Metabolismo degli acidi grassi

Processo di attivazione degli acidi grassi

Durante questa reazione, viene rilasciato il pirofosfato. Successivamente, attraverso un'azione della pirofosfatasi, si rompe il legame tra i due gruppi fosfato. Questa reazione è fortemente esergonica, consentendo la formazione dell'acil-adenilato. Successivamente, l'acil-CoA sintetasi utilizza una molecola di coenzima A, facilitando la formazione di un legame tioestere tra il gruppo SH del CoA-SH e il gruppo carbossilico dell'acil adenilato, con conseguente liberazione di AMP. Gli acidi grassi attivati devono essere trasferiti nel mitocondrio, con una modalità dipendente dalla lunghezza delle loro catene: - Gli acidi grassi con catene inferiori a 12 atomi di carbonio attraversano direttamente la membrana mitocondriale interna. - Gli acidi grassi con catene più lunghe richiedono un sistema navetta costituito dalla carnitina. 2° tappa Per consentire il passaggio dell'acido grasso all'interno del mitocondrio, è necessarioeffettuare iltrasferimento del gruppo acilico dall'acetil-CoA alla carnitina attraverso una reazione ditransesterificazione. Questo processo forma l'acil-carnitina, accompagnato dalla liberazione del CoA. Lacatalisi di questa reazione è affidata alla carnitina aciltrasferasi I, localizzata nella membrana esterna delmitocondrio.L'ester acil-carnitina attraversa quindi la membrana mitocondriale interna per raggiungere la matricemitocondriale attraverso un processo di diffusione facilitata, mediato dal cotrasportatore acil-carnitina/carnitina presente nella membrana interna.È importante notare che il CoA citosolico non entra direttamente nel mitocondrio. Il trasferimento degliacidi grassi attraverso la carnitina rappresenta la fase limitante di tutto il processo di ossidazione degli acidigrassi.3° tappaDopo il rilascio del CoA, l'acil-carnitina attraversa la membrana mitocondriale interna tramite untrasportatore acil-carnitina/carnitina, mentre una

La molecola di carnitina viene rilasciata. All'interno del mitocondrio, l'acil-carnitina reagisce con un'altra molecola di CoA mitocondriale, riformando la carnitina e generando l'acil-CoA. In altre parole, il gruppo acilico viene trasferito dalla carnitina al coenzima A mitocondriale. Questa reazione è catalizzata dalla carnitina aciltrasferasi II, localizzata nel versante interno della membrana mitocondriale.

Questa distinzione tra il coenzima A citosolico e quello mitocondriale indica un diverso utilizzo funzionale: il coenzima A citosolico è coinvolto nei processi biosintetici, mentre quello mitocondriale è impiegato nei processi catabolici. L'effetto netto di questo processo è il trasferimento di un acido grasso a catena lunga dall'esterno all'interno del mitocondrio.

I pool di CoA citosolico e mitocondriale sono mantenuti separati. Il CoA citosolico è impiegato nei processi di sintesi, come la biosintesi degli acidi grassi.

mentre il CoA mitocondriale è coinvolto nei processi catabolici, come la decarbossilazione ossidativa del piruvato, l'ossidazione degli acidi grassi e di alcuni aminoacidi. Gli atomi di carbonio che compongono l'acido grasso vengono rilasciati sotto forma di acetil-CoA nei cicli di β-ossidazione. Ad esempio, in un acido grasso a 16 atomi di carbonio come il palmitato, nel primo ciclo di β-ossidazione si libera un acetato (2 atomi di carbonio sotto forma di acetil-CoA). Attraverso cicli successivi di β-ossidazione, si procede a una progressiva riduzione della lunghezza della catena dell'acido grasso, generando 8 acetil-CoA in totale da un acido grasso iniziale a 16 atomi di carbonio.

β-OSSIDAZIONE di un Ac. Grasso Saturo con n° PARI di atomi di carbonio

1° reazione

L'ossidazione FAD-dipendente del legame Cα-Cβ avviene mediante l'azione dell'Acil-CoA deidrogenasi, enzima associato alla membrana mitocondriale

interna.L'acil-CoA subisce un processo di deidrogenazione, dando origine al trans-Δ2-enoil-CoA. Questo enzima, dipendente dal FAD, catalizza l'idrogenazione tra i carboni alfa (adiacenti alla funzione carbossilica) e beta del gruppo acilico. Gli elettroni rimossi dall'acil-CoA vengono trasferiti al FAD, risultando in un processo di ossidazione del substrato e contemporanea riduzione del FADH2.

22° reazione

La fase di idratazione, in cui si introduce un gruppo -OH sul Cβ, è mediata dall'enoil-CoA idratasi. Questo processo conduce alla formazione del β-idrossi-acil-CoA, caratterizzato dall'introduzione della funzione ossidrilica sul Cβ.

3° reazione

La deidrogenazione del Cβ è catalizzata dalla β-idrossiacil-CoA deidrogenasi, un enzima dipendente dal NAD. Durante questo processo, l'ossidrile del Cβ subisce una deidrogenazione, generando una funzione chetonica. Ciò comporta l'ossidazione del substrato.

E la contemporanea riduzione di NAD a NADH.

4° reazione

Nella catena di trasporto degli elettroni, l'ultima reazione è mediata dalla tiolasi, che impiega un nuovo CoA per liberare l'acetil-CoA, provocando la rottura tra il carbonio alfa (Cα) e il carbonio beta (Cβ). Successivamente, si forma un legame del CoA mediante un legame tioestere, creando così un acil-CoA con due atomi di carbonio in meno.

I NAD prodotti vengono indirizzati alla catena respiratoria, mentre gli acetil-CoA sono introdotti nel ciclo di Krebs.

Attraverso l'azione dell'acil-CoA idrogenasi dipendente dal FAD, gli elettroni vengono trasferiti all'ubichinone, che successivamente si converte in ubichinolo. Questi elettroni vengono poi trasferiti al complesso III e successivamente al complesso IV, dove contribuiscono alla riduzione dell'ossigeno, formando acqua. Durante il processo di riossidazione del FAD, si verifica la produzione di 1,5 molecole di ATP.

FADH e NADH

ridotti partecipano alla fosforilazione ossidativa, riossidandosi mentre cedono elettroni alla2catena di trasporto.

β-OSSIDAZIONE di acidi grassi con n° DISPARI di atomi di carbonio

L'ultimo ciclo produce un acetil-CoA e forma un Propionil-CoA (un'unità tricarboniosa).

Il Propionil-CoA subisce una reazione di carbossilazione biotina-dipendente, dove l'enzima utilizza ATP per trasferire un gruppo carbossilico sul Propionil-CoA, formando il D-Metilmalonil-CoA. Successivamente, il D-Metilmalonil-CoA viene convertito in L-Metilmalonil mediante una racemasi. Successivamente, attraverso una mutasi che coinvolge la forma metilmalonil-CoA e l'enzima coenzima B12, si trasferisce un gruppo da una posizione all'altra, formando il succinil-CoA. Quest'ultimo entra nel ciclo dell'acido citrico.

Gli acetil-CoA possono anche essere convertiti nei corpi chetonici nel fegato. La chetogenesi avviene nella matrice mitocondriale degli epatociti, generando acetone,

acetoacetato e β-idrossibutirrato. L'acetone viene eliminato attraverso la respirazione, mentre gli altri due vengono esportati dal fegato verso tessuti extraepatici per essere riutilizzati a scopo energetico, come muscolo scheletrico e cuore. La formazione dei corpi chetonici può verificarsi durante il digiuno o in presenza di diabete non controllato. In queste condizioni, la glicolisi viene inibita, impedendo la formazione di acetil-CoA nel ciclo dell'acido citrico. Tuttavia, la β-ossidazione rimane attiva, consentendo l'ossidazione degli acidi grassi e la produzione di acetil-CoA. La produzione e l'esportazione dei corpi chetonici permettono così di mantenere attiva l'ossidazione degli acidi grassi, generando acetil-CoA che non sarebbe più prodotto nel ciclo dell'acido citrico. Se c'è una variazione del tasso di glucosio ematico, l'ossalacetato viene usato per formare il glucosio; quindi, viene attivata la

gluconeogenesi epatica e si ha la sottrazione dell’intermedio del ciclo dell’acidocitrico.

NEL FEGATO

Attraverso l'azione di una tiolasi, due molecole di acetil-CoA si condensano per formare acetoacetil-CoA, con conseguente liberazione di CoA.

L'acetoacetil-CoA, grazie all'idrossimetilglutaril-CoA sintasi, impiega una terza molecola di acetil-CoA e una molecola di acqua per generare β-idrossi-β-metilglutaril-CoA, liberando nuovamente CoA.

Mediante una liasi, la molecola risultante rilascia un acetil-CoA, formando acetoacetato, un corpo chetonico. Da questo, si origina l'acetone tramite decarbossilazione, con la conseguente liberazione di una molecola di CO₂. È importante notare che questa è una reazione irreversibile, e in soggetti diabetici non controllati, può verificarsi un'eccessiva produzione di acetone.

Invece, la reazione reversibile coinvolge la trasformazione di acetoacetato in D-β-idrossibutirrato, riducendo la

funzione chetonica a funzione ossidrilica. Questa reazione è catalizzata da una deidrogenasidipendente dal NAD.NEL TESSUTO EXTRAEPATICOL'acetoacetato e il β-idrossibutirrato sono utilizzati nei tessuti extraepatici come fonte energetica poichévengono convertiti in acetil-CoA.Il β-idrossibutirrato può essere convertito nuovamente in acetoacetato attraverso la deidrogenasi NAD-dipendente; tuttavia, in questo processo, il NAD funge da ossidante, producendo NAD ridotto poiché lafunzione ossidrilica viene ossidata a funzione chetonica.Successivamente, l'acetoacetato viene trasformato in acetoacetil-CoA attraverso un succinil-CoA.Quest'ultimo, mediante l'azione di una tiolasi insieme a un CoA, viene scisso in due molecole di CoA.Il succinato rilasciato entra nel ciclo di Krebs.Gli acidi grassi, trasportati all'interno del mitocondrio degli epatociti tramite l'albumina, vengono convertitiin acetil-CoA e corpi chetonici.

Questi corpi chetonici vengono poi trasportati al cuore, cervello e cellule muscolari, dove vengono trasformati in intermedi del ciclo di Krebs.

Biosintesi degli acidi grassi

La biosintesi degli acidi grassi avviene nel citosol. Questo processo ha luogo principalmente negli epatociti e negli adipociti dei mammiferi. Per avviare la sintesi degli acidi grassi nel citosol, sono necessari i seguenti componenti:

• Acetil-CoA: derivato dalla trasformazione degli zuccheri.
• Malonil-CoA: derivato dall'acetil-CoA.
• NADPH: prodotto tramite la via del pentosio fosfato. Notevolmente, i siti di biosintesi degli acidi grassi mostrano un abbondante assortimento di enzimi provenienti dalla via del pentosio fosfato.
• ATP

L'Acetil-CoA, originariamente formato nel mitocondrio, viene traslocato fuori dal mitocondrio sotto forma di citrato durante condizioni di accumulo energetico. Questo processo è associato alla riduzione di NADP+ a NADPH.

Il Malonil-CoA, invece, viene prodotto

direttamente nel citosol a partire dall'acetil-CoA.Il NADPH, essenziale per la sintesi degli acidi grassi,