contrastare l'eccessivo incremento ponderale. I fattori neurali che inibiscono la continua assunzione di cibo probabilmente si sono evoluti per impedire che l'animale sottraesse energie ai comportamenti necessari per la sopravvivenza e la riproduzione.

Obesità ereditarie

Si differenziano in: - Obesità monogeniche (5%), a sua volta divisibili in: - Obesità essenziali - Obesità in sindromi complesse - Obesità poligeniche

Obesità monogeniche

Una piccolissima parte delle obesità (circa 5%) sono di tipo genetico e sono determinate dal difetto (mutazioni LOF) di quei geni che codificano per delle molecole importantissime nell'induzione del segnale anoressigeno: LEP, LEPR, POMC, MCR4, PC1. PC1 è il gene che codifica per l'ormone pro-convertasi 1. Ci sono tante altre sindromi.

Tanti effetti contemporaneamente tra cui ritardo mentale, rischio di obesità e diabete (sindrome di Prader Willi). Ci sono almeno 30 sindromi genetiche che si accompagnano ad iperfagia (tutte le forme sono caratterizzate da iperfagia perché si sa che l'obesità è dovuta a quello, ovvero ad un dispendio energetico minore dell'apporto energetico). Si instaura inoltre un circolo vizioso, perché più l'individuo è un grande obeso, più ha difficoltà a muoversi e a fare esercizio fisico. Le forme più frequenti sono dovute a:

• Difetto del gene della leptina (LEP): malattia autosomica recessiva, ha permesso di scoprire la via oressizzante.
• Difetto del gene del recettore di leptina (LEPR): autosomica recessiva, è una forma di resistenza alla leptina, ma caratterizzata dalla resistenza al suo recettore. Per quanto riguarda l'insulina, la resistenza non è tanto al suo recettore, ma è...

Il fenotipo clinico è ob/ob. L'obesità insorge precocemente, si associa a iperfagia, ipogonadismo ipogonadotropo (la leptina ha un ruolo nella liberazione delle gonadotropine), iperinsulinemia (dipende dalla resistenza all'insulina), difetto dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, difetto della funzione dei linfociti T.

Difetto del gene POMC: i bambini affetti hanno anche ipocortisolemia per difetto isolato di ACTH, i capelli rossi e la pelle chiara, per difetto dell'attivazione del MC1R nei melanociti cutanei. Inoltre, sono iperfagici a causa della alterata trasduzione del segnale mediato dallamelanocortina tramite MC4R.

Mutazioni nel gene POMC nell'uomo si associano ad anomalie della pigmentazione.

associate al colore rosso dei capelli, insufficienza surrenalica (quindi hanno la sindrome di Addison, caratterizzata da crisi surrenaliche in risposta allo stress e talvolta perdita di coscienza, ma è facile da curare). I pediatri utilizzano delle curve peso-età e altezza-età, dove la distribuzione del peso a livello di popolazione è suddivisa in percentili (chi cresce secondo il 50% vuol dire che il 50% della popolazione ha quel tipo di accrescimento). Ad esempio, questo paziente fin da piccolissimo ha aumentato enormemente il peso, tanto che più del 97% della popolazione pesa meno di lui.

Mutazione di MC4R: La più frequente obesità genetica è quella dovuta ad un difetto di MC4R, che è stato identificato nel 6% delle obesità gravi ad esordio precoce. Questa risulta essere quindi la causa più frequente di obesità monogenica finora riscontrata. È una malattia a carattere autosomico dominante, con

Espressività variabile (l'entità dell'aggravità del fenotipo cambia da individuo a individuo) e penetranza incompleta. L'obesità e l'iperfagia si attenuano con l'età; infatti, ci sono persone che sono state obese da giovani e poi sono dimagrite con gli anni. Obesità poligeniche. Sono anche loro dipendenti da: - l'ereditabilità della massa adiposa: 40-70% - concordanza tra gemelli monozigoti: 70-90% - concordanza tra gemelli dizigotici: 35-45% Da questi dati si evince che la componente genetica è particolarmente importante. I soggetti adottati corrispondono più ai genitori biologici che a quelli adottivi e questo è un altro indizio che permette di comprendere il maggior ruolo del genotipo rispetto all'ambiente nel caso delle obesità lievi. Complicanze dell'obesità. Le conseguenze dell'obesità si dividono in: - mediche - metaboliche (insulino resistenza, dislipidemia, ecc.)

ipertensione, NAFLD, sindrome dell'ovaio policistico, calcoli biliari)

meccaniche (disordini ortopedici, artrosi del ginocchio, artrosi dell'anca, sindrome di Pickwick dovuta all'apnea ostruttiva notturna determinata dal peso del tessuto adiposo sui polmoni che non riescono a espandersi)

psicosociali

Esempi di complicanze:

• Aterosclerosi cerebrale
• Aterosclerosi coronarie
• Infarto miocardio
• Ipertensione che dà ipertrofia ventricolare sinistra
• Lesioni a carico delle articolazioni
• Osteoartrite
• Coxoartrosi
• Diabete
• Calcoli biliari

L'ipertensione in parte è determinata da ipossia e da un'aumentata produzione di angiotensinogeno, ma anche dalla resistenza di insulina. L'insulino-resistenza è selettiva, quindi la via che produce endotelina è iperattiva per via dell'iperinsulinismo. Si ha un'aumentata contrazione della parete dei vasi che causa ipertensione.

L'insulina può modificare

La pressione ematica è regolata in due modi:

1. La via del IRS-1 AKT conduce a un aumento della produzione di ossido nitrico e vasodilatazione.
2. La via delle MAP chinasi-endotelina induce la produzione di endotelina che provoca vasocostrizione.

Quando vi è resistenza all'insulina, la risposta dilatatoria diminuisce e prevale la risposta di vasocostrizione.

Lo stato infiammatorio generalizzato determina la progressione di altre malattie infiammatorie eventualmente presenti, in particolare l'aterosclerosi, favorisce lo sviluppo di patologie autoimmuni, l'evoluzione del diabete e lo sviluppo di tumori.

Anche la dislipidemia dipende dalla resistenza all'insulina.

L'individuo obeso presenta inoltre una maggiore suscettibilità a molti tipi di cancro, ad esempio il carcinoma mammario. Infatti, il tessuto adiposo produce anche estrogeni.

Nella donna post-menopausale, quando le ovaie non producono più estrogeni, l'unica fonte di estrogeni è il tessuto adiposo.

adiposo che è ricco di aromatasi. Questo permette di trasformare gli androgeni di produzione surrenalica in estrogeni. Questi hanno l'effetto di incrementare la proliferazione delle cellule della mammella.

Le popolazioni in cui c'è il menarca precoce e la menopausa tardiva sono più a rischio di sviluppare cancro mammarico, dipende dall'esposizione agli estrogeni durante la vita.

La forma più comune di cancro mammarico è positiva al recettore dell'estrogeno. È per questo motivo che dopo l'asportazione del tumore la donna viene trattata con farmaci antiestrogeni, per evitare che altre cellule possano proliferare.

L'obesità presenta come complicanza anche il cancro dell'esofago. Spesso questi individui presentano anche l'ernia iatale. Per via dell'aumentata pressione intraddominale, hanno la tendenza ad avere il reflusso gastrico acido nell'esofago. Questo determina una lesione.

La malattia da reflusso gastroesofageo può diventare cronica, causando infiammazione della mucosa esofagea. A lungo termine, questa infiammazione può essere causa di cancro.

Un altro tumore che colpisce le persone obese è l'aumento del rischio di cancro del colon. Questo potrebbe dipendere anche dalla resistenza all'insulina selettiva. Potrebbe avere un ruolo anche il microbiota intestinale.

Quali sono i meccanismi che determinano l'aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon retto?

1. La prima ipotesi sostiene che alla base di questa associazione ci sia l'infiammazione sistemica determinata dall'obesità e quindi la liberazione da parte dei macrofagi del tessuto adiposo e degli adipociti di TNF, IL-6 e varie proteine dell'infiammazione.
2. La seconda ipotesi vede invece la resistenza all'insulina alla base di questo fenomeno, poiché l'iperinsulinismo, tipico dell'obesità, determina un incremento della via delle MAPK (MAP chinasi) dipendente dal

recettore insulinico, la quale continua ad essere attivata e iperstimolata per la presenza di iperinsulinismo.

Lo schema riportato a lato mostra come l'obesità e il cancro al colon possano essere prevenuti dall'attività fisica a cui si aggiunge anche la restrizione calorica, la quale consiste nel limitare gli eccessi (non significa iponutrizione).

Altre complicanze sono poi: l'insufficienza respiratoria, l'insufficienza renale, alterazioni riproduttive, alterazioni osteoarticolari, varici arti inferiori (a causa del peso sulle articolazioni inferiori, conseguente difficoltà nel ritorno venoso).

Si può verificare anche trombofilia, alterazioni gastrointestinali ed epatobiliari (i calcoli della colecisti per effetto di compressione sulla parete, possono determinare infiammazione della parete con rischio di cancro alla colecisti), aterosclerosi, patologia epatica, complicanze psicologiche e sociali e maggior predisposizione a infezioni cutanee.

ende principalmente dal diabete, mentre la componente infiammatoria è responsabile di altre complicanze come l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari. Per quanto riguarda l'intertrigine causata dalla Candida albicans, è importante mantenere una buona igiene e utilizzare creme antifungine per trattare l'infezione. Inoltre, è fondamentale controllare il diabete e mantenere un peso corporeo sano per prevenire la comparsa di intertrigine. Le lombalgie possono essere causate da diverse condizioni, tra cui l'ernia lombare. È importante consultare un medico per una diagnosi accurata e un trattamento adeguato. Per quanto riguarda l'accumulo di grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo, non sono ancora completamente noti i fattori di rischio specifici. Tuttavia, sembra che il sesso maschile sia un fattore di rischio importante per lo sviluppo dell'obesità di tipo androide, che è caratterizzata da un accumulo di grasso viscerale. Le complicanze dell'obesità dipendono sia dalla componente infiammatoria, come l'infiammazione cronica a basso grado, sia dalla componente metabolica, come la resistenza all'insulina. È importante adottare uno stile di vita sano, che includa una dieta equilibrata e l'esercizio fisico regolare, per prevenire o gestire queste complicanze.